Les centenaires résistent à tout, même au COVID

[Nutrimuscle-Conseils]

Hypothetical COVID-19 protection mechanism: hints from centenarians
Franca Rosa Guerini, Immunity & Ageing volume 18, Article number: 15 (2021)

The risk of serious complications and the fatality rate due to COVID-19 pandemic have proven particularly higher in older persons, putting a further strain in healthcare system as we dramatically observed.

COVID-19 is not exclusively gerophile (géro “old” and philia “love”) as young people can be infected, even if older people experience more severe symptoms and mortality due to their greater frailty. Indeed, frailty could complicate the course of COVID-19, much more than the number of years lived. As demonstration, there are centenarians showing remarkable capacity to recover after coronavirus infection.

We hypothesize that centenarian’s portfolio could help in identifying protective biological mechanisms underlying the coronavirus infection.

The human leukocyte antigen (HLA) is one of the major genetic regions associated with human longevity, due to its central role in the development of adaptive immune response and modulation of the individual’s response to life threatening diseases. The HLA locus seems to be crucial in influencing susceptibility and severity of COVID-19.

In this hypothesis, we assume that the biological process in which HLA are involved may explain some aspects of coronavirus infection in centenarians, although we cannot rule out other biological mechanisms that these extraordinary persons are able to adopt to cope with the infection.

Presentation of the hypothesis
The risk of serious complications and the fatality rate due to COVID-19 pandemic have proven particularly higher in older persons, putting a further strain on healthcare system.

Globally, at 3 March 2021, there have been 114,315,846 confirmed cases of COVID-19, including 2,539,427 deaths, reported to World Health Organization (WHO Coronavirus Disease (COVID-19) Dashboard).

In Italy, the most long-lived country in Europe, the mean age of patients dying for SARS-CoV-2 infection was 81 years (median 83, range 0–109, IQR 75–88). Women were 37,295 (43.7%). The median age of patients dying for SARS-CoV-2 infection was more than 30 years higher as compared with the national sample diagnosed with SARS-CoV-2 infection (median age 48 years). Women dying for SARS-CoV-2 infection had an older age than men (median age women, 86 years - median age men, 80 years) (https://www.epicentro.iss.it/en/coronav ... port-COVID 2019_27_january_2021.pdf).

Under these premises, older persons are surely at increased risk for severe COVID-19, but age per se may not be the main contributor to the fatal outcome.

In this regards, the concept of frailty has been indicated as a way of capturing the biological aging of the individual. Frailty is one of the most debilitating conditions affecting older adults worldwide. It enhances the risk for both disability and premature mortality and is characterized by an increased vulnerability of physiological systems to external stressors [1]. Although human physiological systems have an inbuilt reserve to cope with stressors, aging reduces this physiological reserve [2]. The ability or not to respond to stress draws the different trajectories that characterize the aging of each person and that cause chronological age to differ from biological age.

COVID-19 is not exclusively gerophile (géro “old” and philia “love”) as young people can be infected, but generally, older people experience more severe symptoms and mortality. Thus, it is very likely that frailty, together with comorbidities, may contribute to the high vulnerability and increased risk of death of older people with SARS-CoV-2 infection.

Interestingly, in an Italian retrospective observational study, frailty has independently been associated with mortality in patients affected by COVID-19 and added prognostic information beyond chronological age in those aged 70 years or older [3].

In support, a recent meta-analysis described that the increase in clinical frailty score was positively associated with the increase of mortality outcome in patients with COVID-19 [4].

Hints from centenarians
The experience of centenarians is crucial for understanding the mechanisms that regulate aging and age-related conditions. Centenarians are persons characterized by an exclusive signature that unequivocally identifies them, resulting from the interaction between genes and environmental factors, and from the combination of external stimuli met lifelong and individual genetic background. They are characterized by extremely heterogeneous health status and different degree of frailty, compared to a very narrow range of chronological age [5].

Albeit in centenarians the onset and the persistence of the age-related diseases undergo a compression towards the end of life [6], some of them had long histories of an age-related disease. Therefore, centenarians are persons probably with an extraordinary adaptive capacity and/or unusual functional reserve, that develop the ability to live with a debilitating (but not fatal) disease, delaying disability and death for even some decades [7,8,9,10,11].

The strength of centenarians derives from their experience encompassing more than a century, a period where enormous changes occurred worldwide, including two wars, lifestyle and nutrition, vaccination, antibiotics, kind of work, house heating. Thus, the centenarians’ phenotype is highly dynamic other than heterogeneous and more able to cope the stress.

