Consommation de café et tachyarythmies ?

[Nutrimuscle-Conseils]

Coffee Consumption and Incident Tachyarrhythmias
Reported Behavior, Mendelian Randomization, and Their Interactions
Eun-jeong Kim, JAMA Intern Med. Published online July 19, 2021.

Key Points
Question Is moderate, habitual coffee intake associated with the risk of arrhythmia, and is that association modified by genetic variants that affect caffeine metabolism?

Findings In this large, prospective, population-based community cohort study of more than 300 000 participants, each additional daily cup of coffee was associated with a 3% reduced risk of developing an arrhythmia; these associations were not significantly modified by genetic variants that affect caffeine metabolism. A mendelian randomization study leveraging a polygenic score to capture inherited caffeine metabolism patterns did not reveal evidence that caffeine consumption increases the risk of incident arrhythmias.

Meaning Neither habitual coffee consumption nor genetically mediated differences in caffeine metabolism was associated with a heightened risk of cardiac arrhythmias.

Abstract
Importance The notion that caffeine increases the risk of cardiac arrhythmias is common. However, evidence that the consumption of caffeinated products increases the risk of arrhythmias remains poorly substantiated.

Objective To assess the association between consumption of common caffeinated products and the risk of arrhythmias.

Design, Setting, and Participants This prospective cohort study analyzed longitudinal data from the UK Biobank between January 1, 2006, and December 31, 2018. After exclusion criteria were applied, 386 258 individuals were available for analyses.

Exposures Daily coffee intake and genetic polymorphisms that affect caffeine metabolism.

Main Outcomes and Measures Any cardiac arrhythmia, including atrial fibrillation or flutter, supraventricular tachycardia, ventricular tachycardia, premature atrial complexes, and premature ventricular complexes.

Results A total of 386 258 individuals (mean [SD] age, 56 [8] years; 52.3% female) were assessed. During a mean (SD) follow-up of 4.5 (3.1) years, 16 979 participants developed an incident arrhythmia. After adjustment for demographic characteristics, comorbid conditions, and lifestyle habits, each additional cup of habitual coffee consumed was associated with a 3% lower risk of incident arrhythmia (hazard ratio [HR], 0.97; 95% CI, 0.96-0.98; P < .001). In analyses of each arrhythmia alone, statistically significant associations exhibiting a similar magnitude were observed for atrial fibrillation and/or flutter (HR, 0.97; 95% CI, 0.96-0.98; P < .001) and supraventricular tachycardia (HR, 0.96; 95% CI, 0.94-0.99; P = .002). Two distinct interaction analyses, one using a caffeine metabolism–related polygenic score of 7 genetic polymorphisms and another restricted to CYP1A2 rs762551 alone, did not reveal any evidence of effect modification. A mendelian randomization study that used these same genetic variants revealed no significant association between underlying propensities to differing caffeine metabolism and the risk of incident arrhythmia.

Conclusions and Relevance In this prospective cohort study, greater amounts of habitual coffee consumption were inversely associated with a lower risk of arrhythmia, with no evidence that genetically mediated caffeine metabolism affected that association. Mendelian randomization failed to provide evidence that caffeine consumption was associated with arrhythmias.

[Nutrimuscle-Conseils]

Another Cup of Coffee Without an Arrhythmia, Please
Zachary D. Goldberger, JAMA Intern Med. Published online July 19, 2021.

In this issue of JAMA Internal Medicine, Kim and colleagues2 investigate the association between coffee consumption and risk of tachyarrhythmia through a longitudinal prospective cohort study, coupled with a mendelian randomization analysis related to caffeine metabolism, and tests for an interaction between coffee, caffeine metabolism, and arrhythmic risk. Rhythms of interest included atrial fibrillation (AF), atrial flutter, (nonspecified) supraventricular tachycardia, ventricular tachycardia, and atrial and ventricular ectopy. The sample included nearly 400 000 select participants in UK Biobank, a unique database containing health and genetic information.

Over a mean 4-year follow-up, after carefully adjusted analyses with important exclusions, the authors2 drew several interrelated conclusions. First, coffee was not associated with a risk of proarrhythmia—the authors suggest a 3% lower risk of tachyarrhythmia with each additional cup. Second, this association seemingly was not changed by genetic variants in individuals’ ability to metabolize caffeine. Finally, mendelian randomization suggested that caffeine metabolism did not increase the risk of tachyarrhythmias.

