Altération du métabolisme du tryptophane par COVID?

[Nutrimuscle-Conseils]

Altered Tryptophan Absorption And Metabolism Could Underlie Long-term Symptoms In Covid-19 Survivors
İmdat Eroğlu Nutrition 1 May 2021, 111308

Highlights
• COVID-19 causes long-term symptoms for example; fatigue, depression, sleep disturbances, muscle weakness
• COVID-19 causes altered metabolism of tryptophan in favor of kynurenine pathway and disturbed tryptophan absorption due to altered expression of intestinal ACE-2
• Both increased kynurenine pathway and decreased absoprtion of trytophan could be a main contributor to long-term symptoms of COVID-19 survivors.

The global pandemic of COVID-19 has been lasting for more than one year and there is little known about the long-term health effects of the disease. Long-COVID is a new term that is used to describe the enduring symptoms of COVID-19 survivors [1]. Huang et al. reported that fatigue, muscle weakness, sleep disturbances, anxiety, and depression were the most common complaints in COVID-19 survivors after 6 months of the infection [2]. A recent meta-analysis showed that %80 of COVID-19 survivors have developed at least one long-term symptoms and the most common five were fatigue, headache, attention disorder, hair loss, and dyspnea [3]. In this paper, we discuss the hypothesis that altered tryptophan absorption and metabolism could be the main contributor to the long-term symptoms in COVID-19 survivors.

L-Tryptophan (Try) Metabolism
L-Tryptophan (Try) is an essential amino acid that is obtained primarily through dietary intake in humans. Besides being a building block for protein synthesis, it also serves as a precursor for some important biological molecules such as serotonin, melatonin, and tryptamine [4]. While only about %5 of the free Try is used in the production of protein, neurotransmitters, and neuromodulators, the kynurenine (Kyn) pathway (KP) degrade more than %95 of free tryptophan (see. Figure 1.). The conversion of Try to N-formylkynurenine is the rate-limiting step in the KP, which is catalyzed by three enzymes; indoleamine-2, 3 dioxygenase 1 (IDO-1), IDO-2 and tryptophane-2, 3 dioxygenase (TDO). Although TDO is found primarily in the liver, IDO is the main extrahepatic enzyme of the KP and can be found in various cells including macrophages. Kynurenines (metabolites generated in KP) have some central roles on inflammatory, immunological responses and also been linked to psychiatric disorders such as depression [5, 6].

Tryptophan Metabolism During SARS-CoV-2 Infection
It is known that IDO-1 is the primarily extrahepatic enzyme of the KP and can be induced by several proinflammatory cytokines such as tumor-necrosis factor-alpha (TNF-a), interferons (IFNs), and prostaglandins. IFN-gamma is the most potent stimulator of the IDO enzymatic activity. That is why IDO activity increases in case of inflammation like chronic inflammatory diseases, infections, and cancers [7]. A number of studies suggested that IDO-1 activation is essential for the inhibition of intracellular pathogens and tumor cells. The activated KP in IDO-competent cells reduces inflammation and promotes long-term immune tolerance by inducing the proliferation of regulatory T cells. Along with the immunoregulation effect, IDO also works as an intracellular pathogen repressor by removing environmental tryptophan, which is required for replication of the microorganism during infection [8], [9], [10].

