La glutamine: indispensable pour la solidité osseuse?

[Nutrimuscle-Conseils]

Glutamine Metabolism in Osteoprogenitors Is Required for Bone Mass Accrual and PTH‐Induced Bone Anabolism in Male Mice
Steve Stegen Journal of Bone and Mineral Research, Vol. 36, No. 3, March 2021

Skeletal homeostasis critically depends on the proper anabolic functioning of osteolineage cells. Proliferation and matrix synthesis are highly demanding in terms of biosynthesis and bioenergetics, but the nutritional requirements that support these processes in bone‐forming cells are not fully understood.

Here, we show that glutamine metabolism is a major determinant of osteoprogenitor function during bone mass accrual. Genetic inactivation of the rate‐limiting enzyme glutaminase 1 (GLS1) results in decreased postnatal bone mass, caused by impaired biosynthesis and cell survival. Mechanistically, we uncovered that GLS1‐mediated glutamine catabolism supports nucleotide and amino acid synthesis, required for proliferation and matrix production. In addition, glutamine‐derived glutathione prevents accumulation of reactive oxygen species and thereby safeguards cell viability.

The pro‐anabolic role of glutamine metabolism was further underscored in a model of parathyroid hormone (PTH)‐induced bone formation. PTH administration increases glutamine uptake and catabolism, and GLS1 deletion fully blunts the PTH‐induced osteoanabolic response. Taken together, our findings indicate that glutamine metabolism in osteoprogenitors is indispensable for bone formation.

[Nutrimuscle-Diététique]

Traduction de l'étude

Le métabolisme de la glutamine chez les ostéoprogéniteurs est nécessaire pour l'accumulation de masse osseuse et l'anabolisme osseux induit par la PTH chez les souris mâles
Steve Stegen Journal of Bone and Mineral Research, Vol. 36, n ° 3, mars 2021

L'homéostasie squelettique dépend essentiellement du bon fonctionnement anabolique des cellules d'ostéolinage. La prolifération et la synthèse matricielle sont très exigeantes en termes de biosynthèse et de bioénergétique, mais les besoins nutritionnels qui soutiennent ces processus dans les cellules osseuses ne sont pas entièrement compris.

Ici, nous montrons que le métabolisme de la glutamine est un déterminant majeur de la fonction des ostéoprogéniteurs lors de l'accumulation de masse osseuse. L'inactivation génétique de l'enzyme limitant la vitesse glutaminase 1 (GLS1) entraîne une diminution de la masse osseuse postnatale, causée par une altération de la biosynthèse et de la survie cellulaire. Mécanistiquement, nous avons découvert que le catabolisme de la glutamine médié par GLS1 soutient la synthèse des nucléotides et des acides aminés, nécessaires à la prolifération et à la production de matrice. De plus, le glutathion dérivé de la glutamine empêche l'accumulation d'espèces réactives de l'oxygène et protège ainsi la viabilité cellulaire.

Le rôle pro-anabolique du métabolisme de la glutamine a été davantage mis en évidence dans un modèle de formation osseuse induite par l'hormone parathyroïdienne (PTH). L'administration de PTH augmente l'absorption et le catabolisme de la glutamine, et la suppression de GLS1 atténue complètement la réponse ostéoanabolique induite par la PTH. Pris ensemble, nos résultats indiquent que le métabolisme de la glutamine chez les ostéoprogéniteurs est indispensable à la formation osseuse.

[Nutrimuscle-Conseils]

Novel peptides from sea cucumber intestinal hydrolysates promote longitudinal bone growth in adolescent mice through accelerating cell cycle progress by regulating glutamine metabolism
Hao Yue Food & Function Issue 14, 2022

Sea cucumber intestines are recognized as a major by-product in the sea cucumber processing industry and have been shown to exhibit bioactive properties. However, whether the sea cucumber intestine is beneficial for osteogenesis remains unknown. In this study, low molecular weight peptides rich in glutamate/glutamine were obtained from sea cucumber intestines (SCIP) by enzymatic hydrolysis, and orally administered to adolescent mice to investigate the effects on longitudinal bone growth.

