Bénéfices santé du glutathion ?

[Nutrimuscle-Conseils]

Glutathione and glutathione-dependent enzymes: From biochemistry to gerontology and successful aging
Domenico Lapenna Ageing Research Reviews Volume 92, December 2023, 102066

The tripeptide glutathione (GSH), namely γ-L-glutamyl-L-cysteinyl-glycine, is an ubiquitous low-molecular weight thiol nucleophile and reductant of utmost importance, representing the central redox agent of most aerobic organisms.

GSH has vital functions involving also antioxidant protection, detoxification, redox homeostasis, cell signaling, iron metabolism/homeostasis, DNA synthesis, gene expression, cysteine/protein metabolism, and cell proliferation/differentiation or death including apoptosis and ferroptosis. Various functions of GSH are exerted in concert with GSH-dependent enzymes. Indeed, although GSH has direct scavenging antioxidant effects, its antioxidant function is substantially accomplished by glutathione peroxidase-catalyzed reactions with reductive removal of H2O2, organic peroxides such as lipid hydroperoxides, and peroxynitrite; to this antioxidant activity also contribute peroxiredoxins, enzymes further involved in redox signaling and chaperone activity. Moreover, the detoxifying function of GSH is basically exerted in conjunction with glutathione transferases, which have also antioxidant properties. GSH is synthesized in the cytosol by the ATP-dependent enzymes glutamate cysteine ligase (GCL), which catalyzes ligation of cysteine and glutamate forming γ-glutamylcysteine (γ-GC), and glutathione synthase, which adds glycine to γ-GC resulting in GSH formation; GCL is rate-limiting for GSH synthesis, as is the precursor amino acid cysteine, which may be supplemented as N-acetylcysteine (NAC), a therapeutically available compound. After its cell export, GSH is degraded extracellularly by the membrane-anchored ectoenzyme γ-glutamyl transferase, a process occurring, as GSH synthesis and export, in the γ-glutamyl cycle. GSH degradation occurs also intracellularly by the cytoplasmic enzymatic ChaC family of γ-glutamyl cyclotransferase. Synthesis and degradation of GSH, together with its export, translocation to cell organelles, utilization for multiple essential functions, and regeneration from glutathione disulfide by glutathione reductase, are relevant to GSH homeostasis and metabolism.

Notably, GSH levels decline during aging, an alteration generally related to impaired GSH biosynthesis and leading to cell dysfunction. However, there is evidence of enhanced GSH levels in elderly subjects with excellent physical and mental health status, suggesting that heightened GSH may be a marker and even a causative factor of increased healthspan and lifespan.

Such aspects, and much more including GSH-boosting substances administrable to humans, are considered in this state-of-the-art review, which deals with GSH and GSH-dependent enzymes from biochemistry to gerontology, focusing attention also on lifespan/healthspan extension and successful aging; the significance of GSH levels in aging is considered also in relation to therapeutic possibilities and supplementation strategies, based on the use of various compounds including NAC-glycine, aimed at increasing GSH and related defenses to improve health status and counteract aging processes in humans.

[Nutrimuscle-Diététique]

Traduction de l'étde

Glutathion et enzymes glutathion-dépendantes : De la biochimie à la gérontologie et au vieillissement réussi
Domenico Lapenna Aging Research Reviews Volume 92, décembre 2023, 102066

Le glutathion tripeptidique (GSH), à savoir la γ-L-glutamyl-L-cystéinyl-glycine, est un thiol nucléophile de faible poids moléculaire omniprésent et un réducteur de la plus haute importance, représentant l'agent rédox central de la plupart des organismes aérobies.

