L'efficacité de la vitamine D reste-t-elle à découvrir?

[Nutrimuscle-Conseils]

Randomized clinical trials of oral vitamin D supplementation in need of a paradigm change: The vitamin D autacoid paradigm
Tanguy Chabrol Medical Hypotheses Volume 134, January 2020, 109417

Epidemiological studies highlight the negative correlation between vitamin D levels and the incidence of many non-skeletal diseases including inflammatory diseases, cancer, and metabolic and neurological disorders. However, most randomized controlled trials (RCTs) with oral vitamin D supplementation give mixed results or are inconclusive. It has been said that “discovery commences with the awareness of anomaly”. The “anomaly” between our preclinical and clinical data provides the opportunity to propose an alternative paradigm to the vitamin D endocrine system: the vitamin D autacoid paradigm.

In the vitamin D autacoid paradigm, the extra-skeletal effects of vitamin D depend on the tissue reserves of vitamin D metabolites. These vitamin D autacoid systems are inducible oscillatory ecosystems in which 1,25D is produced, acts and is inactivated locally.In the vitamin D autacoid paradigm, attaining adequacy of vitamin D in the systemic circulation is necessary but not sufficient; we must also ensure the repletion of the tissue stores. The co-existence of two different vitamin D systems, endocrine and autacoid, with different functions and regulations leads to “significant shifts in the criteria determining the legitimacy both of problems and of proposed solutions”. With respect to our clinical trials of vitamin D supplementation for unconventional effects, the proposed solution is administering and quantifying vitamin D metabolites directly to the target tissue.

[Nutrimuscle-Conseils]

The vitamin D autacoid paradigm
The word “autacoid” comes from the Greek autos (self) and akos (remedy). In autacoid systems, molecules are produced on demand and act locally in the same cells or tissues through autocrine and paracrine signalling [25]. Some examples of autacoids are histamine, serotonin, bradykinin and several lipids involved in the modulation of inflammation, including members of the Specialized Pro-resolving Mediators (SPM) family [25], [26]. Recently it has become evident that extra-liver and extra-renal metabolism of vitamin D does occur [27]. For example, cutaneous [28], [29], fat [30], immune and nervous tissues [31], [32], among others, can express the genes encoding the enzymes that activate vitamin D or 25D in 1,25D. The expression in these tissues of these enzymes together with the presence of the Vitamin D receptor (VDR) represents vitamin D autacoid systems [33], [34], [35]. Hence, when investigating the unconventional effects of vitamin D, we must address two frameworks: the endocrine and the autacoid paradigms.

Several critical points differentiate the vitamin D autacoid systems from the endocrine system. They are inducible, for example by inflammatory stimuli, and the local increase in 1,25D is transient and resolves itself by the induction of CYP24A1, which encodes the enzyme that inactivates 1,25D into 1,24,25D. This mechanism means that 1,25D is produced, acts and is inactivated locally. Autacoid systems are oscillating ecosystems that do not affect serum 1,25D. A corollary of the existence of such inducible vitamin D autacoid systems is that they are not constitutively turned on by the circulating levels of 1,25D. This mechanism makes sense if we consider, for example, that the immunomodulatory function of 1,25D must be limited both in time and in space at the foci of inflammation. In the autacoid framework, the regulation is achieved by inducing locally the production of 1,25D and the expression of the VDR.

Another distinctive point is that the local synthesis of 1,25D requires that its precursors, namely, vitamin D and 25D, have sufficient local bioavailability. It is commonly accepted that circulating 25D makes the bioavailable precursor pool for 1,25D. However, what is correct in the vitamin D endocrine framework may prove to be incomplete in the autacoid paradigm. In the vitamin D autacoid paradigm, not only the circulating 25D but also the tissue reserves of vitamin D metabolites are important for the non-conventional effects of vitamin D [36]. Hence, in the autacoid framework, it is necessary but not sufficient to attain adequacy of vitamin D in the systemic circulation; we also need vitamin D adequacy in the sites of storage [36]. Adipose, skin and muscle tissues are the main body stores [30], [37]. In the vitamin D autacoid framework, these reserves are used to produce 1,25D in the microenvironment thereby controlling, for example, the resolution of inflammation in a restricted location.

