Glutamine et arginine contre la perméabilité intestinale?

[Nutrimuscle-Conseils]

Intestinal Permeability, Inflammation and the Role of Nutrients
by Ricard Farré Nutrients 2020, 12(4), 1185;

The interaction between host and external environment mainly occurs in the gastrointestinal tract, where the mucosal barrier has a critical role in many physiologic functions ranging from digestion, absorption, and metabolism. This barrier allows the passage and absorption of nutrients, but at the same time, it must regulate the contact between luminal antigens and the immune system, confining undesirable products to the lumen.

Diet is an important regulator of the mucosal barrier, and the cross-talk among dietary factors, the immune system, and microbiota is crucial for the modulation of intestinal permeability and for the maintenance of gastrointestinal tract (GI) homeostasis. In the present review, we will discuss the role of a number of dietary nutrients that have been proposed as regulators of inflammation and epithelial barrier function. We will also consider the metabolic function of the microbiota, which is capable of elaborating the diverse nutrients and synthesizing products of great interest. Better knowledge of the influence of dietary nutrients on inflammation and barrier function can be important for the future development of new therapeutic approaches for patients with mucosal barrier dysfunction, a critical factor in the pathogenesis of many GI and non-GI diseases.

[Nutrimuscle-Conseils]

Glutamine

Glutamine is a conditionally essential amino acid because its consumption increases during adverse conditions such as sepsis, trauma, and post-surgery recovery. Glutamine is the most important fuel for both enterocytes and immune cells.
Deprivation of exogenous and endogenous glutamine in a Caco-2 monolayer cell model decreases TEER and increases the paracellular permeability to mannitol permeability. This functional alteration is associated with a downregulation and redistribution of the tight junction protein claudin-1, occludin, and ZO-1 [67,68]. Moreover, glutamine treatment in Caco-2 cells has a protective effect on acetaldehyde-induced epithelial barrier dysfunction. Glutamine ameliorates the acetaldehyde-induced reduction on TEER and the increased paracellular permeability to inulin. This improvement is associated with the restoration of the altered distribution of occludin and ZO-1 [69]. A recent study shows that pre-treatment with glutamine in vitro blocks the interleukin-13-induced intestinal epithelial barrier dysfunction characterized by a decrease of TEER and an increase of 4 KDa dextran permeability [70]. Glutamine deprivation not only affects the expression of tight junction proteins, but also reversely suppresses epithelial cell proliferation as shown in intestinal organoid cell culture [71]. Remarkably, glutamine deprivation does not affect the population of other cells such as Paneth and goblet cells, indicating that certain intestinal cell populations are more susceptible to specific amino acids deficiency.

Extensive studies have shown the homeostatic regulation of cellular immunity by amino acids. It was found in an in vitro setup that glutamine reduces the production of pro-inflammatory IL-6 and IL-8 and enhances anti-inflammatory IL-10 level in T and B-lymphocytes and epithelial cells [72]. Also, glutamine can potentially modulate the innate and adaptive immune response since IL-10 plays an important role in the maintenance of intestinal mucosal homeostasis [73]. Depletion of glutamine blocked the proliferation of T cells and cytokine secretion [74]. In other words, glutamine is required for T cell activation. Activation of lymphocytes results in a metabolic reprogramming in which glutamine metabolism and its demand during inflammation are increased in specific cell populations. Indeed, an in vitro proton magnetic resonance spectroscopy study shows that glutamine levels in the colonic tissue of patients with IBD are decreased during active disease but not in patients in remission [75].
Several studies show that supplementation with glutamine attenuates intestinal inflammation and intestinal fibrosis in various preclinical models [76,77,78]. Nevertheless, research assessing the effect of glutamine on the epithelial function (intestinal permeability) in preclinical models is limited. Glutamine improved histological scores and inflammation and increased intestinal permeability of 4 KDa dextran in the small intestine of a preclinical model of ischemia-reperfusion (IR) injury and colitis [79,80,81].

In the past 30 years, many clinical studies of glutamine supplementation have been published for IBD treatment and other GI diseases (for example, see Table in [82]). Although the results of several of these studies seem convincing, they show several methodologic problems such as inadequate sample size, incomplete description of blinding, randomization procedures, and lack of a control group. Moreover, only few of them evaluate the effect of glutamine on the mucosal barrier. Despite the evidences of the effect of glutamine in preclinical models, there is currently insufficient evidence regarding efficacy and safety of glutamine for the treatment of Crohn’s disease, despite some trials showing positive results [83].