Le GSH a des fonctions vitales impliquant également la protection antioxydante, la détoxification, l'homéostasie redox, la signalisation cellulaire, le métabolisme/homéostasie du fer, la synthèse de l'ADN, l'expression des gènes, le métabolisme de la cystéine/protéine et la prolifération/différenciation ou la mort cellulaire, y compris l'apoptose et la ferroptose. Diverses fonctions du GSH sont exercées de concert avec les enzymes dépendantes du GSH. En effet, bien que le GSH ait des effets antioxydants directs, sa fonction antioxydante est essentiellement accomplie par des réactions catalysées par la glutathion peroxydase avec élimination réductrice du H2O2, des peroxydes organiques tels que les hydroperoxydes lipidiques et du peroxynitrite ; à cette activité antioxydante contribuent également les peroxirédoxines, des enzymes également impliquées dans la signalisation redox et l'activité chaperon. De plus, la fonction détoxifiante du GSH s’exerce essentiellement en conjonction avec les glutathion transférases, qui possèdent également des propriétés antioxydantes. Le GSH est synthétisé dans le cytosol par les enzymes dépendant de l'ATP, la glutamate cystéine ligase (GCL), qui catalyse la ligature de la cystéine et du glutamate formant la γ-glutamylcystéine (γ-GC), et la glutathion synthase, qui ajoute de la glycine à la γ-GC, ce qui donne du GSH. formation; Le GCL limite la synthèse du GSH, tout comme la cystéine, un acide aminé précurseur, qui peut être complétée sous forme de N-acétylcystéine (NAC), un composé thérapeutiquement disponible. Après son exportation cellulaire, le GSH est dégradé de manière extracellulaire par l'ectoenzyme γ-glutamyl transférase ancrée dans la membrane, un processus se produisant, en tant que synthèse et exportation du GSH, dans le cycle du γ-glutamyle. La dégradation du GSH se produit également au niveau intracellulaire par la famille enzymatique cytoplasmique ChaC de la γ-glutamyl cyclotransférase. La synthèse et la dégradation du GSH, ainsi que son exportation, sa translocation vers les organites cellulaires, son utilisation pour de multiples fonctions essentielles et sa régénération à partir du disulfure de glutathion par la glutathion réductase, sont pertinentes pour l'homéostasie et le métabolisme du GSH.

Notamment, les niveaux de GSH diminuent avec le vieillissement, une altération généralement liée à une biosynthèse altérée du GSH et conduisant à un dysfonctionnement cellulaire. Cependant, il existe des preuves d'une augmentation des taux de GSH chez les sujets âgés présentant un excellent état de santé physique et mentale, ce qui suggère qu'une augmentation du GSH pourrait être un marqueur, voire un facteur causal, d'une augmentation de la santé et de la durée de vie.

De tels aspects, et bien d'autres encore, notamment les substances stimulant le GSH administrables aux humains, sont pris en compte dans cette revue de pointe, qui traite du GSH et des enzymes dépendantes du GSH, de la biochimie à la gérontologie, en concentrant également l'attention sur l'extension de la durée de vie/de la durée de vie. et un vieillissement réussi ; l'importance des niveaux de GSH dans le vieillissement est également considérée en relation avec les possibilités thérapeutiques et les stratégies de supplémentation, basées sur l'utilisation de divers composés, dont la NAC-glycine, visant à augmenter le GSH et les défenses associées pour améliorer l'état de santé et contrecarrer les processus de vieillissement chez l'homme.

[Nutrimuscle-Conseils]

Serine synthesis pathway enzyme PHGDH is critical for muscle cell biomass, anabolic metabolism, and mTORC1 signaling
Sakari Mäntyselkä Am J Physiol Endocrinol Metab. 2024 Jan 1;326(1):E73-E91.

Cells use glycolytic intermediates for anabolism, e.g., via the serine synthesis and pentose phosphate pathways. However, we still understand poorly how these metabolic pathways contribute to skeletal muscle cell biomass generation. The first aim of this study was therefore to identify enzymes that limit protein synthesis, myotube size, and proliferation in skeletal muscle cells. We inhibited key enzymes of glycolysis, the pentose phosphate pathway, and the serine synthesis pathway to evaluate their importance in C2C12 myotube protein synthesis. Based on the results of this first screen, we then focused on the serine synthesis pathway enzyme phosphoglycerate dehydrogenase (PHGDH). We used two different PHGDH inhibitors and mouse C2C12 and human primary muscle cells to study the importance and function of PHGDH. Both myoblasts and myotubes incorporated glucose-derived carbon into proteins, RNA, and lipids, and we showed that PHGDH is essential in these processes. PHGDH inhibition decreased protein synthesis, myotube size, and myoblast proliferation without cytotoxic effects. The decreased protein synthesis in response to PHGDH inhibition appears to occur mainly mechanistic target of rapamycin complex 1 (mTORC1)-dependently, as was evident from experiments with insulin-like growth factor 1 and rapamycin. Further metabolomics analyses revealed that PHGDH inhibition accelerated glycolysis and altered amino acid, nucleotide, and lipid metabolism. Finally, we found that supplementing an antioxidant and redox modulator, N-acetylcysteine, partially rescued the decreased protein synthesis and mTORC1 signaling during PHGDH inhibition. The data suggest that PHGDH activity is critical for skeletal muscle cell biomass generation from glucose and that it regulates protein synthesis and mTORC1 signaling.