In addition to adipose, skin and muscle tissues, other sites of storage likely exist. For example, in the human brain, the highest levels of 25 D are found in the corpus callosum that does not contain detectable 1.25 D [38]. This observation suggests that 25D might be stored in the myelin sheath (Fig. 1A). If this hypothesis is correct, the degradation of the myelin sheath by microglial cells during demyelinating or neurodegenerative processes [39] makes possible the synthesis by microglial cells of 1,25D from the myelin 25D stores [40]. This would in turn trigger the immunomodulatory and neuroprotective response mediated by 1,25D (Fig. 1B). Note that the local levels of 25D and 1,25D would be much higher in the inflammatory microenvironment than in the circulating blood or cerebrospinal fluid. In humans, 86% of the final volume of myelin is observed at 5 years, and reaches its maximum at 17 years [41]. This raises the question to know if an oral vitamin D supplementation in the adulthood is sufficient to replete the 25D stores outside of these critical periods and how long it will take. Myelination is also dynamic in adults and increases in response to external stimuli such as a learning stimulation. The possibility that the 25D storage capacity and therefore the response to oral vitamin D supplementation also depends on adult myelin plasticity warrants further investigation.

[Nutrimuscle-Diététique]

Essais cliniques randomisés sur la supplémentation orale en vitamine D nécessitant un changement de paradigme: le paradigme de la vitamine D autacoïde
Tanguy Chabrol Medical Hypotheses Volume 134, janvier 2020, 109417

Les études épidémiologiques mettent en évidence la corrélation négative entre les niveaux de vitamine D et l'incidence de nombreuses maladies non squelettiques, notamment les maladies inflammatoires, le cancer et les troubles métaboliques et neurologiques. Cependant, la plupart des essais contrôlés randomisés (ECR) avec supplémentation orale en vitamine D donnent des résultats mitigés ou ne sont pas concluants. Il a été dit que «la découverte commence par la prise de conscience de l'anomalie». L '«anomalie» entre nos données précliniques et cliniques offre l'opportunité de proposer un paradigme alternatif au système endocrinien de la vitamine D: le paradigme autacoïde de la vitamine D.

Dans le paradigme autacoïde de la vitamine D, les effets extra-squelettiques de la vitamine D dépendent des réserves tissulaires des métabolites de la vitamine D. Ces systèmes autacoïdes de vitamine D sont des écosystèmes oscillatoires inductibles dans lesquels le 1,25D est produit, agit et est inactivé localement.Dans le paradigme de la vitamine D autacoïde, atteindre l'adéquation de la vitamine D dans la circulation systémique est nécessaire mais pas suffisant; nous devons également assurer la réplétion des réserves de tissus. La coexistence de deux systèmes différents de vitamine D, endocrinien et autacoïde, avec des fonctions et des réglementations différentes conduit à «des changements importants dans les critères déterminant la légitimité à la fois des problèmes et des solutions proposées». En ce qui concerne nos essais cliniques de supplémentation en vitamine D pour des effets non conventionnels, la solution proposée consiste à administrer et à quantifier les métabolites de la vitamine D directement dans le tissu cible.


Le paradigme autacoïde de la vitamine D
Le mot «autacoid» vient du grec autos (soi) et akos (remède). Dans les systèmes autacoïdes, les molécules sont produites à la demande et agissent localement dans les mêmes cellules ou tissus grâce à la signalisation autocrine et paracrine [25]. Quelques exemples d'autacoïdes sont l'histamine, la sérotonine, la bradykinine et plusieurs lipides impliqués dans la modulation de l'inflammation, y compris des membres de la famille Specialized Pro-resolving Mediators (SPM) [25], [26]. Récemment, il est devenu évident que le métabolisme extra-hépatique et extra-rénal de la vitamine D se produit [27]. Par exemple, les tissus cutanés [28], [29], graisses [30], immunitaires et nerveux [31], [32], entre autres, peuvent exprimer les gènes codant pour les enzymes qui activent la vitamine D ou 25D dans 1,25D. L'expression dans ces tissus de ces enzymes ainsi que la présence du récepteur de la vitamine D (VDR) représentent les systèmes autacoïdes de la vitamine D [33], [34], [35]. Par conséquent, lorsque nous étudions les effets non conventionnels de la vitamine D, nous devons aborder deux cadres: les paradigmes endocrinien et autacoïde.