In the era of COVID-19, it is interesting to underline that there are centenarians that showed a remarkable capacity to recover after coronavirus infection. In this regard, there are anecdotal observations that centenarians and sometime supercentenarians (people over 110 years old) survived and recovered after SARS-CoV-2 infection [12], as confirmed in a group of centenarians belonging to “Centenari a Trieste (CaT) study” [13].

Biological mechanisms in centenarians
A crucial key factor contributing to the frailty development is the decline of the immune system during aging [14]. Some findings have identified inflammation as a feature playing a critical role in the pathophysiology of frailty in women more than in men [15, 16]. It is well known that the aging process is identified by a progressive decline in immunity and a deregulated inflammatory response [17, 18], partly justified by the existence of specific gene pathways associated with longevity that differ in males and females [19].

Inflammation is one of the pillar shared between aging and age-related diseases [20] and inflammaging identifies the low-grade inflammation that is typical of the older persons. It is caused by an increased stimulation of the innate immune response and by an accumulation of senescent cells that showed a pro-inflammatory secretory profile [21, 22].

These signatures may be expected to depend on the circumstances and immunological history of the individual. This immune decline can be a predisposing condition sustaining serious COVID-19 complications and explaining high mortality rates in older patients affected by COVID-19.

Common effects of aging on the adaptive immune system include a decline in the production of fresh naïve T cells, less expansive T cell receptor (TCR) repertoire, T cell metabolic dysfunction and weaker activation of T cells [23, 24].

Interestingly, one study found that supercentenarians tend to have an unusual population of cytotoxic CD4+ T cells (CTLs) that can take on the functions usually performed by CD8+ T cells and have a capability of activation that does not decline with age [25]. The CTLs seem to use the CD8 transcriptional program internally, while retaining CD4 expression on the cell surface. Indeed, upon ex vivo stimulation, CD4 CTLs from supercentenarians produced interferon γ (IFN-γ) and Tumour necrosis factor α (TNF-α) reinforcing their cytotoxic ability [25] and playing a key role in antiviral immunity.

Recent studies demonstrated that impaired type I IFN response may be a hallmark of severe COVID-19 [26,7,28].

Interestingly inactivating autoantibodies against type I IFN, that correlate with low serum of IFN-α concentrations, were found in up to 14% of patients with life-threatening COVID-19, while these autoantibodies were not present in patients with asymptomatic or mild COVID-19 [29].

The immune traits related to lifelong immune responsiveness and immunosenescence (e.g. level of circulating immunoglobulins and the peripheral CD4/CD8 T lymphocyte ratio) appear to be under strict genetic control [30]. Genes involved in immunity are highly polymorphic resulting from an evolutionary adaptation of the organism [31].

Among these genes, HLA are those more associated with human longevity due to their central role in the development of the adaptive immune response and of the individual’s response to life threatening diseases. The association of HLA genes with longevity has been described as population and gender specific [32].

Interestingly, the different genetic profiles of both HLA Class I and Class II play an important cell-mediated and humoral antiviral response, respectively. They potentially alter the transmission and the course of several infectious diseases.

Nowadays, contrasting results are reported regard the role of HLA in SARS-CoV-2 infection, probably due to the different experimental approaches adopted [33]. Moreover, the risk or the protection exerted by each allele of the highly polymorphic HLA genes could be masked by the other alleles [34].

However, it has been demonstrated that SARS-CoV-2 derived peptides processed in human cells, are presented by HLA class I molecules inducing SARS-CoV-2 specific cytotoxic innate immune response [35]. The different alleles of the HLA genes show different affinity to bind virus derived peptides, maybe causing a different risk to develop COVID-19 [35].

For example, the HLA haplotype “HLA-A*02.01 g-B*18.01 g-C*07.01 g-DRB1*11.04 g” has been suggested to be more protective towards SARS-CoV-2 infection in Italy [36].

Interestingly, the allele HLA-DRB1*11 was reported to be associated with longevity in Caucasian older women [37,38,39], whereas HLA-C*0701 has been described as a specific marker for longevity in men [31].

Under these premises, the data from the HLA genetic profiles of centenarians may be useful to unravel the relationship between HLA alleles and COVID-19 development (Fig. 1).

Centenarian’s portfolio and biological mechanisms underlying the coronavirus infection. Centenarians are persons characterized by an exclusive signature resulting from the interaction between genes and environmental factors. Inflammaging identifies the low-grade inflammation status typical of the older persons that seems to drive the course of the infection. HLA genes play a crucial role in immune response and antiviral reactivity and the HLA alleles show a specific binding affinity with Sars-Cov-2 peptides

It should be noted that we have to consider some social and behavioural aspects that may have enabled centenarians to cope and/or escape COVID-19.

