Le récepteur d'acide gras libre 4 est un capteur de nutriments qui résout l'inflammation pour maintenir l'homéostasie cardiaque
Katherine A. Murphy bioRxiv posted 25 September 2019
Contexte
L' activation non résolue des réponses immunitaires est au centre de la pathogenèse de l'insuffisance cardiaque. Le récepteur d'acide gras libre 4 (Ffar4) est un récepteur couplé à la protéine G (GPR) des acides gras à chaîne moyenne et longue (AF) qui régule le métabolisme et atténue l'inflammation liée au diabète et à l'obésité. Ici, nous avons testé l'hypothèse selon laquelle Ffar4 fonctionnerait comme un capteur de nutriments cardioprotecteur qui résoudrait l'inflammation pour maintenir l'homéostasie cardiaque.
Méthodes Des souris présentant une délétion systémique de Ffar4 (Ffar4KO) ont été soumises à une surcharge de pression par constriction aortique transversale (TAC). L'analyse du transcriptome des myocytes cardiaques a été réalisée trois jours après le TAC. En outre, les effets médiés par Ffar4 sur la production inflammatoire d'oxylipine dans les myocytes cardiaques et la composition en oxylipine dans les lipoprotéines plasmatiques ont été évalués.
Résultats Chez les souris Ffar4KO, le TAC a induit un remodelage plus sévère, identifiant un rôle cardioprotecteur entièrement nouveau pour Ffar4 dans le cœur. L'analyse du transcriptome 3 jours après la TAC a indiqué un échec d'induction de la mort cellulaire et des gènes inflammatoires dans les myocytes cardiaques de Ffar4KO, ainsi qu'un échec spécifique d'induction des gènes de signalisation de la phospholipase cytoplasmique A 2 α (cPLA 2 α). Dans les myocytes cardiaques, la signalisation Ffar4 via cPLA 2α-cytochrome p450 ω / ω-1 hydroxylase induit la production d'acide oxylipine anti-inflammatoire dérivé de l'EPA 18-hydroxyeicosapentaénoïque (18-HEPE). Sur le plan systémique, une perte de teneur en oxylipine modifiée par Ffar4 dans les lipoprotéines plasmatiques circulantes est compatible avec une perte d’oxylipines anti-inflammatoires au début et une incapacité à produire des oxylipines pro-inflammatoires et pro-résolvantes après le TAC. Enfin, nous avons confirmé que Ffar4 est exprimé dans le coeur humain et régulé négativement dans le HF.
Conclusions Nos résultats identifient une nouvelle fonction de Ffar4 dans le cœur en tant que capteur de nutriments FA qui résout l'inflammation pour maintenir l'homéostasie cardiaque.
