L'hypocalcémie, très répandue et prédit la gravité du COVID

[Nutrimuscle-Conseils]

Hypocalcemia is highly prevalent and predicts hospitalization in patients with COVID-19
Luigi Di Filippo Endocrine volume 68, pages 475–478(2020)

Coronavirus disease 2019 (COVID-19), caused by the Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2), presents primarily with fever, dry cough, and fatigue or myalgia [1]. Although most patients have a favorable prognosis, infection may not infrequently lead to a severe syndrome requiring hospitalization and assisted ventilation with high lethality [2].

Previous studies have reported that calcium played a central role in viral infectious and replicative mechanisms of SARS-CoV, MERS-CoV, and Ebolavirus [3,4,5]. In a large group of SARS patients in North America, hypocalcemia was detected in 60% of patients at hospital admission and in 70% during hospitalization [6]. Moreover, data from patients with Ebolavirus infection in United States and European hospitals reported a similar incidence of hypocalcemia [7].

Several studies investigated so far the clinical and laboratory characteristics of COVID-19 patients, including inflammatory and organ injury biomarkers [8]. Recently, we have reported the first case of COVID-19 presenting with severe hypocalcemia [9]. However, no population data are available on calcium levels in COVID-19 [10].

The aim of our study was to investigate the incidence of hypocalcemia in a large single center population of COVID-19 patients and evaluate its possible clinical implications.

[Nutrimuscle-Conseils]

Hypocalcemie = COVID plus sévère

[Nutrimuscle-Conseils]

Several reports demonstrated a crucial role of calcium in viral fusion for different enveloped viruses such as SARS-CoV, MERS-CoV, and Ebolavirus [3,4,5]. Calcium directly interacted with fusion peptides of these viruses promoting their replication [3,4,5]. Moreover, in SARS-CoV and Ebolavirus patients, hypocalcemia was a very frequent laboratory finding although its mechanistic and clinical relevance as well as its prognostic significance were not fully elucidated [6, 7].

Calcium levels at initial evaluation were lower in finally hospitalized vs non-hospitalized patients, and hypocalcemia was found to be an independent risk factor for hospitalization.

In conclusion, since hypocalcemia is highly incident in COVID-19 patients and predicts the need for hospitalization we suggest that ionized calcium should always be assessed at initial hospital evaluation in order to identify more severe patients. Finally, since hypocalcemia may have negative impact on cardiac outcomes and may be even lethal when severe and acute we suggest calcium monitoring and adequate supplementation when indicated in all hospitalized patients with COVID-19 [13].

[Nutrimuscle-Conseils]

Mechanistic basis and therapeutic relevance of hypocalcemia during severe COVID-19 infection
Vijay P. Singh, Endocrine volume 70, pages461–462(2020)

To the Editor:

We read the article Hypocalcemia is highly prevalent and predicts hospitalization in patients with COVID-19 pandemic by Di Filippo et al. [1] published in the June 2020 issue of Endocrine with great interest. We agree with their observation that hypocalcemia is associated with severe COVID-19. However we would like to make your readers aware of the mechanisms that underlie this acute hypocalcemia and its therapeutic relevance.

It is notable that while the authors cite calcium as being important for viral fusion, this would conflict with their finding of hypocalcemia being associated with severe COVID-19. Moreover, acute hypocalcemia during severe COVID-19 is caused by an interaction of calcium with unsaturated fatty acids released during the disease, and is independent of chronic vitamin D deficiency, or hypoparathyroidism for the reasons mentioned below. This distinction is important, since early correction of hypocalcemia may be a therapeutic target to improve COVID-19 outcomes, and not just a predictor of severity. The salient features linking severe COVID-19 and hypocalcemia are:

1. Patients with severe COVID-19 have elevated unbound fatty acids [2], and unsaturated fatty acids [3].

2. Unsaturated fatty acids can bind calcium with a favorable (−20 KJ/mol) enthalpy and trigger acute hypocalcemia [4].

3. Ionized calcium levels were measured in this study, which is notable, as calcium interacts with fatty acids when in an ionized state [4].