This study2 is important because it reinforces the evidence against the unsupported dogma that excess coffee consumption can be proarrhythmic. Numerous prior studies have failed to find substantive supporting evidence linking caffeine to arrhythmias, and some even suggest a potential protective effect.3-5 The present study2 builds on these earlier studies in a large sample. An additional advantage of this study is measuring the association of coffee with the risk of several types of arrhythmias (not simply AF or ectopy). Furthermore, to our knowledge, this is the first study to use genetic analyses to address the potential association of caffeine metabolism and arrhythmia risk.

As the authors2 note, there is biologic plausibility as to the antiarrhythmic nature of caffeine. It exerts antioxidant and anti-inflammatory effects, and adenosine receptor blockade may be protective against triggering AF. Even the increase in catecholamines may be protective against ventricular ectopy and may reduce vagotonic AF.

The UK Biobank database offers a large sample size and the data needed to run the genetic analyses. However, the results may not be entirely generalizable, given more than 90% of the included patients are healthy, White, UK citizens in their mid-50s. The high statistical significance owing to the large sample size must be tempered in light of the small effect size overall—indeed, the 3% reduction in hazard is small, and only approximately 4% of the sample developed an arrhythmia.

In addition to providing the reassuring findings, the present study2 also allows readers to learn more about mendelian randomization.6 Large randomized clinical trials are the gold standard in establishing a causal effect between a treatment and an outcome—the risk of the outcome due to known and unknown or unmeasured confounders can be assumed to be balanced by the randomization. Observational studies can often provide insights into potential causal relationships that would be hard, or even unethical, to directly randomize. However, even the best observational analyses have an Achilles’ heel—confounding due to self-selection or selection by a third party. Regrettably, many important medical questions are particularly prone to these potential biases.

Prevention and therapeutics involve manipulating modifiable causal factors, such as whether consuming more coffee (self-selected) or taking a blood pressure medicine (both clinician selected and self-selected) increases or decreases morbidity or mortality. In daily life and routine clinical practice, such variables are part biological exposure and part marker of systematic selection. For self-selection, our behaviors (eg, drinking more coffee) are often highly clustered (correlated) with a host of other behaviors that are very hard to measure; as such, they are hard to control for in observational analysis. For clinician selection, the clinician guiding treatment has extensive microinformation—details about the individual that are usually not reliably available in even the best databases. For example, poor sleep due to sleep apnea may influence the amount of coffee consumed to stay awake, and sleep apnea has a clear association with developing AF.

Examples of randomized clinical trials proving that observational associations were completely noncausal because of bias owing to selection are numerous, especially in cardiology (such as in studies of postmenopausal hormone replacement therapy, beta-carotene, and vitamin E consumption with risk of myocardial infarction7). Although not as robust as “true” experiments, quasiexperiments are one approach for dealing with the pernicious confounding of selection.

Mendelian randomization is a type of quasi experiment that uses instrumental variable (IV) analysis. An IV analysis uses a third variable (the instrument) that influences exposure to the hypothesized causal factor (eg, a medical treatment, higher plasma caffeine levels) but has no other potential influence on the outcome, even indirectly (ie, through affecting another risk factor). Therefore, in mendelian randomization, the IV analysis is valid only to the degree to which having the genetic variant(s), which are naturally randomized, effects exposure to the hypothesized causal factor but has no other effect on the outcome, either directly or indirectly.

Returning to the present study,2 the genetic analyses do not support caffeine metabolism as a marker for increased arrhythmia. The large sample size and the purportedly strong association between the genetic variant and caffeine metabolisms both strengthen the investigators’ ability to use mendelian randomization. However, we note several important caveats. First, the validity of the mendelian analysis is contingent on the IV analysis adequately controlling for caffeine consumption—caffeine metabolism is only a reliable predictor of plasma caffeine levels if you adequately adjust for the amount of caffeine consumed. Unfortunately, coffee consumption was self-reported at a single time point. Not only can this lead to recall bias, but subsequent and substantial changes in coffee consumption are also possible, including reductions due to new signs or symptoms (ie, patients with palpitations may avoid coffee). In fact, another recently published mendelian randomization study,8 also using UK Biobank data, supports this important limitation, which suggests that individuals may modify their coffee consumption based on their baseline cardiovascular health—participants with symptoms of an arrhythmia were considerably more likely to avoid coffee or to drink decaffeinated coffee.

Second, our confidence in mendelian randomization increases with consistent findings across genetic variants, and only a single-nucleotide variation on 2 chromosomal loci was assessed. Third, it is unclear that the genetic variants used have some off-target effects that may be associated with the risk of arrhythmia. Finally, it is important to recognize the distinction between coffee and caffeine. Caffeine is only 1 element of coffee, which contains other bioactive compounds such as diterpene alcohols and chlorogenic acids.9 As such, the mendelian randomization analysis is truly centered on caffeine, not coffee exposure (ie, slower caffeine metabolism had no association with arrhythmia risk after controlling for caffeinated coffee intake).

