Pêcher pour le miracle de l'acide eicosapentaénoïque
John JP Kastelein NEJM 2018
Bhatt et al. a publié dans le Journal les résultats de l'essai REDUCE-IT (essai de réduction des événements cardiovasculaires avec Icosapent Ethyl - Intervention Trial), dans lequel 8179 patients à haut risque présentant des taux de triglycérides élevés et recevant un traitement par statine ont été randomisés pour recevoir 2 g de icosapent éthyle deux fois par jour ou un placebo contenant de l'huile minérale. 1Les patients ont été recrutés principalement sur la base de la prévention secondaire (71%) et près de 60% étaient atteints de diabète. Au départ, les taux de cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL) étaient bien contrôlés chez les patients (valeur médiane: 75,0 mg par décilitre [1,94 mmol par litre]) et les taux de triglycérides étaient légèrement élevés (valeur médiane, 216,0 mg par décilitre [2.44 mmol par litre]). Après un suivi médian de 4,9 ans, le critère d'évaluation principal de l'efficacité (composé du décès cardiovasculaire, de l'infarctus du myocarde non mortel, d'un accident vasculaire cérébral non mortel, de la revascularisation coronarienne ou de l'angor instable dans une analyse du délai de survenue de l'événement) a été rapporté dans 22,0% des cas. patients du groupe placebo et chez 17,2% des patients du groupe icosapent éthyle - un risque impressionnant de 25% inférieur dans le groupe icosapent éthyle. Le risque de critère secondaire secondaire prédéfini (composé du décès cardiovasculaire, de l'infarctus du myocarde non mortel ou de l'accident vasculaire cérébral non mortel dans une analyse chronologique) était également inférieur dans le groupe éthyl icosapent. Les tests statistiques hiérarchiques ont déduit des effets cohérents sur tous les paramètres, sauf la mort, quelle qu'en soit la cause.
Nous accueillons ces résultats avec surprise, spéculation et espoir. Le plus surprenant était la différence entre les résultats de REDUCE-IT et ceux de nombreux essais antérieurs portant sur les acides gras n – 3. Une méta-analyse de 10 essais randomisés portant sur 78 000 patients n'a pas montré que les groupes recevant les acides gras n – 3 présentaient un risque plus faible d'événements cardiovasculaires indésirables majeurs que ceux recevant le placebo 2, ni ASCEND (étude sur les événements cardiovasculaires chez les diabétiques). ), qui a testé des gélules de 1 g contenant 840 mg d’acides gras n-3 marins par jour chez des patients atteints de diabète de type 2. 3 En outre, les résultats de l’essai sur les vitamines D et les oméga-3 (VITAL), essai de prévention primaire mené auprès de plus de 25 000 participants (également publiés dans le Journal).), ne présentaient pas une incidence plus faible du résultat principal cardiovasculaire composite de l'infarctus du myocarde, de l'AVC ou du décès d'origine cardiovasculaire. 4 Nous trouvons rassurant que les résultats rapportés par Bhatt et al. sont similaires à ceux de l'étude japonaise EPA Lipid Intervention Study (JELIS), une étude ouverte indiquant que le risque d'événements cardiovasculaires majeurs était 19% plus faible avec le traitement par les statines plus 1,8 g d'acide eicosapentaénoïque par jour qu'avec le traitement par les statines seul. 5Les arguments sur la spécificité d'icosapent éthyle ou de la dose élevée utilisée peuvent être différés après les résultats de l'essai STRENGTH (Réduction du risque résiduel de statines associé à Epanova chez des patients présentant un risque cardiovasculaire élevé associé à une hypertriglycéridémie) d'Epanova (AstraZeneca), une autre étude. 3 acides gras (numéro ClinicalTrials.gov, NCT02104817 ) et autres études en cours sur l'huile de poisson deviennent disponibles.
