Importance du NO pour la congestion et les performances ?

[Nutrimuscle-Conseils]

Circulating biomarkers of nitric oxide bioactivity and impaired muscle vasoreactivity to exercise in adults with uncomplicated type 1 diabetes
Elodie Lespagnol, Diabetologia volume 64, pages325–338(2021)

Aims/hypothesis
Early compromised endothelial function challenges the ability of individuals with type 1 diabetes to perform normal physical exercise. The exact mechanisms underlying this vascular limitation remain unknown, but may involve either formation or metabolism of nitric oxide (NO), a major vasodilator, whose activity is known to be compromised by oxidative stress.

Methods
Muscle microvascular reactivity (near-infrared spectroscopy) to an incremental exhaustive bout of exercise was assessed in 22 adults with uncomplicated type 1 diabetes (HbA1c 64.5 ± 15.7 mmol/mol; 8.0 ± 1.4%) and in 21 healthy individuals (18–40 years of age). NO-related substrates/metabolites were also measured in the blood along with other vasoactive compounds and oxidative stress markers; measurements were taken at rest, at peak exercise and after 15 min of recovery. Demographic characteristics, body composition, smoking status and diet were comparable in both groups.

Results
Maximal oxygen uptake was impaired in individuals with type 1 diabetes compared with in healthy participants (35.6 ± 7.7 vs 39.6 ± 6.8 ml min−1 kg−1, p < 0.01) despite comparable levels of habitual physical activity (moderate to vigorous physical activity by accelerometery, 234.9 ± 160.0 vs 280.1 ± 114.9 min/week). Compared with non-diabetic participants, individuals with type 1 diabetes also displayed a blunted exercise-induced vasoreactivity (muscle blood volume at peak exercise as reflected by ∆ total haemoglobin, 2.03 ± 5.82 vs 5.33 ± 5.54 μmol/l; interaction ‘exercise’ × ‘group’, p < 0.05); this was accompanied by lower K+ concentration (p < 0.05), reduced plasma L-arginine (p < 0.05)—in particular when HbA1c was high (mean estimation: −4.0, p < 0.05)—and lower plasma urate levels (p < 0.01). Nonetheless, exhaustive exercise did not worsen lipid peroxidation or other oxidative stress biomarkers, and erythrocytic enzymatic antioxidant resources were mobilised to a comparable extent in both groups. Nitrite and total nitrosation products, which are potential alternative NO sources, were similarly unaltered.

Conclusions/interpretation
Participants with uncomplicated type 1 diabetes displayed reduced availability of L-arginine, the essential substrate for enzymatic nitric oxide synthesis, as well as lower levels of the major plasma antioxidant, urate. Lower urate levels may reflect a defect in the activity of xanthine oxidase, an enzyme capable of producing NO from nitrite under hypoxic conditions. Thus, both canonical and non-canonical NO production may be reduced. However, neither of these changes exacerbated exercise-induced oxidative stress.

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[Nutrimuscle-Diététique]

Traduction de l'étude

Biomarqueurs circulants de la bioactivité de l'oxyde nitrique et de la vasoréactivité musculaire altérée pour faire de l'exercice chez les adultes atteints de diabète de type 1 non compliqué
Elodie Lespagnol, Diabetologia volume 64, pages325–338 (2021)

Objectifs / hypothèse
La fonction endothéliale précocement compromise remet en question la capacité des personnes atteintes de diabète de type 1 à faire de l'exercice physique normal. Les mécanismes exacts sous-jacents à cette limitation vasculaire restent inconnus, mais peuvent impliquer la formation ou le métabolisme de l'oxyde nitrique (NO), un vasodilatateur majeur, dont l'activité est connue pour être compromise par le stress oxydatif.