4. Unsaturated fatty acids can induce the cytokine storm [5] and multisystem organ failure [2, 4] such as noted in COVID-19.

5. During severe COVID-19, hypocalcemia is accompanied by hypoalbuminemia [2], and both of these can be induced acutely by unsaturated fatty acids [2], unlike hypoparathyroidism or vitamin D deficiency.

6. Chronic vitamin D deficiency states in adults, such as osteomalacia very rarely present with the acute hypocalcemia seen in COVID-19, but as mild baseline chronic hypocalcemia, irrespective of whether the patient has COVID-19 infection.

7. The “calcium albumin correction” pseudo-normalizes hypocalcemia concurrent with hypoalbuminemia (for e.g., a serum calcium of 5.9 mg/dl with an albumin of 0.1 gm/dl, to a calcium of 9.0 mg/dl; https://www.mdcalc.com/calcium-correcti ... lbuminemia), and should not be applied to COVID-19 associated hypocalcemia [2].

8. Lastly, the therapeutic relevance of this unsaturated fatty acid-calcium interaction lies in correction of calcium (and albumin) deficits early in the disease. By binding and neutralizing the unbound unsaturated fatty acids early in the disease [2], such a correction may prevent the mitochondrial injury [6] that results in widespread cell injury, organ failure, and sepsis later during severe COVID-19 [2]. Delayed correction of these deficits after organ failure has set in may be of little help [2].

We hope your readers find the above explanation of acute hypocalcemia during severe COVID-19 to be mechanistically and therapeutically relevant, and realize its value beyond being a prognostic marker.

[Nutrimuscle-Conseils]

Hypocalcemia: the quest for the cause of a major biochemical feature of COVID-19
Luigi di Filippo, Endocrine volume 70, pages463–464(2020)

Dear Editor,

We read with interest the Letter “Mechanistic basis and therapeutic relevance of hypocalcemia during severe COVID-19 infection”1 written by Singh et al. [1]. We thank the authors for their relevant contribution to the topic of hypocalcemia in COVID-19 and for their kind comments to our work [2], which seminally reported a high prevalence of this biochemical alteration in hospitalized COVID-19 [3]. Following our report several other contributions confirmed and corroborated our finding [4] as one of the most frequent endocrine and metabolic aspects of the pandemic [5].

Therefore, since hypocalcemia is now consistently indicated as a major biochemical feature in COVID-19 with relevant clinical impact, all the works that contribute to a better understanding of its underlying mechanisms and clinical implications may be relevant to the management of patients with COVID-19.

The authors previously reported elevated levels of unbound and unsaturated fatty acids (UFA) in COVID-19, particularly in severe patients. UFA are known to have proinflammatory effects and to induce cytokine storm and multisystem organ failure in severe acute pancreatitis. Interestingly, UFA can bind calcium and albumin causing hypocalcemia and hypoalbuminemia, typically reported in COVID-19 patients [1].

We agree with the authors that a similar mechanism can be hypothesized to occur also in COVID-19, with increased levels of UFA contributing to hypocalcemia particularly in severe COVID-19 patients and representing a relevant potential new target of intervention [1].

However, it is likely that one single mechanism could not explain a so widespread phenomenon in a quite heterogenous population with different degree of severity and multifaced clinical background and manifestations [6]. In fact, besides the calcium dependent viral mechanism of action and the enhanced cellular permeability to calcium ions we previously hypothesized that hypovitaminosis D could be a predisposing factor to hypocalcemia [2]. Whereas we agree with the authors that chronic lack of vitamin D is not likely to be the only causative factor of acute hypocalcemia [7], high prevalence of vitamin D deficiency in COVID-19 patients was reported by several studies [8]. Since vitamin D is involved in immunocompetence both with regard to innate and adaptive immunity [9], it has been hypothesized that vitamin D deficiency may predispose to SARS-CoV-2 infection and lower levels of vitamin D could be related to increased COVID-19 severity [8]. Chronic vitamin D deficiency is known to alter calcium metabolism and infection by SARS-CoV-2 could predispose to/exacerbate hypocalcemia occurrence in COVID-19 patients, particularly in severe patients.