Overall, the results in the study by Kim and colleagues2 strengthen the evidence that caffeine is not proarrhythmic, but they should not be taken as proving that coffee is an antiarrhythmic—this distinction is of paramount importance. Health care professionals can reassure patients that there is no evidence that drinking coffee increases the risk for developing arrhythmias. This is particularly important for the many patients with benign palpitations who are devastated when they think, or are told, that they have to stop drinking coffee. Given current evidence, this is entirely a patient-preference decision, not a medical one (“Are the palpitations bothersome enough for you to avoid caffeinated beverages?”). However, it is notable that the study sample was limited to patients who did not have a formal prior diagnosis of arrhythmia. As such, it remains unclear if coffee consumption could aggravate atrial or ventricular ectopy.

The current study2 suggests that we can tell patients that waking up to a cup of coffee is not a dangerous ritual. However, it will be more important to listen to patients about their symptoms in association with coffee or caffeine exposure and engage in shared decision-making on an individual level.

[Nutrimuscle-Diététique]

Traduction de l'étude

Une autre tasse de café sans arythmie, s'il vous plaît
Zachary D. Goldberger, stagiaire JAMA Med. Publié en ligne le 19 juillet 2021.

Dans ce numéro de JAMA Internal Medicine, Kim et ses collègues2 étudient l'association entre la consommation de café et le risque de tachyarythmie à travers une étude de cohorte prospective longitudinale, couplée à une analyse de randomisation mendélienne liée au métabolisme de la caféine, et teste une interaction entre le café, le métabolisme de la caféine, et le risque d'arythmie. Les rythmes d'intérêt comprenaient la fibrillation auriculaire (FA), le flutter auriculaire, la tachycardie supraventriculaire (non précisée), la tachycardie ventriculaire et les ectopies auriculaires et ventriculaires. L'échantillon comprenait près de 400 000 participants sélectionnés à UK Biobank, une base de données unique contenant des informations sur la santé et la génétique.

Sur un suivi moyen de 4 ans, après des analyses soigneusement ajustées avec des exclusions importantes, les auteurs2 ont tiré plusieurs conclusions interdépendantes. Premièrement, le café n'était pas associé à un risque de proarythmie - les auteurs suggèrent un risque de tachyarythmie inférieur de 3 % à chaque tasse supplémentaire. Deuxièmement, cette association n'a apparemment pas été modifiée par les variantes génétiques de la capacité des individus à métaboliser la caféine. Enfin, la randomisation mendélienne suggère que le métabolisme de la caféine n'augmente pas le risque de tachyarythmie.

Cette étude2 est importante car elle renforce les preuves contre le dogme non étayé selon lequel une consommation excessive de café peut être proarythmique. De nombreuses études antérieures n'ont pas réussi à trouver de preuves substantielles établissant un lien entre la caféine et les arythmies, et certaines suggèrent même un effet protecteur potentiel.3-5 La présente étude2 s'appuie sur ces études antérieures sur un large échantillon. Un avantage supplémentaire de cette étude est de mesurer l'association du café avec le risque de plusieurs types d'arythmies (pas simplement FA ou ectopie). De plus, à notre connaissance, il s'agit de la première étude à utiliser des analyses génétiques pour aborder l'association potentielle du métabolisme de la caféine et du risque d'arythmie.

Comme le notent les auteurs2, il existe une plausibilité biologique quant à la nature antiarythmique de la caféine. Il exerce des effets antioxydants et anti-inflammatoires, et le blocage des récepteurs de l'adénosine peut être protecteur contre le déclenchement de la FA. Même l'augmentation des catécholamines peut être protectrice contre l'ectopie ventriculaire et peut réduire la FA vagotonique.

La base de données UK Biobank offre une grande taille d'échantillon et les données nécessaires pour effectuer les analyses génétiques. Cependant, les résultats peuvent ne pas être entièrement généralisables, étant donné que plus de 90% des patients inclus sont des citoyens britanniques blancs en bonne santé dans la mi-cinquantaine. La signification statistique élevée due à la grande taille de l'échantillon doit être tempérée à la lumière de la petite taille de l'effet global - en effet, la réduction de 3 % du risque est faible et seulement environ 4 % de l'échantillon a développé une arythmie.