The results showed that the SCIP supplement significantly increased the femur length and new bone formation rate by 9.6% and 56.3%, and elevated the levels of serum osteogenic markers alkaline phosphatase (ALP), Collagen I and osteocalcin (OCN). Notably, H&E staining showed that SCIP significantly increased the height of the growth plate, in which the height of the proliferation zone was elevated by 95.6%.

Glutamine is a major determinant of bone growth. SCIP supplement significantly increased glutamine levels in the growth plate by 44.2% and upregulated the expression of glutamine metabolism-related enzymes glutaminase 1 (Gls1) and glutamate dehydrogenase 1 (GLUD1) in the growth plate. Furthermore, SCIP supplement upregulated growth plate acetyl coenzyme A levels to promote histone acetylation and accelerated cell cycle progression by upregulating Sox9 expression, thereby contributing to rapid chondrocyte proliferation. To the best of our knowledge, this is the first report where SCIP could enhance longitudinal bone growth via promoting growth plate chondrocyte proliferation.

The present study will provide new ideas and a theoretical basis for the high-value utilization of sea cucumber intestines.

[Nutrimuscle-Diététique]

Traduction de l'étude

De nouveaux peptides issus d'hydrolysats intestinaux d'holothuries favorisent la croissance osseuse longitudinale chez les souris adolescentes en accélérant la progression du cycle cellulaire en régulant le métabolisme de la glutamine
Hao Yue Food & Function Numéro 14, 2022

Les intestins d'holothuries sont reconnus comme un sous-produit majeur dans l'industrie de transformation des holothuries et il a été démontré qu'ils présentent des propriétés bioactives. Cependant, on ne sait pas si l'intestin du concombre de mer est bénéfique pour l'ostéogenèse. Dans cette étude, des peptides de faible poids moléculaire riches en glutamate/glutamine ont été obtenus à partir d'intestins de concombre de mer (SCIP) par hydrolyse enzymatique et administrés par voie orale à des souris adolescentes pour étudier les effets sur la croissance osseuse longitudinale.

Les résultats ont montré que le supplément SCIP augmentait significativement la longueur du fémur et le taux de formation osseuse de 9,6 % et 56,3 %, et augmentait les niveaux de marqueurs ostéogéniques sériques, la phosphatase alcaline (ALP), le collagène I et l'ostéocalcine (OCN). Notamment, la coloration H&E a montré que SCIP augmentait significativement la hauteur de la plaque de croissance, dans laquelle la hauteur de la zone de prolifération était élevée de 95,6 %.

La glutamine est un déterminant majeur de la croissance osseuse. Le supplément SCIP a augmenté de manière significative les niveaux de glutamine dans la plaque de croissance de 44,2 % et a régulé positivement l'expression des enzymes liées au métabolisme de la glutamine, la glutaminase 1 (Gls1) et la glutamate déshydrogénase 1 (GLUD1) dans la plaque de croissance. De plus, le supplément SCIP a régulé à la hausse les niveaux d'acétyl coenzyme A de la plaque de croissance pour favoriser l'acétylation des histones et accélérer la progression du cycle cellulaire en régulant à la hausse l'expression de Sox9, contribuant ainsi à la prolifération rapide des chondrocytes. À notre connaissance, il s'agit du premier rapport dans lequel le SCIP pourrait améliorer la croissance osseuse longitudinale en favorisant la prolifération des chondrocytes de la plaque de croissance.

La présente étude fournira de nouvelles idées et une base théorique pour l'utilisation à haute valeur ajoutée des intestins d'holothuries.

[Nutrimuscle-Conseils]

Energy metabolism within the skeleton
Bram C. J. van der Eerden Front. Physiol., 22 May 2023

Following a fracture, an orchestrated sequence of events is initiated within bone involving activation of the blood clotting and immune systems, blood vessel formation, cartilage and bone formation and finally bone remodelling to return to the pre-fracture state. This is a prime example when substantial energy metabolism is required at the level of the various cell types present in bone and in the bone marrow. This review Research Topic comprises a set of 6 manuscripts that all recognize in their own way the importance of energy metabolism within the skeleton.