Several studies looked into changes in the tryptophan metabolism in SARS-CoV-2 infected patients and found augmented activation of KP. Thomas et al. conducted a metabolomic study with the plasma of 33 SARS-CoV-2 positive and 16 negative participants and revealed that tryptophan metabolism was the leading pathway affected by COVID-19. In SARS-CoV-2 infected patients, they discovered lower levels of tryptophan, serotonin, and indolepyruvate levels, as well as higher levels of kynurenine, kynurenic acid, picolinic acid, and nicotinic acid, all of which were positively correlated with IL-6 levels [11]. Despite the fact that the SARS-CoV-2 infected group was younger than control group, this finding was significant because it demonstrated disturbed tryptophan metabolism in SARS-CoV-2 infected patients. In a separate study, Lionette et al. compared serum Kyn: Try ratio which reflects the KP activation, in three groups; SARS-CoV-2 positive patients, SARS-CoV-2 negative patients who were admitted to the emergency room with illnesses other than COVID-19, and healthy control group. The SARS-CoV-2 positive patients have the greatest Kyn: Try ratio. In the subgroup analysis, SARS-CoV-2 positive patients with the most severe outcome of the infection have the highest Kyn: Trp ratio. The Kyn:Try ratio was also higher in patients with severe lymphopenia which is an ominous prognostic predictor in COVID-19, and in males who are thought to be more vulnerable to infection [9]. Altered tryptophan metabolism in acute COVID-19 infection was also supported by several other studies [12, 13]. It is still unclear if KP activation is a defense mechanism or a mechanism that causes infection to flare up by inducing immune tolerance. While several studies have indicated that acute COVID-19 infection causes increased KP activation, there is no evidence of long-term effects of disturbed tryptophan metabolism in these patients. As discussed below, kynurenines could underlie long-COVID symptoms.

Kynurenine Pathway and Long-COVID Symptoms
As discussed before, the most commonly seen long-term symptoms in COVID-19 survivors were depression, fatigue, sleep disturbances, attention disorders, anxiety, muscle weakness, and dyspnea. When taken together, KP activation may also contribute these symptoms.

The “kynurenine shunt” refers to the increased degradation of tryptophan towards kynurenine and away from serotonin production [14]. Increased IDO activity has been related to depression in studies, owing to both serotonin depletion and neurotoxic effects of KP metabolites [15]. Fatigue, the most common long-term symptom in COVID-19 survivors, is divided into central and peripheric fatigue, with central fatigue causing complex weakness and making recovery difficult [16]. Several studies revealed that increased metabolites of the KP in the brain trigger central fatigue and memory issues by inducing neurotoxicity [17], [18], [19], [20]. The long-term symptoms could be related to the kynurenine shunt seen in COVID-19 infection. While there has been evidence of increased KP activation in acute COVID-19, there is no evidence in long-term COVID-19 survivors. Studies in this area can aid in our understanding of the pathophysiology underlying COVID-19’s long-term symptoms.

ACE2 and Tryptophan Absorption
COVID-19 has the ability to cause Try malabsorption in addition to disrupting Try metabolism. It is known that SARS-CoV2 uses ACE2 as a receptor and ACE2 expression is abundant in the intestines. When SARS-CoV2 infects the intestines, it disrupts the expression of ACE2 in the gastrointestinal system [21]. ACE2 is required for the expression of intestinal B0AT1, which is a neutral amino acid transporter in the intestinal lumen. Therefore, there could be a relatively neutral amino acid malabsorption in case of diminished ACE2 expression in the intestines. It has been evidenced that plasma tryptophan levels significantly decline in ACE2-lacking mice [22].

L-tryptophan is the main precursor of serotonin and other neurotransmitters which have a key role in the pathogenesis of depression and anxiety. Previous studies have shown that brain serotonin levels are low in ACE2-deficient mice [23]. Acute tryptophan depletion in rodents decreased tryptophan levels by up to %70 in the brain resulting in lower central serotonin levels in the brain and caused inhibition of serotonin synthesis in humans. Acute tryptophan depletion has also been linked to mood disturbances especially in people who are prone to depression [24], [25], [26]. Melatonin, one of the end-products of the Try, has plays an important role in sleep control as well as immune response. Try deficiency has been shown to reduce rapid eye movement (REM) latency and lengthen REM sleep [27, 28]. On the other hand, tryptophan also plays a major role in skeletal muscle mass regulation. Ninomiya et al. found that skeletal muscle mass in lymphoma patients was closely associated with the serum tryptophan levels. Moreover, they also revealed that there was a reversible muscle loss in mice fed with a tryptophan-deficient diet [29]. In addition to lung damage, COVID-19 patients’ long-term dyspnea may be caused by weakness of the diaphragm muscle due to relative tryptophan deficiency.