Interestingly, the authors of this letter also pointed out that early correction of hypocalcemia may be a therapeutic target to improve COVID-19 outcomes, and not just a predictor of severity [1]. We agree on this concept. In fact, to date, several clinical studies confirmed our initial findings that hypocalcemia may be a relevant risk factors for hospitalization [2], but also for ICU admission and worse disease outcomes in COVID-19 patients [8]. Moreover, hypocalcemia per se when severe can complicate the cardiovascular and neurological picture of COVID-19 [2]. However, no data yet were published regarding the effect of calcium supplementation on COVID-19 hypocalcemic patients outcomes.

Therefore, currently it can only be suggested that calcium levels should always be checked at hospital admission, carefully monitored and replaced as clinically indicated in COVID-19 patients. Further studies are needed to clarify if calcium (and vitamin D) supplementation may have a relevant clinical impact in the natural history of COVID-19.

[Nutrimuscle-Diététique]

Traduction de l'étude

Hypocalcémie: la recherche de la cause d'une caractéristique biochimique majeure du COVID-19
Luigi di Filippo, Endocrine volume 70, pages 463–464 (2020)

Monsieur le rédacteur,

Nous lisons avec intérêt la Lettre «Base mécanistique et pertinence thérapeutique de l'hypocalcémie lors d'une infection sévère à COVID-19» 1 écrite par Singh et al. [1]. Nous remercions les auteurs pour leur contribution pertinente au sujet de l'hypocalcémie dans le COVID-19 et pour leurs aimables commentaires à notre travail [2], qui a rapporté une forte prévalence de cette altération biochimique chez COVID-19 hospitalisé [3]. Suite à notre rapport, plusieurs autres contributions ont confirmé et corroboré notre découverte [4] comme l'un des aspects endocriniens et métaboliques les plus fréquents de la pandémie [5].

Par conséquent, puisque l'hypocalcémie est désormais systématiquement indiquée comme une caractéristique biochimique majeure du COVID-19 avec un impact clinique pertinent, tous les travaux qui contribuent à une meilleure compréhension de ses mécanismes sous-jacents et de ses implications cliniques peuvent être pertinents pour la prise en charge des patients atteints de COVID-19 .

Les auteurs ont précédemment signalé des niveaux élevés d'acides gras non liés et insaturés (UFA) dans COVID-19, en particulier chez les patients sévères. Les UFA sont connus pour avoir des effets pro-inflammatoires et pour induire une tempête de cytokines et une défaillance d'organe multisystémique dans la pancréatite aiguë sévère. Il est intéressant de noter que l'UFA peut se lier au calcium et à l'albumine, provoquant une hypocalcémie et une hypoalbuminémie, généralement rapportées chez les patients atteints de COVID-19 [1].

Nous sommes d'accord avec les auteurs sur le fait qu'un mécanisme similaire peut être supposé se produire également dans le COVID-19, avec des niveaux accrus d'UFA contribuant à l'hypocalcémie en particulier chez les patients COVID-19 sévères et représentant une nouvelle cible potentielle d'intervention [1].

