Comment le tabac agresse directement le pancréas?

[Nutrimuscle-Conseils]

Cigarette smoke exposure impairs β-cell function through activation of oxidative stress and ceramide accumulation
Xin Tong Molecular Metabolism Volume 37, July 2020, 100975

Highlights
• Mice exposed to cigarette smoke in combination with high fat diet exhibited defects in insulin processing and secretion.
• β-cells and islets exposed to cigarette smoke in vitro recapitulated effects observed in vivo.
• Cigarette smoke exposure led to increased β-cell oxidative and endoplasmic reticulum stress, and these findings were correlated with increased islet ceramide content, impaired β-cell function, reduced β-cell mass and proliferation, and impaired insulin secretion and processing.
• The antioxidant NAC could prevent the in vitro detrimental effects of cigarette smoke exposure, suggesting a primary role for oxidative stress in smoking-induced β-cell dysfunction.
• Our data provide novel insights into the mechanisms through which cigarette smoking increases the risk of type 2 diabetes.

Objectives
Epidemiological studies indicate that first- and second-hand cigarette smoke (CS) exposure are important risk factors for the development of type 2 diabetes (T2D). Additionally, elevated diabetes risk has been reported to occur within a short period of time after smoking cessation, and health risks associated with smoking are increased when combined with obesity. At present, the mechanisms underlying these associations remain incompletely understood. The objective of this study was to test the impact of CS exposure on pancreatic β-cell function using rodent and in vitro models.

Methods
Beginning at 8 weeks of age, C57BL/6 J mice were concurrently fed a high-fat diet (HFD) and exposed to CS for 11 weeks, followed by an additional 11 weeks of smoking cessation with continued HFD. Glucose tolerance testing was performed during CS exposure and during the cessation period. Cultured INS-1 β-cells and primary islets were exposed ex vivo to CS extract (CSE), and β-cell function and viability were tested. Since CS increases ceramide accumulation in the lung and these bioactive sphingolipids have been implicated in pancreatic β-cell dysfunction in diabetes, islet and β-cell sphingolipid levels were measured in islets from CS-exposed mice and in CSE-treated islets and INS-1 cells using liquid chromatography-tandem mass spectrometry.

Results
Compared to HFD-fed, ambient air-exposed mice, HFD-fed and CS-exposed mice had reduced weight gain and better glucose tolerance during the active smoking period. Following smoking cessation, CS-mice exhibited rapid weight gain and had accelerated worsening of their glucose tolerance. CS-exposed mice had higher serum proinsulin/insulin ratios, indicative of β-cell dysfunction, significantly lower β-cell mass (p = 0.017), reduced β-cell proliferation (p = 0.006), and increased islet ceramide content compared to non-smoking control mice. Ex vivo exposure of isolated islets to CSE was sufficient to increase islet ceramide levels, which was correlated with reduced insulin gene expression and glucose-stimulated insulin secretion, and increased β-cell oxidative and endoplasmic reticulum (ER) stress. Treatment with the antioxidant N-acetylcysteine markedly attenuated the effects of CSE on ceramide levels, restored β-cell function and survival, and increased cyclin D2 expression, while also reducing activation of β-cell ER and oxidative stress.

Conclusions
Our results indicate that CS exposure leads to impaired insulin production, processing, secretion and reduced β-cell viability and proliferation. These effects were linked to increased β-cell oxidative and ER stress and ceramide accumulation. Mice fed HFD continued to experience detrimental effects of CS exposure even during smoking cessation. Elucidation of the mechanisms by which CS exposure impairs β-cell function in synergy with obesity will help design therapeutic and preventive interventions for both active and former smokers.

[Nutrimuscle-Conseils]

[Nutrimuscle-Diététique]

Traduction de l'étude

L'exposition à la fumée de cigarette altère la fonction des cellules β en activant le stress oxydatif et l'accumulation de céramides
Xin Tong Molecular Metabolism Volume 37, juillet 2020, 100975

Points forts
• Les souris exposées à la fumée de cigarette en combinaison avec un régime riche en graisses présentaient des défauts dans le traitement et la sécrétion d'insuline.
• Les cellules β et les îlots exposés à la fumée de cigarette in vitro ont récapitulé les effets observés in vivo.
• L'exposition à la fumée de cigarette a entraîné une augmentation du stress oxydatif et endoplasmique du réticulum des cellules β, et ces résultats étaient corrélés avec une teneur accrue en céramide des îlots, une altération de la fonction des cellules β, une réduction de la masse et de la prolifération des cellules β et une altération de la sécrétion et du traitement de l'insuline.
• Le NAC antioxydant pourrait prévenir les effets néfastes in vitro de l'exposition à la fumée de cigarette, suggérant un rôle principal pour le stress oxydatif dans le dysfonctionnement des cellules β induit par le tabagisme.
• Nos données fournissent de nouvelles perspectives sur les mécanismes par lesquels le tabagisme augmente le risque de diabète de type 2.