In conclusion, COVID-19 infection causes long-term dysregulation of Try absorption from the intestines due to ACE2 imbalance in the gastrointestinal system. Furthermore, Try metabolism is also disturbed in favor of KP. Low serum and muscle tryptophan levels, as well as elevated kynurenine levels, may be to blame for COVID-19’s most common long-term symptoms such as depression, sleep disturbances, fatigue, and muscle weakness which are similar to the symptoms of tryptophan-deficient patients. It is unknown that whether the severity of the gastrointestinal symptoms during acute infection or tryptophan supplementation has an influence on the long-term health effects of COVID-19.

We strongly believe that COVID-19- related alteration in Try absorption and metabolism could be the underlying pathophysiology of Long-COVID symptoms. COVID-19 survivors should be evaluated for nutritional status and tryptophan and tryptophan's metabolite levels in long term.

[Nutrimuscle-Diététique]

Traduction de l'étude

Une altération de l'absorption et du métabolisme du tryptophane pourrait sous-tendre les symptômes à long terme chez les survivants de Covid-19
İmdat Eroğlu Nutrition 1 mai 2021, 111308

Points forts
• COVID-19 provoque des symptômes à long terme par exemple; fatigue, dépression, troubles du sommeil, faiblesse musculaire
• Le COVID-19 entraîne une modification du métabolisme du tryptophane en faveur de la voie de la kynurénine et une perturbation de l'absorption du tryptophane en raison d'une modification de l'expression de l'ECA-2 intestinal
• L'augmentation de la voie de la kynurénine et la diminution de l'absoprtion du trytophane pourraient être l'un des principaux contributeurs aux symptômes à long terme des survivants du COVID-19.

La pandémie mondiale de COVID-19 dure depuis plus d'un an et on en sait peu sur les effets à long terme de la maladie sur la santé. Long-COVID est un nouveau terme utilisé pour décrire les symptômes persistants des survivants du COVID-19 [1]. Huang et coll. ont rapporté que la fatigue, la faiblesse musculaire, les troubles du sommeil, l'anxiété et la dépression étaient les plaintes les plus courantes chez les survivants du COVID-19 après 6 mois d'infection [2]. Une méta-analyse récente a montré que 80% des survivants du COVID-19 ont développé au moins un symptôme à long terme et les cinq plus courants étaient la fatigue, les maux de tête, les troubles de l'attention, la perte de cheveux et la dyspnée [3]. Dans cet article, nous discutons l'hypothèse selon laquelle l'absorption et le métabolisme modifiés du tryptophane pourraient être le principal contributeur aux symptômes à long terme chez les survivants du COVID-19.

Métabolisme du L-Tryptophane (Try)
Le L-Tryptophane (Try) est un acide aminé essentiel qui est principalement obtenu par l'apport alimentaire chez l'homme. En plus d'être un élément constitutif de la synthèse des protéines, il sert également de précurseur pour certaines molécules biologiques importantes telles que la sérotonine, la mélatonine et la tryptamine [4]. Alors que seulement environ 5% de l'essai gratuit est utilisé dans la production de protéines, de neurotransmetteurs et de neuromodulateurs, la voie kynurénine (Kyn) (KP) dégrade plus de 95% du tryptophane libre (voir. Figure 1.). La conversion de Try en N-formylkynurénine est l'étape limitant la vitesse dans le KP, qui est catalysée par trois enzymes; indoleamine-2, 3 dioxygénase 1 (IDO-1), IDO-2 et tryptophane-2, 3 dioxygénase (TDO). Bien que le TDO se trouve principalement dans le foie, l'IDO est la principale enzyme extrahépatique du KP et peut être trouvé dans diverses cellules, y compris les macrophages. Les kynurénines (métabolites générés dans le KP) ont des rôles centraux sur les réponses inflammatoires et immunologiques et ont également été liées à des troubles psychiatriques tels que la dépression [5, 6].