Méthodes
La réactivité microvasculaire musculaire (spectroscopie proche infrarouge) à un exercice intensif et progressif a été évaluée chez 22 adultes atteints de diabète de type 1 non compliqué (HbA1c 64,5 ± 15,7 mmol / mol; 8,0 ± 1,4%) et chez 21 personnes en bonne santé (18 à 40 ans) de l'âge). Les substrats / métabolites liés au NO ont également été mesurés dans le sang avec d'autres composés vasoactifs et marqueurs de stress oxydatif; les mesures ont été prises au repos, à l'effort maximal et après 15 min de récupération. Les caractéristiques démographiques, la composition corporelle, le tabagisme et le régime alimentaire étaient comparables dans les deux groupes.

Résultats
L'absorption maximale d'oxygène était diminuée chez les personnes atteintes de diabète de type 1 par rapport aux participants en bonne santé (35,6 ± 7,7 vs 39,6 ± 6,8 ml min − 1 kg − 1, p <0,01) malgré des niveaux comparables d'activité physique habituelle (activité physique modérée à vigoureuse par accélérométrie, 234,9 ± 160,0 vs 280,1 ± 114,9 min / semaine). Par rapport aux participants non diabétiques, les personnes atteintes de diabète de type 1 ont également présenté une vasoréactivité émoussée induite par l'exercice (volume sanguin musculaire au pic de l'effort, reflété par ∆ hémoglobine totale, 2,03 ± 5,82 vs 5,33 ± 5,54 μmol / l; interaction `` exercice '' × «groupe», p <0,05); cela s'accompagnait d'une concentration de K + plus faible (p <0,05), d'une diminution de la L-arginine plasmatique (p <0,05) - en particulier lorsque l'HbA1c était élevée (estimation moyenne: −4,0, p <0,05) - et des taux d'urate plasmatique inférieurs (p 0,01). Néanmoins, un exercice exhaustif n'a pas aggravé la peroxydation lipidique ou d'autres biomarqueurs du stress oxydatif, et les ressources en antioxydants enzymatiques érythrocytaires ont été mobilisées à un degré comparable dans les deux groupes. Les nitrites et les produits de nitrosation totale, qui sont des sources alternatives potentielles de NO, n'ont pas été modifiés de la même manière.

Conclusions / interprétation
Les participants atteints de diabète de type 1 non compliqué présentaient une disponibilité réduite de L-arginine, le substrat essentiel pour la synthèse enzymatique de l'oxyde nitrique, ainsi que des niveaux inférieurs du principal antioxydant plasmatique, l'urate. Des taux d'urate plus faibles peuvent refléter un défaut d'activité de la xanthine oxydase, une enzyme capable de produire du NO à partir de nitrite dans des conditions hypoxiques. Ainsi, la production de NO canonique et non canonique peut être réduite. Cependant, aucun de ces changements n'a exacerbé le stress oxydatif induit par l'exercice.

[Nutrimuscle-Conseils]

Nitric oxide synthase inhibition in healthy adults reduces regional and total cerebral macrovascular blood flow and microvascular perfusion
Katrina J. Carter The Journal of Physiology, Vol. 599, No. 22, 15 November 2021

The importance of nitric oxide (NO) in regulating cerebral blood flow (CBF) remains unresolved, due in part to methodological approaches, which lack a comprehensive assessment of both global and regional effects. Importantly, NO synthase (NOS) expression and activity appear greater in some anterior brain regions, suggesting region-specific NOS influence on CBF. We hypothesized that NO contributes to basal CBF in healthy adults, in a regionally distinct pattern that predominates in the anterior circulation.