En plus de fournir des résultats rassurants, la présente étude2 permet également aux lecteurs d'en apprendre davantage sur la randomisation mendélienne.6 Les grands essais cliniques randomisés sont l'étalon-or pour établir un effet causal entre un traitement et un résultat - le risque du résultat dû à des et les facteurs de confusion inconnus ou non mesurés peuvent être supposés équilibrés par la randomisation. Les études observationnelles peuvent souvent fournir des informations sur les relations causales potentielles qu'il serait difficile, voire contraire à l'éthique, de randomiser directement. Cependant, même les meilleures analyses observationnelles ont un talon d'Achille, ce qui est déconcertant en raison de l'auto-sélection ou de la sélection par un tiers. Malheureusement, de nombreuses questions médicales importantes sont particulièrement sujettes à ces biais potentiels.

La prévention et la thérapeutique impliquent la manipulation de facteurs de causalité modifiables, comme le fait de consommer plus de café (auto-sélectionné) ou de prendre un médicament contre l'hypertension (à la fois sélectionné par le clinicien et auto-sélectionné) augmente ou diminue la morbidité ou la mortalité. Dans la vie quotidienne et la pratique clinique de routine, ces variables sont en partie l'exposition biologique et en partie le marqueur de la sélection systématique. Pour l'autosélection, nos comportements (par exemple, boire plus de café) sont souvent fortement regroupés (corrélés) avec une foule d'autres comportements qui sont très difficiles à mesurer ; en tant que tels, ils sont difficiles à contrôler dans l'analyse observationnelle. Pour la sélection du clinicien, le clinicien guidant le traitement dispose de micro-informations détaillées, des détails sur l'individu qui ne sont généralement pas disponibles de manière fiable, même dans les meilleures bases de données. Par exemple, un mauvais sommeil dû à l'apnée du sommeil peut influencer la quantité de café consommée pour rester éveillé, et l'apnée du sommeil est clairement associée au développement de la FA.
La base de données UK Biobank offre une grande taille d'échantillon et les données nécessaires pour effectuer les analyses génétiques. Cependant, les résultats peuvent ne pas être entièrement généralisables, étant donné que plus de 90% des patients inclus sont des citoyens britanniques blancs en bonne santé dans la mi-cinquantaine. La signification statistique élevée due à la grande taille de l'échantillon doit être tempérée à la lumière de la petite taille de l'effet global - en effet, la réduction de 3 % du risque est faible et seulement environ 4 % de l'échantillon a développé une arythmie.

En plus de fournir des résultats rassurants, la présente étude2 permet également aux lecteurs d'en apprendre davantage sur la randomisation mendélienne.6 Les grands essais cliniques randomisés sont l'étalon-or pour établir un effet causal entre un traitement et un résultat - le risque du résultat dû à des et les facteurs de confusion inconnus ou non mesurés peuvent être supposés équilibrés par la randomisation. Les études observationnelles peuvent souvent fournir des informations sur les relations causales potentielles qu'il serait difficile, voire contraire à l'éthique, de randomiser directement. Cependant, même les meilleures analyses observationnelles ont un talon d'Achille, ce qui est déconcertant en raison de l'auto-sélection ou de la sélection par un tiers. Malheureusement, de nombreuses questions médicales importantes sont particulièrement sujettes à ces biais potentiels.

La prévention et la thérapeutique impliquent la manipulation de facteurs de causalité modifiables, comme le fait de consommer plus de café (auto-sélectionné) ou de prendre un médicament contre l'hypertension (à la fois sélectionné par le clinicien et auto-sélectionné) augmente ou diminue la morbidité ou la mortalité. Dans la vie quotidienne et la pratique clinique de routine, ces variables sont en partie l'exposition biologique et en partie le marqueur de la sélection systématique. Pour l'autosélection, nos comportements (par exemple, boire plus de café) sont souvent fortement regroupés (corrélés) avec une foule d'autres comportements qui sont très difficiles à mesurer ; en tant que tels, ils sont difficiles à contrôler dans l'analyse observationnelle. Pour la sélection du clinicien, le clinicien guidant le traitement dispose de micro-informations détaillées, des détails sur l'individu qui ne sont généralement pas disponibles de manière fiable, même dans les meilleures bases de données. Par exemple, un mauvais sommeil dû à l'apnée du sommeil peut influencer la quantité de café consommée pour rester éveillé, et l'apnée du sommeil est clairement associée au développement de la FA.

Les exemples d'essais cliniques randomisés prouvant que les associations observationnelles étaient totalement non causales en raison de biais dus à la sélection sont nombreux, notamment en cardiologie (comme dans les études sur l'hormonothérapie substitutive postménopausique, la consommation de bêta-carotène et de vitamine E avec risque d'infarctus du myocarde7). Bien qu'elles ne soient pas aussi robustes que les « vraies » expériences, les quasi-expériences sont une approche pour faire face à la confusion pernicieuse de la sélection.