Métabolisme du tryptophane pendant l'infection par le SRAS-CoV-2
On sait que l'IDO-1 est l'enzyme principalement extrahépatique du KP et peut être induite par plusieurs cytokines pro-inflammatoires telles que le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-a), les interférons (IFN) et les prostaglandines. L'IFN-gamma est le stimulateur le plus puissant de l'activité enzymatique IDO. C'est pourquoi l'activité IDO augmente en cas d'inflammation comme les maladies inflammatoires chroniques, les infections et les cancers [7]. Un certain nombre d'études ont suggéré que l'activation de l'IDO-1 est essentielle pour l'inhibition des agents pathogènes intracellulaires et des cellules tumorales. Le KP activé dans les cellules IDO-compétentes réduit l'inflammation et favorise la tolérance immunitaire à long terme en induisant la prolifération des cellules T régulatrices. Parallèlement à l'effet d'immunorégulation, l'IDO agit également comme répresseur d'agents pathogènes intracellulaires en supprimant le tryptophane environnemental, nécessaire à la réplication du microorganisme lors de l'infection [8], [9], [10].

Plusieurs études se sont penchées sur les modifications du métabolisme du tryptophane chez les patients infectés par le SRAS-CoV-2 et ont trouvé une activation accrue de la KP. Thomas et coll. a mené une étude métabolomique avec le plasma de 33 participants positifs pour le SRAS-CoV-2 et 16 négatifs et a révélé que le métabolisme du tryptophane était la principale voie affectée par le COVID-19. Chez les patients infectés par le SRAS-CoV-2, ils ont découvert des niveaux inférieurs de tryptophane, de sérotonine et d'indolépyruvate, ainsi que des niveaux plus élevés de kynurénine, d'acide kynurénique, d'acide picolinique et d'acide nicotinique, qui étaient tous positivement corrélés avec l'IL-6. niveaux [11]. Malgré le fait que le groupe infecté par le SRAS-CoV-2 était plus jeune que le groupe témoin, cette découverte était significative car elle a démontré un métabolisme du tryptophane perturbé chez les patients infectés par le SRAS-CoV-2. Dans une étude distincte, Lionette et al. rapport sérum Kyn: Try comparé qui reflète l'activation de KP, en trois groupes; Patients positifs pour le SRAS-CoV-2, patients négatifs pour le SRAS-CoV-2 qui ont été admis aux urgences avec des maladies autres que le COVID-19 et groupe témoin en bonne santé. Les patients positifs au SRAS-CoV-2 ont le plus grand rapport Kyn: Try. Dans l'analyse en sous-groupe, les patients positifs au SRAS-CoV-2 avec l'issue la plus sévère de l'infection ont le rapport Kyn: Trp le plus élevé. Le rapport Kyn: Try était également plus élevé chez les patients atteints de lymphopénie sévère qui est un prédicteur pronostique inquiétant du COVID-19, et chez les hommes qui seraient plus vulnérables à l'infection [9]. La modification du métabolisme du tryptophane dans l'infection aiguë au COVID-19 a également été soutenue par plusieurs autres études [12, 13]

On ne sait toujours pas si l'activation de KP est un mécanisme de défense ou un mécanisme qui provoque une poussée d'infection en induisant une tolérance immunitaire. Bien que plusieurs études aient indiqué que l'infection aiguë au COVID-19 entraîne une activation accrue de la KP, il n'y a aucune preuve d'effets à long terme d'une perturbation du métabolisme du tryptophane chez ces patients. Comme discuté ci-dessous, les kynurénines pourraient sous-tendre les symptômes de COVID à long terme.

Voie de la kynurénine et symptômes à long COVID
Comme indiqué précédemment, les symptômes à long terme les plus fréquemment observés chez les survivants du COVID-19 étaient la dépression, la fatigue, les troubles du sommeil, les troubles de l'attention, l'anxiété, la faiblesse musculaire et la dyspnée. Lorsqu'elles sont prises ensemble, l'activation de KP peut également contribuer à ces symptômes.

Le «shunt de la kynurénine» fait référence à la dégradation accrue du tryptophane vers la kynurénine et loin de la production de sérotonine [14]. Une activité IDO accrue a été liée à la dépression dans les études, en raison à la fois de la déplétion en sérotonine et des effets neurotoxiques des métabolites de la KP [15]. La fatigue, le symptôme à long terme le plus courant chez les survivants du COVID-19, est divisée en fatigue centrale et périphérique, la fatigue centrale provoquant une faiblesse complexe et rendant la récupération difficile [16]. Plusieurs études ont révélé qu'une augmentation des métabolites du KP dans le cerveau déclenche une fatigue centrale et des problèmes de mémoire en induisant une neurotoxicité [17], [18], [19], [20]. Les symptômes à long terme pourraient être liés au shunt kynurénine observé dans l'infection au COVID-19. Bien qu'il y ait eu des preuves d'une activation accrue de la KP dans le COVID-19 aigu, il n'y a aucune preuve chez les survivants à long terme du COVID-19. Des études dans ce domaine peuvent nous aider à comprendre la physiopathologie sous-jacente aux symptômes à long terme du COVID-19.

