La fonction non traductionnelle de la leucyl-ARNt synthétase régule la différenciation myogénique et la régénération du muscle squelettique
Kook Son J Clin Invest 15 avril 2019
Outre sa fonction catalytique dans la synthèse des protéines, la leucyl-ARNt synthétase (LRS) exerce une fonction non traductionnelle dans la régulation de la croissance cellulaire via la cible mammalienne du complexe 1 de la rapamycine (mTOR) (mTORC1) en détectant la disponibilité en acides aminés. mTOR régule également la myogenèse squelettique, mais le mécanisme de signalisation est distinct de celui de la régulation de la croissance cellulaire. Un rôle de LRS dans la myogenèse n'a pas été rapporté.
Nous rapportons ici que LRS régulé négativement la différenciation des myoblastes in vitro. Cette fonction du LRS était indépendante de sa régulation de la synthèse des protéines et elle nécessitait une activité de liaison à la leucine mais non une charge de chargement de l'ARNt. Le renversement local du LRS a accéléré la régénération musculaire dans un modèle de blessure chez la souris, de même que le renversement de Rag ou de Raptor. D'autres études in vitro ont établi une voie Rag-mTORC1, qui inhibe la voie IRS1-PI3K-Akt, le médiateur de la fonction non traductionnelle du LRS dans la myogenèse. BC-LI-0186, un inhibiteur censé perturber l'interaction LRS-Rag, a favorisé une régénération musculaire robuste avec une récupération fonctionnelle améliorée, et cet effet a été supprimé par un traitement concomitant avec un inhibiteur de l'Akt.
Ensemble, nos résultats ont révélé ce que nous pensons être une nouvelle fonction pour le LRS dans le contrôle de l'homéostasie de la myogenèse et ont suggéré une stratégie thérapeutique potentielle pour cibler une fonction non canonique d'une protéine domestique.