Interestingly, a randomized controlled trial showed that glutamine improves intestinal permeability assessed by the lactulose/mannitol test and morphology in patients with Crohn’s Disease. Nevertheless, similar results were found when whey protein was given in order to balance the control group in terms of the net protein intake [84]. In a recent study in patients with post-infectious diarrhoea-predominant IBS with increased intestinal permeability assessed by the lactulose/mannitol test, oral dietary glutamine supplements dramatically and safely reduced the symptoms and frequency of defecating and improved the consistency of stools and intestinal permeability [85].
Although many in vitro and in vivo data point to a beneficial role for glutamine in the maintenance of the mucosal barrier, larger, well-designed randomized trials are needed to better assess the beneficial effects of glutamine.

[Nutrimuscle-Conseils]

Arginine
Arginine is a semi-essential amino acid and a substrate for different enzymes such as arginases and nitric oxide synthases (NOS), among others. The constitutive form of NOS (cNOS) produces the small amounts of NO that are necessary for specific physiologic cell functions including maintenance of normal epithelial barrier in the intestine, as reviewed by Alican and Kubes [86]. Inhibition of cNOS by nitro-l-arginine methyl ester increases the paracellular permeability of the small intestine to smaller molecules but does not do so to larger molecules without inducing mucosal damage. It seems that this effect is mediated by an increased mast cell reactivity [87].
The inducible form of NOS (iNOS) is present in immune cells such as macrophages, neutrophils, and mast cells and is induced by the presence of inflammatory cytokines and endotoxins, resulting in the production of a high amount of nitric oxide. TLR agonist activation in macrophages can lead to NOS-mediated catabolism of arginine, which is a hallmark of pro-inflammatory (M1) macrophages while Arginase-mediated catabolism of arginine is implicated in suppressing the pro-inflammatory phenotype of macrophages [88].
In contrast to glutamine, only few studies show that arginine supplementation protects the intestinal epithelial integrity against different damaging conditions in different epithelial cell models. Pre-treatment with 4 mM of l-arginine partially reverts the drop on TEER and the increase in Lucifer Yellow (457.25 Da) paracellular permeability induced by heat stress conditions [89]. Arginine also prevents the reduction of TEER and increases in inulin paracellular permeability induced by hypoxia in jejunal IPEC-J2 monolayers. These functional changes are associated with a down-regulation of the tight junction protein ZO-1 [90].
Arginine can affect the maturation and functions of immune cells of lamina propria. The deficiency of arginine impairs B-cell maturation, leading to severely reduced B-cell numbers and number and size of Peyer’s patches. Moreover, it causes decreased serum IgM levels [91]. Since iNOS is present in macrophages, neutrophils, and mast cells, arginine deficiency affects innate and adaptive immunity. Many experimental and clinical data support the role of arginine and NO in immunity and inflammation, as has been reviewed by Wu et al. [92]. Oral supplementation of L-arginine improves intestinal immune function by increasing the amount of CD3+ and CD4+ T-lymphocytes and reducing the bacterial and endotoxin translocation in experimental acute pancreatitis in rats [93].

Alterations in arginine metabolism are present in animal models of colitis as well as in patients with IBD and arginine supplementation has been shown to ameliorate experimental colitis. Treated animals showed an improvement in body weight loss, a reduction in myeloperoxidase-positive neutrophils, and a reduction of the colonic paracellular permeability [94,95]. In other studies with pre-clinical models, dietary treatment with arginine shows amelioration of histological abnormalities and tight junction protein expression. However, in most of them, paracellular intestinal permeability was not assessed. L-arginine improves the jejunum morphology in a rodent model of heat stress-induced intestinal damage. This amelioration is associated with the upregulation of ZO-1 at mRNA and protein levels [96]. In another study, arginine supplementation mitigated the decreased tight junction protein expression of occludin and ZO-1 in the small intestine and promoted levels of bacterial endotoxin in plasma in a rodent model of non-alcoholic steatohepatitis [97]. Arginine supplementation reduced intestinal paracellular permeability of a molecule of 400 Da and bacterial translocation, assessed by gavaging with E.coli, in a model of intestinal obstruction [98]. Dietary arginine supplementation can also affect other compartments of the mucosal barrier. Arginine increased the abundance of bacteroidetes, reinforced the innate immune system by increasing the production of pro-inflammatory cytokines IL-1β, IFN-γ, and TNF-α, secretory immunoglobulin A, mucin-2 and mucin-4, and Paneth antimicrobials in the small intestine of mice [99].
Although there is a potential benefit for the use of arginine for the treatment of patients with an altered mucosal barrier based on the studies in epithelial cell models and pre-clinical models described above, to the best of our knowledge, no clinical trials have been reported.