Metabolic bone diseases including obesity, diabetes, and osteoporosis are associated with increased risk of bone fractures caused by impaired bone remodeling and function of bone marrow stromal cells (BMSCs) with different underlying mechanisms. These different diseases share features including hyperglycemia and hyperlipidemia defining their pathology, but with different consequences on the skeletal system. Utilization of nutrients by BMSCs has been shown to affect differentiation potential, cell metabolism and bone marrow microenvironment.

Arponen et al. investigated the role of different glucose transporters (GLUT1-GLUT4) in osteoblast differentiation and metabolism using primary female rat BMSCs. This study showed that GLUT1 and GLUT4 are downregulated in osteoblast differentiation, while GLUT3 was not changed during differentiation and GLUT2 was not detected in rat osteoblasts. Using siRNA screening and RNA seq analysis, the authors reported that modulation of GLUT4 expression had a major effect on proliferation and osteoblast differentiation, while GLUT3 mainly influenced cell proliferation. The authors suggested that the glucose transporters are differently involved at various stages of osteoblast differentiation and their functional cooperation is important for the physiological role of osteoblasts.

Bone takes up a considerable amount of postprandial glucose and fatty acids, and these nutrients have been recently shown to fuel specific metabolic pathways in osteoblasts that regulate their function. Certain amino acids, such as glutamine or proline, complement the action of glucose and fatty acids during endochondral ossification, but their roles in the maintenance of postnatal bone mass remain less well understood. In this Research Topic, Shen et al. investigated the role of exogenous proline for osteolineage cells in adult mice through specific deletion of the System A transporter SNAT2 (encoded by Slc38a2) and found that Slc38a2-conditional knockout mice exhibit a significant decrease in trabecular, but not cortical, bone mass. As a mechanism, they proposed that SLC38A2 is necessary for proline and alanine uptake, which in turn is required for proliferation and differentiation of skeletal progenitor cells although the exact metabolic fate of proline and alanine is still unknown. Together, this study clearly demonstrates the importance of SLC38A2-mediated proline and alanine uptake for osteoblast function. Intriguingly, SLC38A2 expression was not only observed in osteolineage cells, but also in growth plate and articular chondrocytes. Whether and how proline uptake regulates their function during bone development, or whether proline metabolism is altered during pathologies such as osteoarthritis are interesting questions that warrant further investigation.

The metabolic requirements of osteoclast-driven bone resorption have yet to receive the same level of attention that osteoblastic bone formation has received. In this Research Topic, Kushwaha et al. examined the requirement for mitochondrial fatty acid β-oxidation by osteoclasts by disrupting the expression of the gene encoding carnitine palmitoyltransferase-2 (Cpt2) in lysozyme-2+ myeloid progenitors that give rise to osteoclasts. Fatty acid oxidation increased during in vitro osteoclast differentiation while progenitor cells deficient for Cpt2 failed to form large, multi-nucleated, tartrate-resistant acid phosphatase + osteoclasts. Importantly and in line with these data, female mice deficient for Cpt2 in osteoclasts exhibited a high bone mass phenotype due secondary to reduced osteoclast numbers and activity. These data highlight a key role for fatty acid catabolism in osteoclast maturation and function.

Osteocytes are the most numerous bone cell type in the skeleton and involved in mechanotransduction and subsequent communication with other osteoblast and osteoclast to orchestrate bone formation and resorption, respectively. Given the established involvement of PPARγ as a master regulator of energy metabolism in bone, Lecka-Czernik et al. assessed the role of PPARα in osteocytes by comparing osteocyte-specific and global PPARα knockout mice. It was shown that osteocyte-derived PPARα is vital for the bioenergetics and mitochondrial stress control in these cells and it is up to 40% responsible for the global energy metabolism mediated through PPARα. The contribution of osteocytes to a high energy phenotype typically found in young mice reverts to a low energy and obese phenotype during aging, a phenotype that is shared between the local and global knockout mouse. In contrast, the enlarged bone phenotype and effects on BMSCs and hematopoietic stem cell differentiation following global PPARα deficiency is not observed in the osteocyte-specific model, except increased bone marrow adipose tissue. Apparently, PPARα in osteocytes contributes to systemic energy metabolism by controlling marrow adiposity and peripheral fat metabolism.