Plusieurs points critiques différencient les systèmes autacoïdes de vitamine D du système endocrinien. Ils sont inductibles, par exemple par des stimuli inflammatoires, et l'augmentation locale de 1,25D est transitoire et se résout par l'induction du CYP24A1, qui code pour l'enzyme qui inactive 1,25D en 1,24,25D. Ce mécanisme signifie que 1,25D est produit, agit et est inactivé localement. Les systèmes autacoïdes sont des écosystèmes oscillants qui n'affectent pas le sérum 1,25D. Un corollaire de l'existence de tels systèmes autacoïdes inductibles de vitamine D est qu'ils ne sont pas activés de manière constitutive par les niveaux circulants de 1,25D. Ce mécanisme est logique si l'on considère, par exemple, que la fonction immunomodulatrice du 1,25D doit être limitée à la fois dans le temps et dans l'espace aux foyers d'inflammation. Dans le cadre autacoïde, la régulation est réalisée en induisant localement la production de 1,25D et l'expression du VDR.

Un autre point distinctif est que la synthèse locale de 1,25D nécessite que ses précurseurs, à savoir la vitamine D et 25D, aient une biodisponibilité locale suffisante. Il est communément admis que la circulation de 25D rend le pool de précurseurs biodisponible pour 1,25D. Cependant, ce qui est correct dans le cadre endocrinien de la vitamine D peut s'avérer incomplet dans le paradigme autacoïde. Dans le paradigme autacoïde de la vitamine D, non seulement le 25D circulant mais aussi les réserves tissulaires des métabolites de la vitamine D sont importants pour les effets non conventionnels de la vitamine D [36]. Par conséquent, dans le cadre autacoïde, il est nécessaire mais pas suffisant pour atteindre l'adéquation de la vitamine D dans la circulation systémique; nous avons également besoin d'adéquation en vitamine D dans les sites de stockage [36]. Les tissus adipeux, cutanés et musculaires sont les principales réserves corporelles [30], [37]. Dans le cadre de la vitamine D autacoid, ces réserves sont utilisées pour produire 1,25D dans le microenvironnement contrôlant ainsi, par exemple, la résolution de l'inflammation dans un endroit restreint.

Outre les tissus adipeux, cutanés et musculaires, il existe probablement d'autres sites de stockage. Par exemple, dans le cerveau humain, les niveaux les plus élevés de 25 D se trouvent dans le corps calleux qui ne contient pas de 1,25 D détectable [38]. Cette observation suggère que 25D pourrait être stocké dans la gaine de myéline (Fig. 1A). Si cette hypothèse est correcte, la dégradation de la gaine de myéline par les cellules microgliales lors des processus démyélinisants ou neurodégénératifs [39] permet la synthèse par les cellules microgliales de 1,25D à partir des réserves de myéline 25D [40]. Cela déclencherait à son tour la réponse immunomodulatrice et neuroprotectrice médiée par 1,25D (figure 1B). Notez que les niveaux locaux de 25D et 1,25D seraient beaucoup plus élevés dans le microenvironnement inflammatoire que dans le sang ou le liquide céphalo-rachidien en circulation. Chez l'homme, 86% du volume final de myéline est observé à 5 ans, et atteint son maximum à 17 ans [41]. Cela soulève la question de savoir si une supplémentation orale en vitamine D à l'âge adulte est suffisante pour remplir les magasins 25D en dehors de ces périodes critiques et combien de temps cela prendra. La myélinisation est également dynamique chez l'adulte et augmente en réponse à des stimuli externes tels qu'une stimulation d'apprentissage. La possibilité que la capacité de stockage de 25D et donc la réponse à la supplémentation orale en vitamine D dépendent également de la plasticité de la myéline adulte justifie une enquête plus approfondie.