It is known that there are multiple routes to achieve an exceptional longevity. In fact, centenarians can be categorized in survivors, delayers and escapers from the major diseases because of their heterogeneous phenotypes and probably genotypes [40]. It is also true that this notable heterogeneity comes from lifestyle habits and environmental factors, which may influence the centenarians’ capacity to survive to COVID-19.

Indeed, centenarians, due to their objective functional deficits, live more distancing from the other persons compared to seventy and/or eighty years old subjects, and at the same time may differently interact with environmental and lifestyle factors than normal people.

Overall, in this hypothesis, we assume that centenarian’s portfolio could help in identifying protective biological mechanisms that play a role in surviving or recovering from virus. In particular, the biology of centenarians could unravel doubts regarding the role of HLA mechanisms in COVID-19 infection.

In conclusion, we suggest to more deeply investigate the HLA genes as immunogenetic markers informative of the fatal outcome of the COVID-19 as well as of the different rate of severity.

With these premises, several studies evaluating the HLA binding affinity with the virus peptides together with assays to test T cell response were conducted as a promising strategy for the development of new vaccines [41].

A better understanding of patterns underlying risk of COVID-19 is mandatory in searching personalized treatments and new strategies.

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[Nutrimuscle-Diététique]

Traduction de l'étude

Mécanisme de protection hypothétique COVID-19: conseils de centenaires
Franca Rosa Guerini, Immunity & Aging volume 18, numéro d'article: 15 (2021)

Le risque de complications graves et le taux de mortalité dû à la pandémie de COVID-19 se sont avérés particulièrement plus élevés chez les personnes âgées, mettant une pression supplémentaire dans le système de santé comme nous l'avons observé de façon spectaculaire.

Le COVID-19 n'est pas exclusivement gérophile (géro «old» et philia «love») car les jeunes peuvent être infectés, même si les personnes âgées présentent des symptômes et une mortalité plus sévères en raison de leur plus grande fragilité. En effet, la fragilité pourrait compliquer le cours du COVID-19, bien plus que le nombre d'années vécues. À titre de démonstration, il y a des centenaires montrant une capacité remarquable à se rétablir après une infection à coronavirus.

Nous émettons l'hypothèse que le portefeuille centenaire pourrait aider à identifier les mécanismes biologiques protecteurs sous-jacents à l'infection à coronavirus.

L’antigène leucocytaire humain (HLA) est l’une des principales régions génétiques associées à la longévité humaine, en raison de son rôle central dans le développement de la réponse immunitaire adaptative et la modulation de la réponse individuelle aux maladies potentiellement mortelles. Le locus HLA semble être crucial pour influencer la sensibilité et la gravité du COVID-19.

Dans cette hypothèse, nous supposons que le processus biologique dans lequel les HLA sont impliqués peut expliquer certains aspects de l'infection à coronavirus chez les centenaires, bien que nous ne puissions exclure d'autres mécanismes biologiques que ces personnes extraordinaires sont capables d'adopter pour faire face à l'infection.

Présentation de l'hypothèse
Le risque de complications graves et le taux de mortalité dû à la pandémie de COVID-19 se sont avérés particulièrement plus élevés chez les personnes âgées, mettant une pression supplémentaire sur le système de santé.

Dans le monde, au 3 mars 2021, il y avait 114315846 cas confirmés de COVID-19, dont 2539427 décès, signalés à l'Organisation mondiale de la santé (tableau de bord OMS des maladies à coronavirus (COVID-19)).

En Italie, le pays qui vit le plus longtemps en Europe, l'âge moyen des patients décédés d'une infection par le SRAS-CoV-2 était de 81 ans (médiane 83, intervalle de 0 à 109, IQR 75 à 88). Les femmes étaient 37 295 (43,7%). L'âge médian des patients décédés d'une infection par le SRAS-CoV-2 était plus de 30 ans plus élevé que l'échantillon national diagnostiqué avec une infection par le SRAS-CoV-2 (âge médian de 48 ans). Les femmes mourant d'une infection par le SRAS-CoV-2 avaient un âge plus avancé que les hommes (âge médian des femmes, 86 ans - âge médian des hommes, 80 ans) (https://www.epicentro.iss.it/en/coronav ... port -COVID 2019_27_janvier_2021.pdf).

Dans ces conditions, les personnes âgées courent sûrement un risque accru de COVID-19 grave, mais l'âge en soi n'est peut-être pas le principal facteur de l'issue fatale.