Fourteen healthy adults (7 females; 24 ± 5 years) underwent two magnetic resonance imaging (MRI) study visits with saline (placebo) or the NOS inhibitor, L-NMMA, administered in a randomized, single-blind approach. 4D flow MRI quantified total and regional macrovascular CBF, whereas arterial spin labelling (ASL) MRI quantified total and regional microvascular perfusion. L-NMMA (or volume-matched saline) was infused intravenously for 5 min prior to imaging. L-NMMA reduced CBF (L-NMMA: 722 ± 100 vs. placebo: 771 ± 121 ml/min, P = 0.01) with similar relative reductions (5–7%) in anterior and posterior cerebral circulations, due in part to the reduced cross-sectional area of 9 of 11 large cerebral arteries. Global microvascular perfusion (ASL) was reduced by L-NMMA (L-NMMA: 42 ± 7 vs. placebo: 47 ± 8 ml/100g/min, P = 0.02), with 7–11% reductions in both hemispheres of the frontal, parietal and temporal lobes, and in the left occipital lobe. We conclude that NO contributes to macrovascular and microvascular regulation including larger artery resting diameter. Contrary to our hypothesis, the influence of NO on cerebral perfusion appears regionally uniform in healthy young adults.

Key points
Cerebral blood flow (CBF) is vital for brain health, but the signals that are key to regulating CBF remain unclear.
Nitric oxide (NO) is produced in the brain, but its importance in regulating CBF remains controversial since prior studies have not studied all regions of the brain simultaneously.
Using modern MRI approaches, a drug that inhibits the enzymes that make NO (L-NMMA) reduced CBF by up to 11% in different brain regions.
NO helps maintain proper CBF in healthy adults. These data will help us understand whether the reductions in CBF that occur during ageing or cardiovascular disease are related to shifts in NO signalling.

[Nutrimuscle-Diététique]

Traduction de l'étude

L'inhibition de l'oxyde nitrique synthase chez les adultes en bonne santé réduit le débit sanguin macrovasculaire cérébral régional et total et la perfusion microvasculaire
Katrina J. Carter Le Journal de Physiologie, Vol. 599, n° 22, 15 novembre 2021

L'importance de l'oxyde nitrique (NO) dans la régulation du flux sanguin cérébral (CBF) reste non résolue, en partie à cause des approches méthodologiques, qui manquent d'une évaluation complète des effets mondiaux et régionaux. Il est important de noter que l'expression et l'activité de la NO synthase (NOS) semblent plus importantes dans certaines régions cérébrales antérieures, suggérant une influence de la NOS spécifique à la région sur le CBF. Nous avons émis l'hypothèse que le NO contribue au CBF basal chez les adultes en bonne santé, selon un schéma régional distinct qui prédomine dans la circulation antérieure.

Quatorze adultes en bonne santé (7 femmes ; 24 ± 5 ​​ans) ont subi deux visites d'étude d'imagerie par résonance magnétique (IRM) avec une solution saline (placebo) ou l'inhibiteur de la NOS, L-NMMA, administré dans une approche randomisée en simple aveugle. L'IRM en flux 4D a quantifié le CBF macrovasculaire total et régional, tandis que l'IRM de marquage du spin artériel (ASL) a quantifié la perfusion microvasculaire totale et régionale. La L-NMMA (ou une solution saline de volume apparié) a été perfusée par voie intraveineuse pendant 5 minutes avant l'imagerie. Le L-NMMA a réduit le CBF (L-NMMA : 722 ± 100 vs. placebo : 771 ± 121 ml/min, P = 0,01) avec des réductions relatives similaires (5 à 7 %) dans les circulations cérébrales antérieure et postérieure, dues en partie à la coupe transversale réduite de 9 des 11 grandes artères cérébrales. La perfusion microvasculaire globale (ASL) a été réduite par la L-NMMA (L-NMMA : 42 ± 7 vs. placebo : 47 ± 8 ml/100g/min, P = 0,02), avec des réductions de 7 à 11 % dans les deux hémisphères du front , lobes pariétal et temporal, et dans le lobe occipital gauche. Nous concluons que le NO contribue à la régulation macrovasculaire et microvasculaire, y compris un diamètre de repos artériel plus important. Contrairement à notre hypothèse, l'influence du NO sur la perfusion cérébrale apparaît régionalement uniforme chez les jeunes adultes sains.

