Détection rapide de la L-leucine par les neurones humains et hypothalamiques murins: perspectives neurochimiques et mécanistes
Nicholas Heeley mol met.2018.01.021
Points forts:
•Un groupe neurochimiquement diversifié de neurones hypothalamiques humains et de souris détecte et réagit rapidement à la L-leucine.
•La leucine peut produire une activation neuronale ou une inhibition neuronale via des mécanismes de signalisation Ca 2+ distincts et nouveaux .
•La leucine active 25% des neurones ARH POMC.
•La leucine inhibe 10% des neurones ARH NPY / AGRP et réduit la sécrétion d'AGRP à partir de coupes hypothalamiques médio-basales à jeun.
Abstrait
Objectif
Les protéines alimentaires sont détectées par les neurones hypothalamiques et influencent fortement plusieurs aspects de la santé métabolique, y compris l'appétit, le gain de poids et l'adiposité. Cependant, on sait peu de choses sur les mécanismes par lesquels les circuits neuronaux hypothalamiques contrôlant le comportement et le métabolisme détectent la disponibilité des protéines. Le but de cette étude est de caractériser comment les neurones de l'hypothalamus médiobasal répondent à un signal de disponibilité des protéines: l'acide aminé L-leucine.
Méthodes
Nous avons utilisé des cultures primaires de neurones hypothalamiques médio-basaux murins post-sevrage, des neurones hypothalamiques dérivés de cellules souches pluripotentes induites humaines, et l'imagerie calcique pour caractériser les réponses neuronales rapides aux changements physiologiques de la concentration de L-leucine extracellulaire.
Résultats
Un sous-ensemble neurochimiquement diversifié de neurones hypothalamiques humains et de souris a réagi rapidement à la L-leucine. En accord avec le rôle anorexigène de la L-leucine, nous avons trouvé que 25% des neurones POMC MBH de la souris étaient activés par la L-leucine. 10% des neurones MBH NPY ont été inhibés par la L-leucine, et la leucine a rapidement réduit la sécrétion d'AGRP, fournissant un mécanisme pour l'inhibition rapide induite par la leucine du comportement alimentaire chez les rongeurs. Étonnamment, aucun des mécanismes candidats précédemment impliqués dans la détection de la leucine hypothalamique ( canaux K ATP , signalisation mTORC1, décarboxylation des acides aminés) n'était impliqué dans les changements d'activité aigus produits par la L-leucine. Au lieu de cela, nos données indiquent que l'activation neuronale induite par la leucine implique une membrane plasmique Ca 2+canal, tandis que l'inhibition neuronale induite par la leucine est médiée par l'inhibition d'un courant Ca 2+ exploité par le stockage .
Conclusions
Un sous-ensemble de neurones de l'hypothalamus médiobasal réagit rapidement aux changements physiologiques de la concentration de leucine extracellulaire. La leucine peut produire à la fois des augmentations et des diminutions des concentrations de Ca 2+ neuronales dans un groupe de neurones neurochimiquement divers, y compris certains neurones POMC et NPY / AGRP. Nos données révèlent que la leucine peut signaler par de nouveaux mécanismes pour affecter rapidement l'activité neuronale.