Aging, obesity, diabetes and anorexia nervosa are all associated with increased adipogenesis in the bone marrow. In an attempt to identify novel compounds that may counteract enhanced marrow adiposity, Zhang et al. used a drug-repurposing approach to prioritize small molecules employing the connectivity map (CMap). Having selected a set of potential anti-adipogenic compounds, subsequent BMSC-derived adipocyte cultures and transcriptomic profile generation revealed the small molecules emetine and kinetin riboside to potently inhibit adipogenesis. This proof-of-concept study demonstrates that CMap can be used to identify repurposable drugs capable of inhibiting the function of marrow adipocytes.

The review by Thapa et al. reported an interesting overview on the endocrine metabolic regulation on the skeletal system in osteoporosis, with a focus on post-menopausal women. This review focused on the prevalence and different stages of osteoporosis including sexual dimorphism, as higher prevalence in women is caused by loss of the protective role of estrogen. Estrogen levels are key in moderating bone remodeling, keeping a balance between the function of osteoblasts and osteoclasts. This view also interestingly points out the possible role of sex hormones in regulating bioenergetics of BMSCs, which might contribute to manifestation of bone pathology and bone loss induced by osteoporosis. This review provides a perspective focused on the role of gonadal hormones regulating bone cell metabolic potential.

Collectively, the studies within this Research Topic illustrate the need to further study energy metabolism within the skeleton and discover mechanisms underlying the pathways involved. Ultimately, this should lead to the development of treatment modalities for metabolic bone diseases, such as osteoporosis, obesity and diabetes.

[Nutrimuscle-Diététique]

Traduction de l'étude

Métabolisme énergétique dans le squelette
Bram C. J. van der Eerden Front. Physiol., 22 mai 2023

Suite à une fracture, une séquence orchestrée d'événements est initiée dans l'os impliquant l'activation de la coagulation sanguine et du système immunitaire, la formation de vaisseaux sanguins, la formation de cartilage et d'os et enfin le remodelage osseux pour revenir à l'état d'avant la fracture. C'est un excellent exemple lorsqu'un métabolisme énergétique important est requis au niveau des différents types cellulaires présents dans l'os et dans la moelle osseuse. Cette revue de sujet de recherche comprend un ensemble de 6 manuscrits qui reconnaissent tous à leur manière l'importance du métabolisme énergétique au sein du squelette.

Les maladies osseuses métaboliques, notamment l'obésité, le diabète et l'ostéoporose, sont associées à un risque accru de fractures osseuses causées par une altération du remodelage osseux et de la fonction des cellules stromales de la moelle osseuse (BMSC) avec différents mécanismes sous-jacents. Ces différentes maladies partagent des caractéristiques dont l'hyperglycémie et l'hyperlipidémie définissant leur pathologie, mais avec des conséquences différentes sur le système squelettique. Il a été démontré que l'utilisation des nutriments par les BMSC affecte le potentiel de différenciation, le métabolisme cellulaire et le microenvironnement de la moelle osseuse.

Arponen et al. ont étudié le rôle de différents transporteurs de glucose (GLUT1-GLUT4) dans la différenciation et le métabolisme des ostéoblastes à l'aide de BMSC primaires de rats femelles. Cette étude a montré que GLUT1 et GLUT4 sont régulés à la baisse dans la différenciation des ostéoblastes, tandis que GLUT3 n'a pas été modifié au cours de la différenciation et que GLUT2 n'a pas été détecté dans les ostéoblastes de rat. En utilisant le criblage d'ARNsi et l'analyse de séquence d'ARN, les auteurs ont rapporté que la modulation de l'expression de GLUT4 avait un effet majeur sur la prolifération et la différenciation des ostéoblastes, tandis que GLUT3 influençait principalement la prolifération cellulaire. Les auteurs ont suggéré que les transporteurs de glucose sont impliqués différemment à différents stades de la différenciation des ostéoblastes et que leur coopération fonctionnelle est importante pour le rôle physiologique des ostéoblastes.