Points clés
Le flux sanguin cérébral (CBF) est vital pour la santé du cerveau, mais les signaux qui sont essentiels à la régulation du CBF restent flous.
L'oxyde nitrique (NO) est produit dans le cerveau, mais son importance dans la régulation du CBF reste controversée car les études antérieures n'ont pas étudié toutes les régions du cerveau simultanément.
En utilisant des approches IRM modernes, un médicament qui inhibe les enzymes qui produisent le NO (L-NMMA) a réduit le CBF jusqu'à 11% dans différentes régions du cerveau.
Le NO aide à maintenir un CBF approprié chez les adultes en bonne santé. Ces données nous aideront à comprendre si les réductions du CBF qui surviennent au cours du vieillissement ou des maladies cardiovasculaires sont liées à des changements dans la signalisation du NO.

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nNOS-derived NO modulates force production and iNO-derived NO the excitability in C2C12-derived 3D tissue engineering skeletal muscle via different NO signaling pathways
Matias Mosqueira Front. Physiol., 15 August 2022

Nitric oxide (NO) is a bioactive gas produced by one of the three NO synthases: neuronal NOS (nNOS), inducible (iNOS), and endothelial NOS (eNOS). NO has a relevant modulatory role in muscle contraction; this takes place through two major signaling pathways: (i) activation of soluble guanylate cyclase and, thus, protein kinase G or (ii) nitrosylation of sulfur groups of cysteine.

Although it has been suggested that nNOS-derived NO is the responsible isoform in muscle contraction, the roles of eNOS and iNOS and their signaling pathways have not yet been clarified. To elucidate the action of each pathway, we optimized the generation of myooids, an engineered skeletal muscle tissue based on the C2C12 cell line. In comparison with diaphragm strips from wild-type mice, 180 myooids were analyzed, which expressed all relevant excitation–contraction coupling proteins and both nNOS and iNOS isoforms. Along with the biochemical results, myooids treated with NO donor (SNAP) and unspecific NOS blocker (L-NAME) revealed a comparable NO modulatory effect on force production as was observed in the diaphragm strips. Under the effects of pharmacological tools, we analyzed the myooids in response to electrical stimulation of two possible signaling pathways and NO sources. The nNOS-derived NO exerted its negative effect on force production via the sGG-PKG pathway, while iNOS-derived NO increased the excitability in response to sub-threshold electrical stimulation.

These results strengthen the hypotheses of previous reports on the mechanism of action of NO during force production, showed a novel function of iNOS-derived NO, and establish the myooid as a novel and robust alternative model for pathophysiological skeletal muscle research.

[Nutrimuscle-Diététique]

Traduction de l'étude

Le NO dérivé de nNOS module la production de force et le NO dérivé de iNO l'excitabilité dans le muscle squelettique d'ingénierie tissulaire 3D dérivé de C2C12 via différentes voies de signalisation NO
Façade Matias Mosqueira. Physiol., 15 août 2022

L'oxyde nitrique (NO) est un gaz bioactif produit par l'une des trois NO synthases : NOS neuronale (nNOS), inductible (iNOS) et NOS endothéliale (eNOS). Le NO a un rôle modulateur pertinent dans la contraction musculaire ; cela se produit par deux voies de signalisation majeures : (i) activation de la guanylate cyclase soluble et, par conséquent, de la protéine kinase G ou (ii) nitrosylation des groupes soufrés de la cystéine.

Bien qu'il ait été suggéré que le NO dérivé de la nNOS soit l'isoforme responsable de la contraction musculaire, les rôles d'eNOS et d'iNOS et leurs voies de signalisation n'ont pas encore été clarifiés. Pour élucider l'action de chaque voie, nous avons optimisé la génération de myooïdes, un tissu musculaire squelettique modifié basé sur la lignée cellulaire C2C12. En comparaison avec des bandes de diaphragme de souris de type sauvage, 180 myoïdes ont été analysés, qui exprimaient toutes les protéines de couplage excitation-contraction pertinentes et les isoformes nNOS et iNOS. Parallèlement aux résultats biochimiques, les myoïdes traités avec un donneur de NO (SNAP) et un bloqueur de NOS non spécifique (L-NAME) ont révélé un effet modulateur de NO comparable sur la production de force, comme cela a été observé dans les bandes de diaphragme. Sous l'effet d'outils pharmacologiques, nous avons analysé les myoïdes en réponse à une stimulation électrique de deux voies de signalisation possibles et de sources de NO. Le NO dérivé de la nNOS exerçait son effet négatif sur la production de force via la voie sGG-PKG, tandis que le NO dérivé de la iNOS augmentait l'excitabilité en réponse à une stimulation électrique inférieure au seuil.

