LIM et les domaines riches en cystéine 1 (LMCD1) régulent l'hypertrophie du muscle squelettique, la manipulation du calcium et la force
Duarte MS Ferreira Muscle squelettique volume 9 , numéro d'article: 26 ( 2019 )
Contexte
La masse et la force des muscles squelettiques sont des déterminants essentiels de la santé. La perte de masse musculaire est associée à la faiblesse, à la fatigue et à la résistance à l'insuline. En fait, il est prédit que le contrôle de l'atrophie musculaire peut réduire la morbidité et la mortalité associées à des maladies telles que la cachexie et la sarcopénie du cancer.
Les méthodes
Nous avons analysé les données d'expression génétique de muscles de souris ou de patients humains présentant diverses pathologies musculaires et identifié LMCD1 en tant que gène fortement associé à la fonction du muscle squelettique. Nous avons exprimé ou inhibé de manière transitoire la LMCD1 dans le muscle gastrocnémien de souris ou dans les cellules de muscle primaire de souris et déterminé la taille musculaire / cellulaire, l'expression génique ciblée, l'activité kinase avec des réseaux de kinases, l'immunotransfert de protéines et les niveaux de synthèse de protéines. Pour évaluer la force, la manipulation du calcium et la fatigue, nous avons transduit le muscle fléchisseur du muscle brevis avec un adénovirus exprimant LMCD1 et avons mesuré la libération de force spécifique et de réticulum sarcoplasmique de Ca 2+ dans des fibres individuelles. Enfin, pour explorer la relation entre LMCD1 et la calcineurine, nous avons exprimé ectopiquementLmcd1 dans le muscle gastrocnémien et traité ces souris avec la cyclosporine A (inhibiteur de la calcineurine). De plus, nous avons utilisé une construction rapporteur de la luciférase contenant le promoteur du gène de la myoréguline pour confirmer le rôle d'un axe LMCD1-calcineurine-myoréguline dans le contrôle de la masse musculaire squelettique et la gestion du calcium.
Résultats
Ici, nous identifions LIM et les domaines riches en cystéine 1 (LMCD1) en tant que régulateur positif de la masse musculaire, qui augmente la synthèse des protéines musculaires et la taille des fibres. L'expression in vivo de LMCD1 était suffisante pour augmenter la force spécifique tout en réduisant les besoins en calcium et en réduisant la fatigue musculaire. Inversement, le fait de faire taire l'expression de LMCD1 entrave la manipulation et la force du calcium et induit une fatigue musculaire sans atrophie manifeste. Les actions de LMCD1 dépendaient de la calcineurine, car son inhibition à l'aide de cyclosporine A inversait le phénotype hypertrophique observé. Enfin, nous avons déterminé que LMCD1 réprime l'expression de la myoréguline, un régulateur négatif connu de la performance musculaire. Fait intéressant, nous avons observé que l'expression de LMCD1 dans les muscles squelettiques est réduite chez les patients atteints d'une maladie du muscle squelettique.
Conclusions
Nos études sur le gain et la perte de fonction montrent que le LMCD1 contrôle la synthèse des protéines, la taille des fibres musculaires, la force spécifique, l'effet du Ca 2+ et la résistance à la fatigue. Ce travail révèle un nouveau rôle pour LMCD1 dans la régulation de la masse et de la fonction du muscle squelettique avec des implications thérapeutiques potentielles.
