Importance immunométabolique de la glutamine ?

[Nutrimuscle-Conseils]

Immunometabolic control of trained immunity
Niels P.Riksen Molecular Aspects of Medicine Volume 77, February 2021, 100897

Innate immune cells can adopt long-term inflammatory phenotypes following brief encounters with exogenous (microbial) or endogenous stimuli. This phenomenon is named trained immunity and can improve host defense against (recurrent) infections.

In contrast, trained immunity can also be maladaptive in the context of chronic inflammatory disorders, such as atherosclerosis. Key to future therapeutic exploitation of this mechanism is thorough knowledge of the mechanisms driving trained immunity, which can be used as pharmacological targets.

These mechanisms include profound changes in intracellular metabolism, which are closely intertwined with epigenetic reprogramming at the level of histone modifications. Glycolysis, glutamine replenishment of the tricarboxylic acid cycle with accumulation of fumarate, and the mevalonate pathway have all been identified as critical pathways for trained immunity in monocytes and macrophages. In this review, we provide a state-of-the-art overview of how these metabolic pathways interact with epigenetic programs to develop trained immunity.

[Nutrimuscle-Diététique]

Traduction de l'étude

Contrôle immunométabolique de l'immunité entraînée
Niels P.Riksen Molecular Aspects of Medicine Volume 77, février 2021, 100897

Les cellules immunitaires innées peuvent adopter des phénotypes inflammatoires à long terme après de brèves rencontres avec des stimuli exogènes (microbiens) ou endogènes. Ce phénomène est appelé immunité entraînée et peut améliorer la défense de l'hôte contre les infections (récurrentes).

En revanche, l'immunité entraînée peut également être inadaptée dans le contexte de troubles inflammatoires chroniques, tels que l'athérosclérose. La clé de l'exploitation thérapeutique future de ce mécanisme est une connaissance approfondie des mécanismes de l'immunité entraînée, qui peuvent être utilisées comme cibles pharmacologiques.

Ces mécanismes comprennent des changements profonds du métabolisme intracellulaire, qui sont étroitement liés à une reprogrammation épigénétique au niveau des modifications d'histones. La glycolyse, la reconstitution en glutamine du cycle de l'acide tricarboxylique avec accumulation de fumarate et la voie du mévalonate ont toutes été identifiées comme des voies critiques pour une immunité entraînée dans les monocytes et les macrophages. Dans cette revue, nous fournissons un aperçu de l'état de l'art de la façon dont ces voies métaboliques interagissent avec les programmes épigénétiques pour développer une immunité entraînée.

[Nutrimuscle-Conseils]

Non-canonical glutamine transamination sustains efferocytosis by coupling redox buffering to oxidative phosphorylation
Johanna Merlin, Nature Metabolism volume 3, pages1313–1326 (2021)

Macrophages rely on tightly integrated metabolic rewiring to clear dying neighboring cells by efferocytosis during homeostasis and disease. Here we reveal that glutaminase-1-mediated glutaminolysis is critical to promote apoptotic cell clearance by macrophages during homeostasis in mice. In addition, impaired macrophage glutaminolysis exacerbates atherosclerosis, a condition during which, efficient apoptotic cell debris clearance is critical to limit disease progression.

Glutaminase-1 expression strongly correlates with atherosclerotic plaque necrosis in patients with cardiovascular diseases. High-throughput transcriptional and metabolic profiling reveals that macrophage efferocytic capacity relies on a non-canonical transaminase pathway, independent from the traditional requirement of glutamate dehydrogenase to fuel ɑ-ketoglutarate-dependent immunometabolism. This pathway is necessary to meet the unique requirements of efferocytosis for cellular detoxification and high-energy cytoskeletal rearrangements. Thus, we uncover a role for non-canonical glutamine metabolism for efficient clearance of dying cells and maintenance of tissue homeostasis during health and disease in mouse and humans.

[Nutrimuscle-Conseils]

L'efferocytose est un processus physiologique caractérisé par la phagocytose des cellules apoptotiques par les phagocytes, tels que les macrophages, qui expriment à leur surface des récepteurs spécifiques. Ainsi, ce phénomène biologique participe au silence immunologique.