Absorption de l'ACE2 et du tryptophane
Le COVID-19 a la capacité de provoquer une malabsorption de Try en plus de perturber le métabolisme de Try. On sait que le SRAS-CoV2 utilise ACE2 comme récepteur et que l'expression ACE2 est abondante dans les intestins. Lorsque le SRAS-CoV2 infecte les intestins, il perturbe l'expression de l'ACE2 dans le système gastro-intestinal [21]. ACE2 est nécessaire pour l'expression de B0AT1 intestinal, qui est un transporteur d'acides aminés neutre dans la lumière intestinale. Par conséquent, il pourrait y avoir une malabsorption des acides aminés relativement neutre en cas de diminution de l'expression de l'ACE2 dans les intestins. Il a été démontré que les taux plasmatiques de tryptophane diminuent considérablement chez les souris dépourvues d'ACE2 [22].

Le L-tryptophane est le principal précurseur de la sérotonine et d'autres neurotransmetteurs qui jouent un rôle clé dans la pathogenèse de la dépression et de l'anxiété. Des études antérieures ont montré que les taux de sérotonine dans le cerveau sont faibles chez les souris déficientes en ACE2 [23]. Une déplétion aiguë en tryptophane chez les rongeurs a diminué les niveaux de tryptophane jusqu'à 70% dans le cerveau, ce qui a entraîné une baisse des niveaux de sérotonine centrale dans le cerveau et a provoqué une inhibition de la synthèse de la sérotonine chez l'homme. Une déplétion aiguë en tryptophane a également été associée à des troubles de l'humeur, en particulier chez les personnes sujettes à la dépression [24], [25], [26]. La mélatonine, l'un des produits finaux de Try, joue un rôle important dans le contrôle du sommeil ainsi que dans la réponse immunitaire. Il a été démontré que la carence en essai réduit la latence des mouvements oculaires rapides (REM) et allonge le sommeil paradoxal [27, 28]. D'autre part, le tryptophane joue également un rôle majeur dans la régulation de la masse musculaire squelettique. Ninomiya et coll. ont constaté que la masse musculaire squelettique chez les patients atteints de lymphome était étroitement associée aux taux sériques de tryptophane. De plus, ils ont également révélé qu'il y avait une perte musculaire réversible chez les souris nourries avec un régime carencé en tryptophane [29]. En plus des lésions pulmonaires, la dyspnée à long terme des patients atteints de COVID-19 peut être causée par une faiblesse du muscle diaphragme due à une carence relative en tryptophane.

En conclusion, l'infection au COVID-19 provoque une dérégulation à long terme de l'absorption de Try par les intestins en raison d'un déséquilibre ACE2 dans le système gastro-intestinal. De plus, le métabolisme de Try est également perturbé en faveur du KP. De faibles taux sériques et musculaires de tryptophane, ainsi que des taux élevés de kynurénine, peuvent être à l'origine des symptômes à long terme les plus courants du COVID-19 tels que la dépression, les troubles du sommeil, la fatigue et la faiblesse musculaire qui sont similaires aux symptômes d'une carence en tryptophane. les patients. On ne sait pas si la gravité des symptômes gastro-intestinaux lors d'une infection aiguë ou d'une supplémentation en tryptophane a une influence sur les effets à long terme du COVID-19 sur la santé.

Nous croyons fermement que l'altération liée au COVID-19 dans l'absorption et le métabolisme de Try pourrait être la physiopathologie sous-jacente des symptômes du COVID long. Les survivants du COVID-19 doivent être évalués pour leur état nutritionnel et les niveaux de tryptophane et de métabolite du tryptophane à long terme.