Chute du niveau de N-ACÉTYLGLUCOSAMINE en cas de neurodégénérescence

[Nutrimuscle-Conseils]

Association of a Marker of N-Acetylglucosamine With Progressive Multiple Sclerosis and Neurodegeneration
Alexander U. Brandt, JAMA Neurol. Published online May 10, 2021.

Key Points
Question Is the serum concentration of N-acetylglucosamine (GlcNAc) altered in patients with multiple sclerosis?

Findings This cross-sectional study found that patients with a progressive multiple sclerosis subtype and more severe disease have reduced serum levels of a marker of GlcNAc. In addition, GlcNAc is a rate-limiting substrate for N-glycan branching, which has been shown to regulate immunoactivity and myelination.

Meaning This study suggests that GlcNAc and N-glycan branching are associated with multiple sclerosis in general and progressive multiple sclerosis in particular.

Abstract
Importance N-glycan branching modulates cell surface receptor availability, and its deficiency in mice promotes inflammatory demyelination, reduced myelination, and neurodegeneration. N-acetylglucosamine (GlcNAc) is a rate-limiting substrate for N-glycan branching, but, to our knowledge, endogenous serum levels in patients with multiple sclerosis (MS) are unknown.

Objective To investigate a marker of endogenous serum GlcNAc levels in patients with MS.

Design, Setting, and Participants A cross-sectional discovery study and cross-sectional confirmatory study were conducted at 2 academic MS centers in the US and Germany. The discovery study recruited 54 patients with MS from an outpatient clinic as well as 66 healthy controls between April 20, 2010, and June 21, 2013. The confirmatory study recruited 180 patients with MS from screening visits at an academic MS study center between April 9, 2007, and February 29, 2016. Serum samples were analyzed from December 2, 2013, to March 2, 2015. Statistical analysis was performed from February 23, 2020, to March 18, 2021.

Main Outcomes and Measures Serum levels of GlcNAc plus its stereoisomers, termed N-acetylhexosamine (HexNAc), were assessed using targeted tandem mass spectroscopy. Secondary outcomes (confirmatory study) comprised imaging and clinical disease markers.

Results The discovery cohort included 66 healthy controls (38 women; mean [SD] age, 42 [20] years), 33 patients with relapsing-remitting MS (RRMS; 25 women; mean [SD] age, 50 [11] years), and 21 patients with progressive MS (PMS; 14 women; mean [SD] age, 55 [7] years). The confirmatory cohort included 125 patients with RRMS (83 women; mean [SD] age, 40 [9] years) and 55 patients with PMS (22 women; mean [SD] age, 49 [80] years). In the discovery cohort, the mean (SD) serum level of GlcNAc plus its stereoisomers (HexNAc) was 710 (174) Nutrimuscle in healthy controls and marginally reduced in patients with RRMS (mean [SD] level, 682 [173] Nutrimuscle; P = .04), whereas patients with PMS displayed markedly reduced levels compared with healthy controls (mean [SD] level, 548 [101] Nutrimuscle; P = 9.55 × 10−9) and patients with RRMS (P = 1.83 × 10−4). The difference between patients with RRMS (mean [SD] level, 709 [193] Nutrimuscle) and those with PMS (mean [SD] level, 405 [161] Nutrimuscle; P = 7.6 × 10−18) was confirmed in the independent confirmatory cohort. Lower HexNAc serum levels correlated with worse expanded disability status scale scores (ρ = –0.485; P = 4.73 × 10−12), lower thalamic volume (t = 1.7; P = .04), and thinner retinal nerve fiber layer (B = 0.012 [SE = 7.5 × 10−11]; P = .008). Low baseline serum HexNAc levels correlated with a greater percentage of brain volume loss at 18 months (t = 1.8; P = .04).

Conclusions and Relevance This study suggests that deficiency of GlcNAc plus its stereoisomers (HexNAc) may be a biomarker for PMS. Previous preclinical, human genetic, and ex vivo human mechanistic studies revealed that N-glycan branching and/or GlcNAc may reduce proinflammatory responses, promote myelin repair, and decrease neurodegeneration. Combined, the data suggest that GlcNAc deficiency may be associated with progressive disease and neurodegeneration in patients with MS.

[Nutrimuscle-Diététique]

Traduction de l'étude

Association d'un marqueur de la N-acétylglucosamine à la sclérose en plaques progressive et à la neurodégénérescence
Alexander U. Brandt, JAMA Neurol. Publié en ligne le 10 mai 2021.

Points clés
Question La concentration sérique de N-acétylglucosamine (GlcNAc) est-elle modifiée chez les patients atteints de sclérose en plaques?