Caractérisation de l’efferocytose des macrophages dérivés des monocytes dans la sclérodermie systémique : évaluation phénotypique et fonctionnelle
December 2017 La Revue de Médecine Interne 38:A51-A52 A. Ballerie

Introduction L’efferocytose est un processus physiologique caractérisé par la phagocytose des cellules apoptotiques par les phagocytes, tels que les macrophages, qui expriment à leur surface des récepteurs spécifiques. Ainsi, ce phénomène biologique participe au silence immunologique. En effet, un défaut d’efferocytose peut conduire à des maladies auto-immunes comme le lupus érythémateux systémique et des maladies respiratoires chroniques comme la fibrose pulmonaire idiopathique. Les macrophages jouent un rôle clé dans l’efferocytose et sont caractérisés par leur grande plasticité. Ils peuvent se polariser en macrophages pro-inflammatoires de type M1 ou en macrophages alternatifs de type M2 impliqués dans la résolution de l’inflammation, la réparation tissulaire et la fibrose.

Les macrophages occupent également une partie importante dans la pathogénèse de la sclérodermie systémique (SSc). Ils peuvent avoir des fonctions pro-inflammatoires au début de la maladie et contribuent aux complications fibrosantes de la SSc, en particulier au niveau pulmonaire. Devant le lien entre efferocytose et maladies auto-immunes, et l’implication directe des macrophages au cours de la SSc, l’évaluation du niveau d’efferocytose des macrophages dans la SSc pourrait permettre une meilleure compréhension de cette maladie auto-immune.

Matériels et méthodes Les macrophages dérivés des monocytes sanguins circulants, polarisés ou non, de donneurs sains (DS) et de patients sclérodermiques ont été exposés pendant 90 mins à des lymphocytes Jurkat fluorescents en apoptose. Par cytométrie en flux, le niveau d’efferocytose était quantifié par le calcul de l’indice de phagocytose (IP) correspondant au pourcentage de macrophages fluorescents ayant phagocyté les lymphocytes en apoptose. L’expression de marqueurs de polarisation macrophagique et de récepteurs d’efferocytose a également été évaluée en cytométrie en flux.

Résultats L’IP était significativement diminué pour les macrophages des patients sclérodermiques (n = 24) par comparaison à ceux des DS (n = 26) (p < 0,01). Parmis les macrophages polarisés de DS, les macrophages pro-inflammatoires M1 présentaient une diminution du niveau d’efferocytose par comparaison aux macrophages M2 (p < 0,01). L’IP des macrophages SSc n’était pas différent de celui des macrophages M1. En parallèle, le niveau d’expression de certains récepteurs impliqués dans l’efferocytose (SRB1 et Intégrine a5/b5) des macrophages SSc était réduit. D’un point de vue phénotypique, les macrophages dérivés des monocytes des patients SSc présentaient également des caractéristiques communes aux macrophages M1 avec une diminution de l’expression de SRA1 (p < 0,01) mais aussi aux macrophages non polarisés avec une expression normale du CD206, du CD163 et du CD80.

Conclusion Les macrophages dérivés des monocytes sanguins circulants des patients SSc semblent présentés des propriétés phénotypiques et fonctionnelles communes avec les macrophages M1 polarisés à partir de monocytes sanguins de DS. À notre connaissance, nous montrons pour la première fois une diminution de la capacité d’efferocytose des macrophages dérivés des monocytes au cours de la SSc. Une telle diminution pourrait contribuer à la composante auto-immune de cette maladie.

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Glutamine gluttony of efferocytes
Alison Jaccard Nature Metabolism volume 3, pages1280–1281 (2021)

Dysfunctional efferocytosis impairs clearance of apoptotic cells in disease. A new study shows that glutamine catabolism supports efficient apoptotic cell efferocytosis via non-canonical glutamine transamination but not canonical GLUD1-dependent α-ketoglutarate production, in a process that may operate in human atherosclerosis.

[Nutrimuscle-Diététique]

Traduction de l'étude

La glutamine, la gourmandise des efferocytes
Alison Jaccard Nature Metabolism volume 3, pages 1280-1281 (2021)

L'efférocytose dysfonctionnelle altère la clairance des cellules apoptotiques dans la maladie. Une nouvelle étude montre que le catabolisme de la glutamine favorise une efférocytose cellulaire apoptotique efficace via une transamination non canonique de la glutamine, mais pas une production canonique de -cétoglutarate dépendante de GLUD1, dans un processus qui pourrait fonctionner dans l'athérosclérose humaine.