Des augmentations aiguës de la protéine O-GlcNAcylation ralentissent l'activité épileptiforme chez l'hippocampe
Luke T. Stewart Journal of Neuroscience 2017, 37 (34) 8207-8215
O-GlcNAcylation est une modification post-traductionnelle omniprésente et dynamique impliquant la liaison O de β- N-acétylglucosamine en résidus sérine / thréonine de protéines membranaires, cytosoliques et nucléaires. Cette modification est similaire à la phosphorylation et considérée comme un régulateur clé de la survie cellulaire et de l'homéostasie. Des études antérieures ont montré que la phosphorylation des résidus de sérine sur les protéines synaptiques est un régulateur majeur de la force synaptique et de la plasticité à long terme, suggérant que la O-GlcNAcylation des protéines synaptiques est probablement aussi importante que la phosphorylation; Cependant, peu d'études ont étudié son rôle dans l'efficacité synaptique. Nous avons récemment démontré que l'augmentation de la O-GlcNAcylation augmente induisant une nouvelle forme de LTD aux synapses CA3-CA1, O-GlcNAc LTD. Ici, en utilisant des tranches d'hippocampe de jeunes rats mâles adultes et des souris, nous rapportons que l'activité épileptiforme aux synapses CA3-CA1, générée par GABA AR, est significativement atténuée lorsque la protéine O-GlcNAcylation est augmentée pharmacologiquement. Cet effet d'amortissement est perdu dans les tranches de souris GluA2 KO, ce qui indique une exigence d'AMPAR contenant GluA2, similaire à l'expression de O-GlcNAc LTD. De plus, nous trouvons que l'augmentation de la O-GlcNAcylation diminue l'activité des cellules pyramidales CA3 spontanées dans des conditions basales et hyperexcitables. Cet effet de mouillage a également été observé sur l'hyperexcitabilité corticale au cours de la phase in vivoEnregistrements EEG chez des souris éveillées où les effets du proconvulsant pentylenetetrazole sont atténués par O-GlcNAcylation augmentant de façon aiguë. Collectivement, ces données démontrent que la modification post-traductionnelle, O-GlcNAcylation, est un nouveau mécanisme par lequel l'excitabilité neuronale et synaptique peut être régulée, et suggèrent la possibilité qu'O-GlcNAcylation croissante pourrait être une nouvelle cible thérapeutique pour traiter les troubles épileptiques et épilepsie.
SIGNIFICATION Nous avons récemment rapporté qu'une augmentation pharmacologique aiguë de la protéine O-GlcNAcylation induit une nouvelle forme de dépression synaptique à long terme aux synapses CA3-CA1 de l'hippocampe (O-GlcNAc LTD). Cet effet d'atténuation synaptique sur les réseaux glutamatergiques suggère que l'augmentation de la O-GlcNAcylation réduira l'hyperexcitabilité pathologique. Utilisation in vitro et in vivomodèles d'activité épileptiforme, nous montrons que des niveaux d'O-GlcNAc augmentant de façon significative peuvent atténuer significativement l'activité épileptiforme continue et amortir prophylactiquement l'activité de saisie ultérieure. Ensemble, nos résultats soutiennent la conclusion que la protéine O-GlcNAcylation est un régulateur de l'excitabilité neuronale, et représente une cible prometteuse pour des recherches plus poussées sur les traitements des troubles épileptiques.