NEW & NOTEWORTHY The use of glycolytic intermediates for anabolism was demonstrated in both myoblasts and myotubes, which incorporate glucose-derived carbon into proteins, RNA, and lipids. We identify phosphoglycerate dehydrogenase (PHGDH) as a critical enzyme in those processes and also for muscle cell hypertrophy, proliferation, protein synthesis, and mTORC1 signaling. Our results thus suggest that PHGDH in skeletal muscle is more than just a serine-synthesizing enzyme.

[Nutrimuscle-Diététique]

Traduction de l'étude

L'enzyme PHGDH de la voie de synthèse de la sérine est essentielle à la biomasse des cellules musculaires, au métabolisme anabolique et à la signalisation mTORC1
Sakari Mäntyselkä Am J Physiol Endocrinol Metab. 1er janvier 2024;326(1):E73-E91.

Les cellules utilisent des intermédiaires glycolytiques pour l’anabolisme, par exemple via les voies de synthèse de la sérine et du pentose phosphate. Cependant, nous comprenons encore mal comment ces voies métaboliques contribuent à la génération de biomasse des cellules musculaires squelettiques. Le premier objectif de cette étude était donc d’identifier les enzymes limitant la synthèse des protéines, la taille des myotubes et la prolifération dans les cellules musculaires squelettiques. Nous avons inhibé les enzymes clés de la glycolyse, la voie des pentoses phosphates et la voie de synthèse de la sérine afin d'évaluer leur importance dans la synthèse des protéines des myotubes C2C12. Sur la base des résultats de ce premier criblage, nous nous sommes ensuite concentrés sur la voie de synthèse de la sérine, l'enzyme phosphoglycérate déshydrogénase (PHGDH). Nous avons utilisé deux inhibiteurs différents de la PHGDH, du C2C12 de souris et des cellules musculaires primaires humaines pour étudier l'importance et la fonction de la PHGDH. Les myoblastes et les myotubes ont incorporé du carbone dérivé du glucose dans les protéines, l'ARN et les lipides, et nous avons montré que la PHGDH est essentielle dans ces processus. L'inhibition de la PHGDH a diminué la synthèse protéique, la taille des myotubes et la prolifération des myoblastes sans effets cytotoxiques. La diminution de la synthèse protéique en réponse à l'inhibition de la PHGDH semble se produire principalement en fonction de la cible mécaniste du complexe de rapamycine 1 (mTORC1), comme le montrent les expériences avec le facteur de croissance analogue à l'insuline 1 et la rapamycine. D’autres analyses métabolomiques ont révélé que l’inhibition de la PHGDH accélérait la glycolyse et modifiait le métabolisme des acides aminés, des nucléotides et des lipides. Enfin, nous avons constaté que la supplémentation en un antioxydant et un modulateur redox, la N-acétylcystéine, permettait de sauver partiellement la diminution de la synthèse protéique et de la signalisation mTORC1 lors de l'inhibition de la PHGDH. Les données suggèrent que l'activité de la PHGDH est essentielle à la génération de biomasse des cellules musculaires squelettiques à partir du glucose et qu'elle régule la synthèse des protéines et la signalisation mTORC1.

NOUVEAU ET REMARQUABLE L'utilisation d'intermédiaires glycolytiques pour l'anabolisme a été démontrée dans les myoblastes et les myotubes, qui incorporent le carbone dérivé du glucose dans les protéines, l'ARN et les lipides. Nous identifions la phosphoglycérate déshydrogénase (PHGDH) comme une enzyme essentielle dans ces processus ainsi que pour l'hypertrophie, la prolifération, la synthèse des protéines et la signalisation mTORC1 des cellules musculaires. Nos résultats suggèrent donc que la PHGDH dans le muscle squelettique est plus qu'une simple enzyme synthétisant la sérine.