Une autre surprise était que les avantages cardiovasculaires de icosapent éthyle étaient supérieurs à ceux que l'on pourrait prédire sur la base des modifications des taux de triglycérides. La réduction médiane observée de 14 mg par décilitre (0,36 mmol par litre) du taux de cholestérol des lipoprotéines de basse densité (HDL) par rapport au taux initial avec icosapent éthyle se traduirait par un risque moins élevé d'événements cardiovasculaires de 6 à 8% seulement. - pas les 25% observés dans REDUCE-IT. De plus, les résultats étaient similaires, que le taux de triglycérides normal soit atteint ou non. Ces résultats vont à l’encontre de la théorie voulant que l’abaissement des triglycérides abaisse en soi le risque cardiovasculaire, bien que l’on puisse penser qu’une réduction du taux de triglycérides est un indicateur indirect des effets métaboliques de l’acide eicosapentaénoïque;
Certains aspects du procès méritent l’attention. Au total, 7% des patients ont retiré leur consentement et 2% ont eu des visites finales incomplètes. Cependant, ces taux étaient équilibrés entre les groupes. Nous avons quelques craintes quant à l’utilisation de l’huile minérale comme placebo, car elle pourrait réduire l’absorption des médicaments et augmenter les taux de lipoprotéines athérogènes et de protéines C-réactives. 6,7Dans REDUCE-IT, les niveaux de triglycérides, de cholestérol LDL et de cholestérol non HDL dans le groupe placebo ont augmenté de 2,2%, 10,9% et 10,4%, respectivement, à 1 an, et les niveaux d’apolipoprotéine B et de réactif C la protéine a augmenté de 7,8% et 32,3%, respectivement, à 2 ans. Ainsi, les effets cardiovasculaires réels d'icosapent éthyle pourraient être inférieurs à ceux observés dans cet essai, bien qu'une analyse post-hoc ait suggéré un bénéfice similaire en ce qui concerne les événements cardiovasculaires indésirables majeurs, que le taux de cholestérol LDL ait augmenté ou non dans le groupe placebo. Le comparateur d'huile minérale complique également l'évaluation des effets secondaires; environ un tiers des patients des deux groupes ont présenté des symptômes gastro-intestinaux.
Comme les auteurs, nous ne pouvons que spéculer sur le mécanisme d'action. Les huiles de poisson sont connues pour réduire les niveaux d’eicosanoïdes pro-inflammatoires et augmenter la production de médiateurs anti-inflammatoires 8 et, dans REDUCE-IT, l’éthanol icosapent réduit les niveaux de protéine C-réactionnelle. En extrapolant à partir des résultats de l’étude CANTOS (CANTOS) 9 de Canakinumab, nous avons estimé que la réduction observée du taux de protéine C-réactive (0,65 mg par litre) par rapport au niveau de base ne ferait vraisemblablement que réduire de 5% le risque de événements ischémiques. Les autres mécanismes d’action potentiels d’icosapent éthyle comprennent ses effets sur l’inflammation et sur le développement, la progression et la rupture de la plaque artérielle, ainsi qu’un effet antiarythmique. dixL'observation d'une réduction de 30% des décès subits d'origine cardiaque dans le groupe éthyle icosapent dans une analyse tertiaire peut corroborer ce dernier effet. Cependant, ces effets, même combinés, ne peuvent expliquer complètement les résultats de REDUCE-IT.
En conclusion, après un défilé d’essais infructueux sur les résultats cardiovasculaires des huiles de poisson, REDUCE-IT a montré un bénéfice substantiel en ce qui concerne les événements cardiovasculaires indésirables majeurs. Davantage de données sont nécessaires pour confirmer ces effets et éclairer la compréhension du mécanisme d’action, du caractère unique du composé testé et de l’influence potentielle de l’huile minérale en tant que comparateur. Cependant, la conclusion selon laquelle les risques de plusieurs conséquences cardiovasculaires étaient significativement et systématiquement plus faibles avec icosapent éthyle qu'avec le placebo, nous incitons à croire que l'utilisation d'icosapent éthyle peut améliorer considérablement la santé cardiovasculaire chez les patients présentant des taux de cholestérol LDL contrôlés par les statines et des taux de triglycérides élevés. .