Résultats Cette étude transversale a révélé que les patients atteints d'un sous-type de sclérose en plaques progressive et d'une maladie plus grave ont des taux sériques réduits d'un marqueur de la GlcNAc. De plus, la GlcNAc est un substrat limitant la vitesse de ramification du N-glycane, dont il a été démontré qu'il régule l'immunoactivité et la myélinisation.

Signification Cette étude suggère que la ramification de GlcNAc et de N-glycane est associée à la sclérose en plaques en général et à la sclérose en plaques progressive en particulier.

Abstrait
Importance La ramification du N-glycane module la disponibilité des récepteurs de surface cellulaire, et sa carence chez la souris favorise la démyélinisation inflammatoire, la myélinisation réduite et la neurodégénérescence. La N-acétylglucosamine (GlcNAc) est un substrat limitant la vitesse de ramification du N-glycane, mais, à notre connaissance, les taux sériques endogènes chez les patients atteints de sclérose en plaques (SEP) sont inconnus.

Objectif Étudier un marqueur des taux sériques endogènes de GlcNAc chez les patients atteints de SEP.

Conception, cadre et participants Une étude de découverte transversale et une étude de confirmation transversale ont été menées dans 2 centres universitaires de SEP aux États-Unis et en Allemagne. L'étude de découverte a recruté 54 patients atteints de SEP dans une clinique externe ainsi que 66 témoins sains entre le 20 avril 2010 et le 21 juin 2013. L'étude de confirmation a recruté 180 patients atteints de SEP lors de visites de dépistage dans un centre d'étude universitaire sur la SEP entre le 9 avril , 2007 et 29 février 2016. Des échantillons de sérum ont été analysés du 2 décembre 2013 au 2 mars 2015. L'analyse statistique a été effectuée du 23 février 2020 au 18 mars 2021.

Principaux résultats et mesures Les taux sériques de GlcNAc et de ses stéréoisomères, appelés N-acétylhexosamine (HexNAc), ont été évalués à l'aide de la spectroscopie de masse en tandem ciblée. Les critères de jugement secondaires (étude de confirmation) comprenaient l'imagerie et les marqueurs cliniques de la maladie.

Résultats La cohorte découverte comprenait 66 témoins sains (38 femmes; âge moyen [ET], 42 [20] ans), 33 patients atteints de SEP récurrente-rémittente (RRMS; 25 femmes; âge moyen [ET], 50 [11] ans) et 21 patients atteints de SEP progressive (SPM; 14 femmes; âge moyen [ET] 55 [7] ans). La cohorte de confirmation comprenait 125 patients atteints de SEP-RR (83 femmes; âge moyen [ET], 40 [9] ans) et 55 patients atteints de SPM (22 femmes; âge [écart-type] moyen, 49 [80] ans). Dans la cohorte découverte, le taux sérique moyen (ET) de GlcNAc plus ses stéréoisomères (HexNAc) était de 710 (174) Nutrimuscle chez les témoins sains et légèrement réduit chez les patients atteints de RRMS (niveau moyen [ET], 682 [173] Nutrimuscle; P = .04), alors que les patients atteints de SPM présentaient des taux nettement réduits par rapport aux témoins sains (niveau moyen [SD], 548 [101] Nutrimuscle; P = 9,55 × 10−9) et les patients atteints de RRMS (P = 1,83 × 10−4 ). La différence entre les patients avec RRMS (niveau moyen [SD], 709 [193] Nutrimuscle) et ceux avec PMS (niveau moyen [SD], 405 [161] Nutrimuscle; P = 7,6 × 10−18) a été confirmée dans le test de confirmation indépendant cohorte. Des niveaux sériques plus faibles d'HexNAc étaient corrélés avec des scores plus faibles sur l'échelle élargie du statut d'incapacité (ρ = –0,485; P = 4,73 × 10−12), un volume thalamique inférieur (t = 1,7; P = 0,04) et une couche de fibres nerveuses rétiniennes plus fine (B = 0,012 [SE = 7,5 × 10−11]; P = 0,008). Les faibles niveaux sériques de base d'HexNAc étaient corrélés à un pourcentage plus élevé de perte de volume cérébral à 18 mois (t = 1,8; P = 0,04).

Conclusions et pertinence Cette étude suggère que la carence en GlcNAc plus ses stéréoisomères (HexNAc) pourrait être un biomarqueur du SPM. Des études antérieures précliniques, génétiques humaines et mécanistes humaines ex vivo ont révélé que la ramification du N-glycane et / ou la GlcNAc peuvent réduire les réponses pro-inflammatoires, favoriser la réparation de la myéline et diminuer la neurodégénérescence. Combinées, les données suggèrent que le déficit en GlcNAc peut être associé à une maladie évolutive et à une neurodégénérescence chez les patients atteints de SEP.