Preuve Du Rôle De Sestrin1 Dans La Médiation De L'activation De mTORC1 Induite Par La Leucine Dans Le Muscle Squelettique
Dandan Xu ajpendo.00522.2018
Des études antérieures ont établi que la leucine stimule la synthèse des protéines dans le muscle squelettique au même degré qu'un mélange complet d'acides aminés et que l'effet se produit par l'activation de la cible mécanistique de la rapamycine dans le complexe 1 (mTORC1). Des études récentes utilisant des cellules en culture ont montré que les Sestrins se lient à la leucine et sont nécessaires à l'activation de mTORC1 dépendante de la leucine.
Toutefois, leur rôle dans la médiation de l'activation de la kinase dépendante de la leucine in vivo a été mis en doute, car la constante de dissociation de Sestrin2 pour la leucine est bien inférieure aux niveaux circulant et intramusculaire de l'acide aminé. Le but de la présente étude était de comparer l’expression des sestrines dans le muscle squelettique à d’autres tissus et d’évaluer leur rôle relatif dans la médiation de l’activation de mTORC1 par la leucine.
Les résultats montrent que l'expression relative des protéines de Sestrin varie largement d'un tissu à l'autre et que, dans le muscle squelettique, l'expression de Sestrin1 est supérieure à celle de Sestrin3, tandis que l'expression de Sestrin2 est nettement inférieure. L'analyse des constantes de dissociation des Sestrins pour la leucine, évaluée par la dissociation induite par la leucine du complexe Sestrin • GATOR2, a révélé que Sestrin1 avait la plus haute affinité pour la leucine et que Sestrin3 avait la plus faible affinité. En accord avec les constantes de dissociation calculées à l'aide de cellules en culture, l'administration orale de leucine favorise le désassemblage du complexe Sestrin1 • GATOR2, mais pas du complexe Sestrin2 ou Sestrin3 • GATOR2.
Globalement, les résultats présentés ici concordent avec un modèle dans lequel l'activation de mTORC1 dans le muscle squelettique induite par la leucine se produit principalement par la libération de Sestrin1 de GATOR2.