[Nutrimuscle-Diététique]

Traduction de l'étude

Perméabilité intestinale, inflammation et rôle des nutriments
par Ricard Farré Nutrients 2020, 12 (4), 1185;

L'interaction entre l'hôte et l'environnement externe se produit principalement dans le tractus gastro-intestinal, où la barrière muqueuse a un rôle essentiel dans de nombreuses fonctions physiologiques allant de la digestion, l'absorption et le métabolisme. Cette barrière permet le passage et l'absorption des nutriments, mais en même temps, elle doit réguler le contact entre les antigènes luminaux et le système immunitaire, confinant les produits indésirables dans la lumière.

Le régime alimentaire est un régulateur important de la barrière muqueuse, et la diaphonie entre les facteurs alimentaires, le système immunitaire et le microbiote est cruciale pour la modulation de la perméabilité intestinale et pour le maintien de l'homéostasie du tractus gastro-intestinal (GI). Dans la présente revue, nous discuterons du rôle d'un certain nombre de nutriments alimentaires qui ont été proposés comme régulateurs de l'inflammation et de la fonction de barrière épithéliale. Nous considérerons également la fonction métabolique du microbiote, capable d'élaborer les divers nutriments et de synthétiser des produits de grand intérêt. Une meilleure connaissance de l'influence des nutriments alimentaires sur l'inflammation et la fonction de barrière peut être importante pour le développement futur de nouvelles approches thérapeutiques pour les patients présentant un dysfonctionnement de la barrière muqueuse, un facteur critique dans la pathogenèse de nombreuses maladies GI et non GI.

Arginine
L'arginine est un acide aminé semi-essentiel et un substrat pour différentes enzymes telles que les arginases et les synthases d'oxyde nitrique (NOS), entre autres. La forme constitutive de NOS (cNOS) produit les petites quantités de NO qui sont nécessaires pour des fonctions cellulaires physiologiques spécifiques, y compris le maintien de la barrière épithéliale normale dans l'intestin, comme l'ont examiné Alican et Kubes [86]. L'inhibition du cNOS par l'ester méthylique de nitro-l-arginine augmente la perméabilité paracellulaire de l'intestin grêle aux molécules plus petites mais ne le fait pas aux molécules plus grosses sans induire de lésions muqueuses. Il semble que cet effet soit médié par une réactivité accrue des mastocytes [87].
La forme inductible de NOS (iNOS) est présente dans les cellules immunitaires telles que les macrophages, les neutrophiles et les mastocytes et est induite par la présence de cytokines inflammatoires et d'endotoxines, entraînant la production d'une grande quantité d'oxyde nitrique. L'activation des agonistes TLR dans les macrophages peut conduire à un catabolisme de l'arginine médié par le NOS, qui est une caractéristique des macrophages pro-inflammatoires (M1) tandis que le catabolisme de l'arginine à médiation par l'arginase est impliqué dans la suppression du phénotype pro-inflammatoire des macrophages [88].
Contrairement à la glutamine, seules quelques études montrent que la supplémentation en arginine protège l'intégrité épithéliale intestinale contre différentes conditions dommageables dans différents modèles de cellules épithéliales. Un prétraitement avec 4 mM de l-arginine annule partiellement la baisse du TEER et l'augmentation de la perméabilité paracellulaire au jaune de Lucifer (457,25 Da) induite par les conditions de stress thermique [89]. L'arginine empêche également la réduction du TEER et l'augmentation de la perméabilité paracellulaire de l'inuline induite par l'hypoxie dans les monocouches jéjunales IPEC-J2. Ces changements fonctionnels sont associés à une régulation négative de la protéine de jonction serrée ZO-1 [90].
L'arginine peut affecter la maturation et les fonctions des cellules immunitaires de la lamina propria. La carence en arginine nuit à la maturation des cellules B, entraînant une réduction importante du nombre de cellules B et du nombre et de la taille des patchs de Peyer. De plus, il provoque une diminution des taux sériques d'IgM [91]. Étant donné que l'iNOS est présent dans les macrophages, les neutrophiles et les mastocytes, la carence en arginine affecte l'immunité innée et adaptative. De nombreuses données expérimentales et cliniques soutiennent le rôle de l'arginine et du NO dans l'immunité et l'inflammation, comme cela a été examiné par Wu et al. [92]. La supplémentation orale de L-arginine améliore la fonction immunitaire intestinale en augmentant la quantité de lymphocytes T CD3 + et CD4 + et en réduisant la translocation bactérienne et endotoxine dans la pancréatite aiguë expérimentale chez le rat [93].