Objectifs
Les études épidémiologiques indiquent que l'exposition à la fumée de cigarette (CS) de première et de seconde main sont des facteurs de risque importants pour le développement du diabète de type 2 (T2D). De plus, un risque élevé de diabète a été signalé comme se produisant dans une courte période de temps après l'arrêt du tabac, et les risques pour la santé associés au tabagisme sont augmentés lorsqu'ils sont combinés avec l'obésité. À l'heure actuelle, les mécanismes qui sous-tendent ces associations restent incomplètement compris. L'objectif de cette étude était de tester l'impact de l'exposition aux CS sur la fonction des cellules β pancréatiques à l'aide de rongeurs et de modèles in vitro.

Les méthodes
À partir de l'âge de 8 semaines, les souris C57BL / 6 J ont été simultanément nourries avec un régime riche en graisses (HFD) et exposées au CS pendant 11 semaines, suivies de 11 semaines supplémentaires de sevrage tabagique avec HFD continu. Des tests de tolérance au glucose ont été effectués pendant l'exposition aux CS et pendant la période de cessation. Les cellules β INS-1 cultivées et les îlots primaires ont été exposés ex vivo à l'extrait CS (CSE), et la fonction et la viabilité des cellules β ont été testées. Étant donné que CS augmente l'accumulation de céramide dans les poumons et que ces sphingolipides bioactifs ont été impliqués dans le dysfonctionnement des cellules β pancréatiques dans le diabète, les niveaux de sphingolipides des îlots et des cellules β ont été mesurés dans les îlots de souris exposées à CS et dans les îlots traités par CSE et INS-1 cellules utilisant la chromatographie liquide-spectrométrie de masse en tandem.

Résultats
Par rapport aux souris nourries au HFD, exposées à l'air ambiant, les souris nourries au HFD et exposées au CS avaient un gain de poids réduit et une meilleure tolérance au glucose pendant la période de tabagisme actif. Après l'arrêt du tabac, les souris CS ont montré une prise de poids rapide et une aggravation accélérée de leur tolérance au glucose. Les souris exposées au CS avaient des rapports sériques proinsuline / insuline plus élevés, indiquant un dysfonctionnement des cellules β, une masse de cellules β significativement plus faible (p = 0,017), une prolifération des cellules β réduite (p = 0,006) et une teneur en céramide des îlots accrue par rapport aux non - souris témoins fumeuses. L'exposition ex vivo d'îlots isolés au CSE était suffisante pour augmenter les niveaux de céramide des îlots, ce qui était corrélé avec une expression réduite du gène de l'insuline et une sécrétion d'insuline stimulée par le glucose, et une augmentation du stress oxydatif et rétoplum endoplasmique (ER) des cellules β. Le traitement avec l'antioxydant N-acétylcystéine a considérablement atténué les effets de l'ECS sur les niveaux de céramide, restauré la fonction et la survie des cellules β et augmenté l'expression de la cycline D2, tout en réduisant également l'activation de l'ER des cellules β et le stress oxydatif.

Conclusions
Nos résultats indiquent que l'exposition aux CS entraîne une altération de la production, du traitement, de la sécrétion d'insuline et une réduction de la viabilité et de la prolifération des cellules β. Ces effets étaient liés à une augmentation du stress oxydatif et ER des cellules β et à l'accumulation de céramides. Les souris nourries HFD ont continué à subir des effets néfastes de l'exposition CS même pendant l'arrêt du tabac. L'élucidation des mécanismes par lesquels l'exposition au CS altère la fonction des cellules β en synergie avec l'obésité aidera à concevoir des interventions thérapeutiques et préventives pour les fumeurs actifs et les anciens fumeurs.