Ces résultats renforcent les hypothèses des rapports précédents sur le mécanisme d'action du NO lors de la production de force, ont montré une nouvelle fonction du NO dérivé d'iNOS et établissent le myoïde comme un modèle alternatif nouveau et robuste pour la recherche physiopathologique sur les muscles squelettiques.

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Ageing and endothelium-mediated vascular dysfunction: the role of the NADPH oxidases
Oh Sung Kwon, J Physiol 23 November 2022

The present study aimed to determine the isoform-specific role of the NADPH oxidases (NOX) in the endothelium-mediated vascular dysfunction associated with ageing. Endothelium-dependent [intraluminal flow- and acetylcholine (ACh)-induced] vasodilatation in human skeletal muscle feed arteries (SMFAs) of young (24 ± 1 years, n = 16), middle aged (45 ± 1 years, n = 18) and old (76 ± 2 years, n = 21) subjects was assessed in vitro with and without the inhibition of NOX1 (ML090), NOX2 (gp91) and NOX4 (plumbagin). To identify the role of nitric oxide (NO) bioavailability in these responses, NO synthase blockade (l-NG-monomethyl arginine citrate) was utilized. SMFA NOX1, NOX2 and NOX4 protein expression was determined by western blotting.

Age related endothelium-dependent vasodilatory dysfunction was evident in response to flow (young: 69 ± 3; middle aged: 51 ± 3; old: 27 ± 3%, P < 0.05) and ACh (young: 89 ± 2; middle aged: 72 ± 3; old: 45 ± 4%, P < 0.05). NOX1 inhibition had no effect on SMFA vasodilatation, whereas NOX2 inhibition restored flow- and ACh-induced vasodilatation in the middle aged and the old SMFAs (middle aged + gp91: 69 ± 3; 86 ± 3, old + gp91: 65 ± 5; 83 ± 2%, P < 0.05) and NOX4 inhibition tended to restore these vasodilatory responses in these two groups, but neither achieved statistical significance (P ≈ 0.06). l-NG-monomethyl arginine citrate negated the restorative effects of NOX2 and NOX4 blockade.

Only NOX2 and NOX4 protein expression was significantly greater in the two older groups and inversely related to vascular function (r = 0.48 to 0.93, P < 0.05). NOX2 and, to a lesser extent, NOX4 appear to play an important, probably NO-mediated, role in age-related endothelial dysfunction.

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Traduction de l'étude

Vieillissement et dysfonction vasculaire médiée par l'endothélium : le rôle des NADPH oxydases
Oh Sung Kwon, J Physiol 23 novembre 2022

La présente étude visait à déterminer le rôle isoforme-spécifique des NADPH oxydases (NOX) dans la dysfonction vasculaire médiée par l'endothélium associée au vieillissement. Vasodilatation dépendante de l'endothélium [intraluminale et induite par l'acétylcholine (ACh)] dans les artères d'alimentation des muscles squelettiques humains (SMFA) des jeunes (24 ± 1 ans, n = 16), d'âge moyen (45 ± 1 ans, n = 18) et des sujets âgés (76 ± 2 ans, n = 21) a été évalué in vitro avec et sans inhibition de NOX1 (ML090), NOX2 (gp91) et NOX4 (plumbagine). Pour identifier le rôle de la biodisponibilité de l'oxyde nitrique (NO) dans ces réponses, le blocage de la NO synthase (citrate de l-NG-monométhyl arginine) a été utilisé. L'expression des protéines SMFA NOX1, NOX2 et NOX4 a été déterminée par western blot.