Des altérations du métabolisme de l'arginine sont présentes dans les modèles animaux de colite ainsi que chez les patients atteints de MICI et la supplémentation en arginine s'est avérée améliorer la colite expérimentale. Les animaux traités ont montré une amélioration de la perte de poids corporel, une réduction des neutrophiles positifs à la myéloperoxydase et une réduction de la perméabilité paracellulaire du côlon [94,95]. Dans d'autres études avec des modèles précliniques, le traitement alimentaire à l'arginine montre une amélioration des anomalies histologiques et une expression des protéines à jonction serrée. Cependant, dans la plupart d'entre eux, la perméabilité intestinale paracellulaire n'a pas été évaluée. La L-arginine améliore la morphologie du jéjunum dans un modèle rongeur de lésions intestinales induites par le stress thermique. Cette amélioration est associée à la régulation positive de ZO-1 aux niveaux d'ARNm et de protéines [96]. Dans une autre étude, la supplémentation en arginine a atténué la diminution de l'expression des protéines à jonction serrée de l'occludine et du ZO-1 dans l'intestin grêle et a favorisé les niveaux d'endotoxine bactérienne dans le plasma dans un modèle de rongeur de stéatohépatite non alcoolique [97]. La supplémentation en arginine a réduit la perméabilité paracellulaire intestinale d'une molécule de 400 Da et la translocation bactérienne, évaluée par gavage avec E. coli, dans un modèle d'obstruction intestinale [98]. La supplémentation alimentaire en arginine peut également affecter d'autres compartiments de la barrière muqueuse. L'arginine a augmenté l'abondance des bactéroïdes, renforcé le système immunitaire inné en augmentant la production de cytokines pro-inflammatoires IL-1β, IFN-γ et TNF-α, immunoglobulines sécrétoires A, mucin-2 et mucin-4, et Paneth antimicrobiens dans l'intestin grêle des souris [99].
Bien qu'il existe un avantage potentiel pour l'utilisation de l'arginine pour le traitement des patients présentant une barrière muqueuse altérée sur la base des études sur des modèles de cellules épithéliales et des modèles précliniques décrits ci-dessus, à notre connaissance, aucun essai clinique n'a été signalé. .


Glutamine

La glutamine est un acide aminé conditionnellement essentiel car sa consommation augmente lors de conditions défavorables telles que la septicémie, les traumatismes et la récupération post-opératoire. La glutamine est le carburant le plus important pour les entérocytes et les cellules immunitaires.
La privation de glutamine exogène et endogène dans un modèle de cellule monocouche Caco-2 diminue le TEER et augmente la perméabilité paracellulaire à la perméabilité au mannitol. Cette altération fonctionnelle est associée à une régulation négative et à une redistribution de la protéine à jonction serrée claudin-1, occludine et ZO-1 [67,68]. De plus, le traitement à la glutamine dans les cellules Caco-2 a un effet protecteur sur le dysfonctionnement de la barrière épithéliale induit par l'acétaldéhyde. La glutamine améliore la réduction induite par l'acétaldéhyde sur TEER et l'augmentation de la perméabilité paracellulaire à l'inuline. Cette amélioration est associée à la restauration de la distribution altérée de l'occludine et du ZO-1 [69]. Une étude récente montre qu'un prétraitement à la glutamine in vitro bloque le dysfonctionnement de la barrière épithéliale intestinale induit par l'interleukine-13 caractérisé par une diminution du TEER et une augmentation de 4 KDa de la perméabilité au dextran [70]. La privation de glutamine affecte non seulement l'expression des protéines à jonction serrée, mais supprime également inversement la prolifération des cellules épithéliales, comme le montre la culture de cellules organoïdes intestinales [71]. Remarquablement, la privation de glutamine n'affecte pas la population d'autres cellules telles que les cellules Paneth et gobelet, indiquant que certaines populations de cellules intestinales sont plus sensibles à une carence en acides aminés spécifiques.