Cependant, il est probable qu'un seul mécanisme ne pourrait pas expliquer un phénomène aussi répandu dans une population assez hétérogène avec un degré de gravité différent et des antécédents cliniques et des manifestations multiples [6]. En fait, outre le mécanisme d'action viral dépendant du calcium et la perméabilité cellulaire accrue aux ions calcium, nous avons émis l'hypothèse antérieure que l'hypovitaminose D pourrait être un facteur prédisposant à l'hypocalcémie [2]. Alors que nous sommes d'accord avec les auteurs pour dire que le manque chronique de vitamine D n'est pas susceptible d'être le seul facteur causal de l'hypocalcémie aiguë [7], une prévalence élevée de carence en vitamine D chez les patients atteints de COVID-19 a été rapportée par plusieurs études [8]. Étant donné que la vitamine D est impliquée dans l'immunocompétence à la fois en ce qui concerne l'immunité innée et adaptative [9], il a été émis l'hypothèse qu'une carence en vitamine D pourrait prédisposer à l'infection par le SRAS-CoV-2 et que des niveaux inférieurs de vitamine D pourraient être liés à une augmentation du COVID-19 gravité [8]. Une carence chronique en vitamine D est connue pour modifier le métabolisme du calcium et une infection par le SRAS-CoV-2 pourrait prédisposer à / exacerber la survenue d'une hypocalcémie chez les patients atteints de COVID-19, en particulier chez les patients sévères.

Fait intéressant, les auteurs de cette lettre ont également souligné que la correction précoce de l'hypocalcémie peut être une cible thérapeutique pour améliorer les résultats du COVID-19, et pas seulement un prédicteur de gravité [1]. Nous sommes d'accord sur ce concept. En fait, à ce jour, plusieurs études cliniques ont confirmé nos résultats initiaux selon lesquels l'hypocalcémie peut être un facteur de risque pertinent pour l'hospitalisation [2], mais aussi pour l'admission aux soins intensifs et les pires issues de la maladie chez les patients COVID-19 [8]. De plus, une hypocalcémie en soi lorsqu'elle est sévère peut compliquer le tableau cardiovasculaire et neurologique du COVID-19 [2]. Cependant, aucune donnée n'a encore été publiée concernant l'effet de la supplémentation en calcium sur les résultats des patients hypocalcémiques COVID-19.

Par conséquent, actuellement, on ne peut que suggérer que les taux de calcium doivent toujours être vérifiés à l'admission à l'hôpital, soigneusement surveillés et remplacés comme cliniquement indiqué chez les patients COVID-19. D'autres études sont nécessaires pour clarifier si une supplémentation en calcium (et en vitamine D) peut avoir un impact clinique pertinent dans l'histoire naturelle du COVID-19.

[Nutrimuscle-Conseils]

Low serum calcium is associated with perioperative blood loss and transfusion rate in elderly patients with hip fracture: a retrospective study
Zhicong Wang, BMC Musculoskeletal Disorders volume 22, Article number: 1025 (2021)

Background
To investigate whether hypocalcemia influenced total blood loss and transfusion rate in elderly patients with hip fracture.

Methods
From our hip fracture database, patients were consecutively included between January 2014 and December 2020. Serum calcium level was corrected for albumin concentration, and hypocalcaemia was defined as corrected calcium < 2.11 mmol/L. Hemoglobin and hematocrit were obtained on admission day and postoperative day, and blood transfusions were collected. According to the combination formulas of Nadler and Gross, the total blood loss of each patient was calculated. Risk factors were further analyzed by multivariate linear regression.

Results
A total of 583 consecutive elderly hip fracture patients were finally included (mean age 79.32 ± 8.18 years, 68.61% female). On admission, the mean serum corrected calcium level was 2.17 ± 0.14 mmol/L, and the prevalence of hypocalcemia was 33.11% (95% CI: 29.42–37.02). When comparing patients with normal calcium, hypocalcemia patients exhibited a higher blood transfusion rate (7.69% vs 16.06%, P < 0.05), and significantly larger total blood loss (607.86 ± 497.07 ml vs 719.18 ± 569.98 ml, P < 0.05). Multivariate linear regression analysis showed that male, anemia on admission, time from injury to hospital, intertrochanteric fracture, blood transfusion and hypocalcemia were independently associated with increased total blood loss (P < 0.05).