Un dysfonctionnement vasodilatateur dépendant de l'endothélium lié à l'âge était évident en réponse au flux (jeune : 69 ± 3 ans ; d'âge moyen : 51 ± 3 ans ; vieux : 27 ± 3 %, P < 0,05) et à l'ACh (jeune : 89 ± 2 ans ; d'âge moyen : 72 ± 3 ; ancien : 45 ± 4 %, P < 0,05). L'inhibition de NOX1 n'a eu aucun effet sur la vasodilatation des SMFA, tandis que l'inhibition de NOX2 a restauré la vasodilatation induite par le flux et l'ACh chez les SMFA d'âge moyen et âgés (âge moyen + gp91 : 69 ± 3 ; 86 ± 3, vieux + gp91 : 65 ± 5 ; 83 ± 2 %, P < 0,05) et l'inhibition de NOX4 ont eu tendance à restaurer ces réponses vasodilatatrices dans ces deux groupes, mais aucune n'a atteint une signification statistique (P ≈ 0,06). Le citrate de l-NG-monométhyl arginine a annulé les effets réparateurs du blocage de NOX2 et NOX4.

Seule l'expression des protéines NOX2 et NOX4 était significativement plus élevée dans les deux groupes plus âgés et inversement proportionnelle à la fonction vasculaire (r = 0,48 à 0,93, P < 0,05). NOX2 et, dans une moindre mesure, NOX4 semblent jouer un rôle important, probablement médié par le NO, dans la dysfonction endothéliale liée à l'âge.

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Effect of cigarette smoking on serum methylarginine and α-klotho levels
Mustafa Onmaz Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases January 03, 2023

Highlights
• Serum methylarginines were increased in smokers.
• Serum α -klotho levels were decreased in smokers.
• Serum ADMA and α -klotho were positively correlate with age in smokers.
• Serum ADMA levels of the low addicted subjects were significantly lower.
• There was a positive correlation between ADMA levels, FTND and smoking pack-years.

Background and Aims
Smoking causes many diseases such as cardiovascular, lung diseases, stroke and premature aging. However, the role of smoking in the pathogenesis of these diseases is unclear. Increasing evidence suggests that methylarginine pathway metabolites and α-klotho may be strong markers for pathologies such as premature aging, endothelial dysfunction, and oxidant damage. Therefore, the study aimed to measure the serum levels of arginine, asymmetric dimethylarginine (ADMA), symmetric dimethylarginine (SDMA), N-monomethyl-L-arginine (L-NMMA), and α-klotho levels in smokers.

Methods and Results
This case-control analytical study included 65 smokers and 71 non-smokers. Sociodemographic characteristics, routine biochemistry parameters, Framingham risk scores and Fagerström Nicotine Dependence Test (FTND) were recorded. Serum methylarginine and α-klotho levels were analyzed by tandem mass spectrometry and enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA), respectively. Serum ADMA (p<0.001), L-NMMA (p=0.024), SDMA (p<0.001) levels of smokers were higher than non-smokers, and serum α-klotho (p<0.001) and arginine levels (p<0.001) were lower. There was a positive correlation between serum ADMA levels with FNDT, age and pack/year in smokers, while there was a negative correlation between klotho levels and age. A positive correlation was found between serum ADMA levels, Framingham risk score and age in non-smokers.

Conclusion
Smoking is related to premature aging and is a strong risk factor for various diseases such as cardiovascular, inflammatory, and renal diseases. Elevated serum methylarginine and decreased serum klotho levels were found in smokers. Therefore, our findings suggest that smoking may be involved in the pathogenesis of these diseases by affecting α-klotho and methylarginine-related pathways.


La N - méthylarginine est un inhibiteur de l'oxyde nitrique synthase