Des études approfondies ont montré la régulation homéostatique de l'immunité cellulaire par les acides aminés. Il a été constaté dans une configuration in vitro que la glutamine réduit la production d'IL-6 et IL-8 pro-inflammatoires et améliore le niveau d'IL-10 anti-inflammatoire dans les lymphocytes T et B et les cellules épithéliales [72]. De plus, la glutamine peut potentiellement moduler la réponse immunitaire innée et adaptative puisque l'IL-10 joue un rôle important dans le maintien de l'homéostasie muqueuse intestinale [73]. L'épuisement de la glutamine a bloqué la prolifération des cellules T et la sécrétion de cytokines [74]. En d'autres termes, la glutamine est requise pour l'activation des lymphocytes T. L'activation des lymphocytes entraîne une reprogrammation métabolique dans laquelle le métabolisme de la glutamine et sa demande pendant l'inflammation sont augmentés dans des populations cellulaires spécifiques. En effet, une étude in vitro de spectroscopie par résonance magnétique à protons montre que les taux de glutamine dans le tissu colique des patients atteints de MII sont diminués pendant la maladie active mais pas chez les patients en rémission [75].
Plusieurs études montrent que la supplémentation en glutamine atténue l'inflammation intestinale et la fibrose intestinale dans divers modèles précliniques [76,77,78]. Néanmoins, les recherches évaluant l'effet de la glutamine sur la fonction épithéliale (perméabilité intestinale) dans les modèles précliniques sont limitées. La glutamine a amélioré les scores histologiques et l'inflammation et a augmenté la perméabilité intestinale de 4 KDa dextran dans l'intestin grêle d'un modèle préclinique de lésion et de colite par ischémie-reperfusion (IR) [79,80,81].

Au cours des 30 dernières années, de nombreuses études cliniques sur la supplémentation en glutamine ont été publiées pour le traitement des MII et d'autres maladies gastro-intestinales (par exemple, voir le tableau dans [82]). Bien que les résultats de plusieurs de ces études semblent convaincants, ils montrent plusieurs problèmes méthodologiques tels qu'une taille d'échantillon inadéquate, une description incomplète de la mise en aveugle, des procédures de randomisation et l'absence d'un groupe témoin. De plus, seuls quelques-uns évaluent l'effet de la glutamine sur la barrière muqueuse. Malgré les preuves de l'effet de la glutamine dans les modèles précliniques, les preuves concernant l'efficacité et la sécurité de la glutamine pour le traitement de la maladie de Crohn sont actuellement insuffisantes, malgré certains essais montrant des résultats positifs [83].

Fait intéressant, un essai contrôlé randomisé a montré que la glutamine améliore la perméabilité intestinale évaluée par le test lactulose / mannitol et la morphologie chez les patients atteints de la maladie de Crohn. Néanmoins, des résultats similaires ont été trouvés lors de l'administration de protéines de lactosérum afin d'équilibrer le groupe témoin en termes d'apport net en protéines [84]. Dans une étude récente menée auprès de patients atteints d'un SII à prédominance diarrhéique post-infectieuse avec augmentation de la perméabilité intestinale évaluée par le test au lactulose / mannitol, les suppléments alimentaires de glutamine par voie orale ont considérablement réduit et en toute sécurité les symptômes et la fréquence de défécation et amélioré la consistance des selles et la perméabilité intestinale [ 85].
Bien que de nombreuses données in vitro et in vivo indiquent un rôle bénéfique pour la glutamine dans le maintien de la barrière muqueuse, des essais randomisés plus vastes et bien conçus sont nécessaires pour mieux évaluer les effets bénéfiques de la glutamine.