L'os absorbe une quantité considérable de glucose et d'acides gras postprandiaux, et il a récemment été démontré que ces nutriments alimentent des voies métaboliques spécifiques dans les ostéoblastes qui régulent leur fonction. Certains acides aminés, comme la glutamine ou la proline, complètent l'action du glucose et des acides gras lors de l'ossification endochondrale, mais leur rôle dans le maintien de la masse osseuse postnatale reste moins bien compris. Dans ce thème de recherche, Shen et al. ont étudié le rôle de la proline exogène pour les cellules d'ostéolignage chez la souris adulte par suppression spécifique du transporteur du système A SNAT2 (codé par Slc38a2) et ont découvert que les souris knock-out conditionnelles Slc38a2 présentaient une diminution significative de la masse osseuse trabéculaire, mais pas corticale. En tant que mécanisme, ils ont proposé que SLC38A2 soit nécessaire à l'absorption de proline et d'alanine, qui à son tour est nécessaire à la prolifération et à la différenciation des cellules progénitrices squelettiques, bien que le devenir métabolique exact de la proline et de l'alanine soit encore inconnu. Ensemble, cette étude démontre clairement l'importance de l'absorption de proline et d'alanine médiée par SLC38A2 pour la fonction des ostéoblastes. Curieusement, l'expression de SLC38A2 n'a pas seulement été observée dans les cellules d'ostéolignée, mais également dans la plaque de croissance et les chondrocytes articulaires. Si et comment l'absorption de proline régule leur fonction au cours du développement osseux, ou si le métabolisme de la proline est altéré au cours de pathologies telles que l'arthrose sont des questions intéressantes qui méritent une enquête plus approfondie.

Les exigences métaboliques de la résorption osseuse induite par les ostéoclastes n'ont pas encore reçu le même niveau d'attention que la formation osseuse ostéoblastique. Dans ce thème de recherche, Kushwaha et al. ont examiné l'exigence de la β-oxydation des acides gras mitochondriaux par les ostéoclastes en perturbant l'expression du gène codant pour la carnitine palmitoyltransférase-2 (Cpt2) dans les progéniteurs myéloïdes lysozyme-2+ qui donnent naissance aux ostéoclastes. L'oxydation des acides gras a augmenté au cours de la différenciation des ostéoclastes in vitro, tandis que les cellules progénitrices déficientes pour Cpt2 n'ont pas réussi à former de grandes phosphatases acides multinucléées et résistantes au tartrate + ostéoclastes. Fait important et conformément à ces données, les souris femelles déficientes en Cpt2 dans les ostéoclastes présentaient un phénotype de masse osseuse élevé en raison du nombre et de l'activité réduits des ostéoclastes. Ces données mettent en évidence un rôle clé du catabolisme des acides gras dans la maturation et la fonction des ostéoclastes.

Les ostéocytes sont le type de cellule osseuse le plus nombreux dans le squelette et sont impliqués dans la mécanotransduction et la communication ultérieure avec d'autres ostéoblastes et ostéoclastes pour orchestrer la formation et la résorption osseuse, respectivement. Compte tenu de l'implication établie de PPARγ en tant que régulateur principal du métabolisme énergétique dans l'os, Lecka-Czernik et al. ont évalué le rôle de PPARα dans les ostéocytes en comparant des souris knock-out PPARα spécifiques aux ostéocytes et globales. Il a été démontré que le PPARα dérivé des ostéocytes est vital pour la bioénergétique et le contrôle du stress mitochondrial dans ces cellules et qu'il est responsable jusqu'à 40% pour le métabolisme énergétique global médié par PPARα. La contribution des ostéocytes à un phénotype à haute énergie que l'on trouve généralement chez les jeunes souris revient à un phénotype à faible énergie et obèse au cours du vieillissement, un phénotype partagé entre la souris knock-out locale et globale. En revanche, le phénotype osseux élargi et les effets sur les BMSC et la différenciation des cellules souches hématopoïétiques suite à un déficit global en PPARα ne sont pas observés dans le modèle spécifique aux ostéocytes, à l'exception de l'augmentation du tissu adipeux de la moelle osseuse. Apparemment, PPARα dans les ostéocytes contribue au métabolisme énergétique systémique en contrôlant l'adiposité de la moelle et le métabolisme des graisses périphériques.