À cet égard, le concept de fragilité a été indiqué comme un moyen de saisir le vieillissement biologique de l'individu. La fragilité est l'une des conditions les plus débilitantes qui touchent les personnes âgées dans le monde. Elle augmente le risque d'invalidité et de mortalité prématurée et se caractérise par une vulnérabilité accrue des systèmes physiologiques aux facteurs de stress externes [1]. Bien que les systèmes physiologiques humains aient une réserve intrinsèque pour faire face aux facteurs de stress, le vieillissement réduit cette réserve physiologique [2]. La capacité à répondre ou non au stress dessine les différentes trajectoires qui caractérisent le vieillissement de chaque personne et qui font différer l'âge chronologique de l'âge biologique.

Le COVID-19 n'est pas exclusivement gérophile (géro «old» et philia «love») car les jeunes peuvent être infectés, mais en général, les personnes âgées présentent des symptômes et une mortalité plus sévères. Ainsi, il est très probable que la fragilité, associée aux comorbidités, puisse contribuer à la grande vulnérabilité et au risque accru de décès des personnes âgées infectées par le SRAS-CoV-2.

Fait intéressant, dans une étude observationnelle rétrospective italienne, la fragilité a été indépendamment associée à la mortalité chez les patients atteints de COVID-19 et a ajouté des informations pronostiques au-delà de l'âge chronologique chez les personnes âgées de 70 ans ou plus [3].

À l'appui, une méta-analyse récente a décrit que l'augmentation du score de fragilité clinique était positivement associée à l'augmentation de la mortalité chez les patients atteints de COVID-19 [4].

Conseils de centenaires
L'expérience des centenaires est cruciale pour comprendre les mécanismes qui régulent le vieillissement et les conditions liées à l'âge. Les centenaires sont des personnes caractérisées par une signature exclusive qui les identifie sans équivoque, résultant de l'interaction entre les gènes et les facteurs environnementaux, et de la combinaison de stimuli externes rencontrés tout au long de la vie et du bagage génétique individuel. Ils se caractérisent par un état de santé extrêmement hétérogène et un degré de fragilité différent par rapport à une fourchette d'âge chronologique très étroite [5].

Bien que chez les centenaires, l'apparition et la persistance des maladies liées à l'âge subissent une compression vers la fin de la vie [6], certaines d'entre elles avaient de longs antécédents de maladie liée à l'âge. Par conséquent, les centenaires sont probablement des personnes ayant une capacité d'adaptation extraordinaire et / ou une réserve fonctionnelle inhabituelle, qui développent la capacité de vivre avec une maladie débilitante (mais non mortelle), retardant l'invalidité et la mort même pendant quelques décennies [7,8,9,10 , 11].

La force des centenaires provient de leur expérience de plus d'un siècle, une période où d'énormes changements se sont produits dans le monde, y compris deux guerres, mode de vie et nutrition, vaccination, antibiotiques, type de travail, chauffage domestique. Ainsi, le phénotype des centenaires est très dynamique autre qu’hétérogène et plus apte à faire face au stress.

À l'ère du COVID-19, il est intéressant de souligner qu'il y a des centenaires qui ont montré une capacité remarquable à se rétablir après une infection à coronavirus. À cet égard, il existe des observations anecdotiques selon lesquelles des centenaires et parfois des supercentenaires (personnes de plus de 110 ans) ont survécu et se sont rétablis après une infection par le SRAS-CoV-2 [12], comme le confirme un groupe de centenaires appartenant à «Centenari a Trieste (CaT) étude »[13].

Mécanismes biologiques chez les centenaires
Un facteur clé crucial contribuant au développement de la fragilité est le déclin du système immunitaire au cours du vieillissement [14]. Certaines découvertes ont identifié l'inflammation comme une caractéristique jouant un rôle critique dans la physiopathologie de la fragilité chez les femmes plus que chez les hommes [15, 16]. Il est bien connu que le processus de vieillissement est identifié par un déclin progressif de l'immunité et une réponse inflammatoire dérégulée [17, 18], en partie justifiés par l'existence de voies génétiques spécifiques associées à la longévité qui diffèrent chez l'homme et la femme [19].

L'inflammation est l'un des piliers partagés entre le vieillissement et les maladies liées à l'âge [20] et l'inflammation identifie l'inflammation de bas grade typique des personnes âgées. Elle est causée par une stimulation accrue de la réponse immunitaire innée et par une accumulation de cellules sénescentes qui ont montré un profil sécrétoire pro-inflammatoire [21, 22].

On peut s'attendre à ce que ces signatures dépendent des circonstances et des antécédents immunologiques de l'individu. Ce déclin immunitaire peut être une condition prédisposant au maintien de complications graves du COVID-19 et expliquant les taux de mortalité élevés chez les patients plus âgés affectés par le COVID-19.