[Nutrimuscle-Conseils]

Effects of oral cystine and glutamine on exercise-induced changes in gastrointestinal permeability and damage markers in young men
Yusei Tataka, European Journal of Nutrition volume 61, pages2331–2339 (2022)

Purpose
Although acute prolonged strenuous exercise has been shown to increase markers of gastrointestinal permeability and damage, little is known regarding the efficacy of nutritional supplement interventions on the attenuation of exercise-induced gastrointestinal syndrome. This study addressed the effects of oral amino acid supplementation on markers of gastrointestinal permeability and damage in response to exercise.

Methods
Sixteen active men aged 22.7 ± 2.6 years (mean ± standard deviation) completed placebo or cystine and glutamine supplementation trials in random order. Participants received either a placebo or cystine and glutamine supplements, three times a day for 5 days, separated by a 2-week washout period. On day 6, participants took their designated supplements 30 min before running at a speed corresponding to 75% of maximal oxygen uptake for 1 h, followed by a 4-h rest period. Blood samples were collected pre-exercise, immediately post-exercise, 30 min post-exercise, and 1, 2 and 4 h post-exercise on day 6. The plasma lactulose to mannitol ratio (L:M) and plasma intestinal fatty acid-binding protein (I-FABP) were used as markers of gastrointestinal permeability and damage, respectively.

Results
Plasma L:M (linear mixed model, coefficient ± standard error: − 0.011 ± 0.004, P = 0.0090) and changes (i.e., from pre-exercise) in plasma I-FABP (linear mixed model, − 195.3 ± 65.7 coefficient ± standard error (pg/mL), P = 0.0035) were lower in the cystine and glutamine supplementation trial than in the placebo trial.

Conclusion
Oral cystine and glutamine supplementation attenuated the markers of gastrointestinal permeability and damage after 1 h of strenuous running in young men.

[Nutrimuscle-Diététique]

Traduction de l'étude

Effets de la cystine et de la glutamine par voie orale sur les changements induits par l'exercice dans la perméabilité gastro-intestinale et les marqueurs de dommages chez les jeunes hommes
Yusei Tataka, Journal européen de la nutrition volume 61, pages2331–2339 (2022)

Objectif
Bien qu'il ait été démontré que l'exercice intense prolongé aigu augmente les marqueurs de la perméabilité et des dommages gastro-intestinaux, on sait peu de choses sur l'efficacité des interventions de supplémentation nutritionnelle sur l'atténuation du syndrome gastro-intestinal induit par l'exercice. Cette étude a porté sur les effets de la supplémentation orale en acides aminés sur les marqueurs de la perméabilité gastro-intestinale et des dommages en réponse à l'exercice.

Méthodes
Seize hommes actifs âgés de 22,7 ± 2,6 ans (moyenne ± écart type) ont terminé les essais de supplémentation en placebo ou en cystine et glutamine dans un ordre aléatoire. Les participants ont reçu soit un placebo, soit des suppléments de cystine et de glutamine, trois fois par jour pendant 5 jours, séparés par une période de sevrage de 2 semaines. Au jour 6, les participants ont pris leurs suppléments désignés 30 min avant de courir à une vitesse correspondant à 75 % de la consommation maximale d'oxygène pendant 1 h, suivie d'une période de repos de 4 h. Des échantillons de sang ont été prélevés avant l'exercice, immédiatement après l'exercice, 30 min après l'exercice et 1, 2 et 4 h après l'exercice le jour 6. Le rapport plasmatique lactulose/mannitol (L:M) et les acides gras intestinaux plasmatiques - protéine de liaison (I-FABP) ont été utilisés comme marqueurs de la perméabilité et des dommages gastro-intestinaux, respectivement.

Résultats
Plasma L:M (modèle linéaire mixte, coefficient ± erreur standard : - 0,011 ± 0,004, P = 0,0090) et modifications (c'est-à-dire depuis le pré-exercice) de l'I-FABP plasmatique (modèle linéaire mixte, - 195,3 ± 65,7 coefficient ± standard (pg/mL), P = 0,0035) étaient plus faibles dans l'essai de supplémentation en cystine et en glutamine que dans l'essai avec placebo.

Conclusion
La supplémentation orale en cystine et en glutamine a atténué les marqueurs de la perméabilité et des dommages gastro-intestinaux après 1 h de course intense chez les jeunes hommes.