Conclusion
Hypocalcemia is common in elderly patients with hip fracture, and significantly associated with more total blood loss and blood transfusion. The other risk factors for increased total blood loss are male, anemia on admission, time from injury to hospital, intertrochanteric fracture, and blood transfusion.

[Nutrimuscle-Conseils]

Serum calcium as the coagulation factor IV, participates in the regulation of coagulation cascade [17]. Hypocalcemia is a common electrolyte disorder in hospitalized patients, nearly 56.2% in trauma patients [18]. Many studies have already investigated its harmful effect, and found that hypocalcemia was associated with more bleeding or blood transfusion in patients with intracerebral hemorrhage [19], postpartum hemorrhage [20], upper gastrointestinal bleeding [21], shocked trauma [22], and total knee arthroplasty [23].

[Nutrimuscle-Diététique]

Traduction de l'étude

Un faible taux de calcium sérique est associé à une perte de sang périopératoire et à un taux de transfusion chez les patients âgés présentant une fracture de la hanche : une étude rétrospective
Zhicong Wang, BMC Troubles musculosquelettiques volume 22, Numéro d'article : 1025 (2021)

Fond
Étudier si l'hypocalcémie a influencé la perte de sang totale et le taux de transfusion chez les patients âgés présentant une fracture de la hanche.

Méthodes
Dans notre base de données sur les fractures de la hanche, les patients ont été inclus consécutivement entre janvier 2014 et décembre 2020. Le taux de calcium sérique a été corrigé en fonction de la concentration d'albumine, et l'hypocalcémie a été définie comme un calcium corrigé <   2,11 µmmol/L. L'hémoglobine et l'hématocrite ont été obtenus le jour de l'admission et le jour postopératoire, et les transfusions sanguines ont été recueillies. Selon les formules combinées de Nadler et Gross, la perte sanguine totale de chaque patient a été calculée. Les facteurs de risque ont été analysés plus en détail par régression linéaire multivariée.

Résultats
Un total de 583 patients âgés consécutifs ayant subi une fracture de la hanche ont finalement été inclus (âge moyen 79,32 ± 8,18 ans, 68,61 % de femmes). À l'admission, le taux moyen de calcium sérique corrigé était de 2,17 ± 0,14 mmol/L, et la prévalence de l'hypocalcémie était de 33,11 % (IC à 95 % : 29,42–37,02). En comparant les patients avec un calcium normal, les patients hypocalcémiques présentaient un taux de transfusion sanguine plus élevé (7,69 % contre 16,06 %, P < 0,05) et une perte de sang totale significativement plus importante (607,86 ± 497.07 ml contre 719,18 ± 569,98 ml, P < 0,05). Une analyse de régression linéaire multivariée a montré que les hommes, l'anémie à l'admission, le temps écoulé entre la blessure et l'hôpital, la fracture intertrochantérienne, la transfusion sanguine et l'hypocalcémie étaient indépendamment associés à une augmentation des pertes sanguines totales (P < 0,05).

Conclusion
L'hypocalcémie est fréquente chez les patients âgés présentant une fracture de la hanche et est associée de manière significative à une plus grande perte de sang totale et à une transfusion sanguine. Les autres facteurs de risque d'augmentation des pertes sanguines totales sont le sexe masculin, l'anémie à l'admission, le temps écoulé entre la blessure et l'hôpital, la fracture intertrochantérienne et la transfusion sanguine.

Le calcium sérique en tant que facteur de coagulation IV, participe à la régulation de la cascade de la coagulation [17]. L'hypocalcémie est un trouble électrolytique fréquent chez les patients hospitalisés, près de 56,2 % chez les patients traumatisés [18]. De nombreuses études ont déjà étudié son effet nocif et ont constaté que l'hypocalcémie était associée à plus de saignements ou de transfusions sanguines chez les patients présentant une hémorragie intracérébrale [19], une hémorragie post-partum [20], une hémorragie gastro-intestinale supérieure [21], un traumatisme choqué [22], et arthroplastie totale du genou [23].