La randomisation mendélienne est un type de quasi-expérience qui utilise l'analyse des variables instrumentales (IV). Une analyse IV utilise une troisième variable (l'instrument) qui influence l'exposition au facteur causal hypothétique (par exemple, un traitement médical, des taux plasmatiques de caféine plus élevés) mais n'a aucune autre influence potentielle sur le résultat, même indirectement (c'est-à-dire en affectant un autre risque facteur). Par conséquent, dans la randomisation mendélienne, l'analyse IV n'est valide que dans la mesure où le fait d'avoir la ou les variantes génétiques, qui sont naturellement randomisées, affecte l'exposition au facteur causal hypothétique mais n'a aucun autre effet sur le résultat, directement ou indirectement. .

Pour en revenir à la présente étude2, les analyses génétiques ne soutiennent pas le métabolisme de la caféine comme marqueur de l'augmentation de l'arythmie. La grande taille de l'échantillon et l'association prétendument forte entre la variante génétique et les métabolismes de la caféine renforcent toutes deux la capacité des chercheurs à utiliser la randomisation mendélienne. Cependant, nous notons plusieurs mises en garde importantes. Premièrement, la validité de l'analyse mendélienne dépend de l'analyse IV contrôlant adéquatement la consommation de caféine - le métabolisme de la caféine n'est un prédicteur fiable des niveaux de caféine plasmatique que si vous ajustez correctement la quantité de caféine consommée. Malheureusement, la consommation de café a été autodéclarée à un moment donné. Non seulement cela peut entraîner un biais de rappel, mais des changements ultérieurs et substantiels de la consommation de café sont également possibles, y compris des réductions dues à de nouveaux signes ou symptômes (c'est-à-dire que les patients souffrant de palpitations peuvent éviter le café). En fait, une autre étude de randomisation mendélienne récemment publiée8, utilisant également les données de la UK Biobank, soutient cette limitation importante, qui suggère que les individus peuvent modifier leur consommation de café en fonction de leur santé cardiovasculaire de base - les participants présentant des symptômes d'arythmie étaient considérablement plus susceptibles d'éviter café ou pour boire du café décaféiné.

Deuxièmement, notre confiance dans la randomisation mendélienne augmente avec des résultats cohérents entre les variantes génétiques, et seule une variation d'un seul nucléotide sur 2 loci chromosomiques a été évaluée. Troisièmement, il n'est pas clair que les variantes génétiques utilisées aient des effets hors cible qui pourraient être associés au risque d'arythmie. Enfin, il est important de reconnaître la distinction entre le café et la caféine. La caféine n'est qu'un élément du café, qui contient d'autres composés bioactifs tels que les alcools diterpènes et les acides chlorogéniques.9 En tant que telle, l'analyse de randomisation mendélienne est vraiment centrée sur la caféine, et non sur l'exposition au café (c'est-à-dire qu'un métabolisme plus lent de la caféine n'avait aucun lien avec le risque d'arythmie). après contrôle de la consommation de café caféiné).

Dans l'ensemble, les résultats de l'étude de Kim et de ses collègues2 renforcent la preuve que la caféine n'est pas proarythmique, mais ils ne devraient pas être considérés comme prouvant que le café est un antiarythmique – cette distinction est d'une importance primordiale. Les professionnels de la santé peuvent rassurer les patients qu'il n'y a aucune preuve que la consommation de café augmente le risque de développer des arythmies. Ceci est particulièrement important pour les nombreux patients souffrant de palpitations bénignes qui sont dévastés lorsqu'ils pensent ou se font dire qu'ils doivent arrêter de boire du café. Compte tenu des preuves actuelles, il s'agit entièrement d'une décision de préférence du patient, et non d'une décision médicale (« Les palpitations sont-elles suffisamment gênantes pour que vous évitiez les boissons contenant de la caféine ?"). Cependant, il est à noter que l'échantillon de l'étude était limité aux patients qui n'avaient pas de diagnostic préalable formel d'arythmie. En tant que tel, on ne sait pas si la consommation de café pourrait aggraver l'ectopie auriculaire ou ventriculaire.

L'étude actuelle2 suggère que nous pouvons dire aux patients que se réveiller avec une tasse de café n'est pas un rituel dangereux. Cependant, il sera plus important d'écouter les patients sur leurs symptômes en association avec l'exposition au café ou à la caféine et de s'engager dans une prise de décision partagée au niveau individuel.