Le vieillissement, l'obésité, le diabète et l'anorexie mentale sont tous associés à une augmentation de l'adipogenèse dans la moelle osseuse. Dans une tentative d'identifier de nouveaux composés qui peuvent contrecarrer l'adiposité accrue de la moelle, Zhang et al. ont utilisé une approche de réorientation des médicaments pour prioriser les petites molécules en utilisant la carte de connectivité (CMap). Après avoir sélectionné un ensemble de composés anti-adipogéniques potentiels, les cultures d'adipocytes dérivées de BMSC et la génération de profils transcriptomiques ont révélé que les petites molécules d'émétine et de kinétine riboside inhibent puissamment l'adipogenèse. Cette étude de preuve de concept démontre que CMap peut être utilisé pour identifier des médicaments réutilisables capables d'inhiber la fonction des adipocytes de la moelle.

La revue de Thapa et al. ont rapporté un aperçu intéressant sur la régulation métabolique endocrinienne du système squelettique dans l'ostéoporose, en mettant l'accent sur les femmes post-ménopausées. Cette revue s'est concentrée sur la prévalence et les différents stades de l'ostéoporose, y compris le dimorphisme sexuel, car une prévalence plus élevée chez les femmes est causée par la perte du rôle protecteur des œstrogènes. Les taux d'œstrogène sont essentiels pour modérer le remodelage osseux, en maintenant un équilibre entre la fonction des ostéoblastes et des ostéoclastes. Ce point de vue souligne également de manière intéressante le rôle possible des hormones sexuelles dans la régulation bioénergétique des BMSC, ce qui pourrait contribuer à la manifestation de la pathologie osseuse et de la perte osseuse induite par l'ostéoporose. Cette revue fournit une perspective centrée sur le rôle des hormones gonadiques régulant le potentiel métabolique des cellules osseuses.

Collectivement, les études de ce thème de recherche illustrent la nécessité d'étudier plus avant le métabolisme énergétique dans le squelette et de découvrir les mécanismes sous-jacents aux voies impliquées. À terme, cela devrait conduire au développement de modalités de traitement des maladies osseuses métaboliques, telles que l'ostéoporose, l'obésité et le diabète.

[Nutrimuscle-Conseils]

SLC1A5 provides glutamine and asparagine necessary for bone development in mice
Deepika Sharma Elife . 2021 Oct 14;10:e71595.

Osteoblast differentiation is sequentially characterized by high rates of proliferation followed by increased protein and matrix synthesis, processes that require substantial amino acid acquisition and production. How osteoblasts obtain or maintain intracellular amino acid production is poorly understood. Here, we identify SLC1A5 as a critical amino acid transporter during bone development. Using a genetic and metabolomic approach, we show SLC1A5 acts cell autonomously to regulate protein synthesis and osteoblast differentiation. SLC1A5 provides both glutamine and asparagine which are essential for osteoblast differentiation. Mechanistically, glutamine and to a lesser extent asparagine support amino acid biosynthesis. Thus, osteoblasts depend on Slc1a5 to provide glutamine and asparagine, which are subsequently used to produce non-essential amino acids and support osteoblast differentiation and bone development.

[Nutrimuscle-Diététique]

Traduction de l'étude

SLC1A5 fournit la glutamine et l'asparagine nécessaires au développement osseux chez la souris
Deepika Sharma Elife. 14 octobre 2021;10:e71595.

La différenciation des ostéoblastes est séquentiellement caractérisée par des taux de prolifération élevés suivis d'une synthèse accrue de protéines et de matrices, processus qui nécessitent une acquisition et une production substantielles d'acides aminés. La façon dont les ostéoblastes obtiennent ou maintiennent la production intracellulaire d'acides aminés est mal comprise. Ici, nous identifions SLC1A5 comme un transporteur d'acides aminés critique au cours du développement osseux. En utilisant une approche génétique et métabolomique, nous montrons que SLC1A5 agit de manière autonome sur la cellule pour réguler la synthèse des protéines et la différenciation des ostéoblastes. SLC1A5 fournit à la fois de la glutamine et de l'asparagine qui sont essentielles à la différenciation des ostéoblastes. Mécaniquement, la glutamine et, dans une moindre mesure, l'asparagine soutiennent la biosynthèse des acides aminés. Ainsi, les ostéoblastes dépendent de Slc1a5 pour fournir de la glutamine et de l'asparagine, qui sont ensuite utilisées pour produire des acides aminés non essentiels et soutenir la différenciation des ostéoblastes et le développement osseux.