Les effets courants du vieillissement sur le système immunitaire adaptatif comprennent une baisse de la production de cellules T naïves fraîches, un répertoire des récepteurs des cellules T (TCR) moins expansif, un dysfonctionnement métabolique des cellules T et une activation plus faible des cellules T [23, 24].

Fait intéressant, une étude a révélé que les supercentenaires ont tendance à avoir une population inhabituelle de cellules T CD4 + cytotoxiques (CTL) qui peuvent assumer les fonctions habituellement remplies par les cellules T CD8 + et ont une capacité d'activation qui ne diminue pas avec l'âge [25]. Les CTL semblent utiliser le programme de transcription CD8 en interne, tout en conservant l'expression de CD4 à la surface cellulaire. En effet, lors d'une stimulation ex vivo, les CTL CD4 de supercentenaires ont produit de l'interféron γ (IFN-γ) et du facteur de nécrose tumorale α (TNF-α) renforçant leur capacité cytotoxique [25] et jouant un rôle clé dans l'immunité antivirale.

Des études récentes ont démontré qu'une réponse altérée de l'IFN de type I peut être une caractéristique de COVID-19 sévère [26,7,28].

Des auto-anticorps inactivants intéressants contre l'IFN de type I, qui sont en corrélation avec de faibles concentrations sériques d'IFN-α, ont été trouvés chez jusqu'à 14% des patients atteints de COVID-19 mettant la vie en danger, alors que ces auto-anticorps n'étaient pas présents chez les patients atteints de COVID asymptomatique ou léger. 19 [29].

Les traits immunitaires liés à la réactivité immunitaire à vie et à l'immunosénescence (par exemple le taux d'immunoglobulines circulantes et le rapport des lymphocytes T CD4 / CD8 périphériques) semblent être soumis à un contrôle génétique strict [30]. Les gènes impliqués dans l'immunité sont hautement polymorphes résultant d'une adaptation évolutive de l'organisme [31].

Parmi ces gènes, les HLA sont ceux qui sont le plus associés à la longévité humaine en raison de leur rôle central dans le développement de la réponse immunitaire adaptative et de la réponse de l’individu aux maladies potentiellement mortelles. L'association des gènes HLA avec la longévité a été décrite comme étant spécifique à la population et au sexe [32].

Fait intéressant, les différents profils génétiques des deux classes HLA et II jouent respectivement une importante réponse antivirale à médiation cellulaire et humorale. Ils modifient potentiellement la transmission et l'évolution de plusieurs maladies infectieuses.

De nos jours, des résultats contrastés sont rapportés concernant le rôle du HLA dans l'infection par le SRAS-CoV-2, probablement en raison des différentes approches expérimentales adoptées [33]. De plus, le risque ou la protection exercée par chaque allèle des gènes HLA hautement polymorphes pourrait être masqué par les autres allèles [34].

Cependant, il a été démontré que les peptides dérivés du SARS-CoV-2 traités dans les cellules humaines sont présentés par des molécules HLA de classe I induisant une réponse immunitaire cytotoxique innée spécifique du SARS-CoV-2 [35]. Les différents allèles des gènes HLA montrent une affinité différente pour se lier aux peptides dérivés du virus, ce qui peut entraîner un risque différent de développer le COVID-19 [35].

Par exemple, l'haplotype HLA «HLA-A * 02.01 g-B * 18.01 g-C * 07.01 g-DRB1 * 11.04 g» a été suggéré comme étant plus protecteur contre l'infection par le SRAS-CoV-2 en Italie [36].

Il est intéressant de noter que l'allèle HLA-DRB1 * 11 était associé à la longévité chez les femmes âgées de race blanche [37,38,39], alors que HLA-C * 0701 a été décrit comme un marqueur spécifique de la longévité chez les hommes [31].

Dans ces conditions, les données des profils génétiques HLA des centenaires peuvent être utiles pour démêler la relation entre les allèles HLA et le développement du COVID-19 (Fig. 1).

Portefeuille centenaire et mécanismes biologiques sous-jacents à l’infection à coronavirus. Les centenaires sont des personnes caractérisées par une signature exclusive résultant de l'interaction entre les gènes et les facteurs environnementaux. L'inflammation identifie l'état d'inflammation de bas grade typique des personnes âgées qui semble être à l'origine de l'évolution de l'infection. Les gènes HLA jouent un rôle crucial dans la réponse immunitaire et la réactivité antivirale et les allèles HLA montrent une affinité de liaison spécifique avec les peptides Sars-Cov-2

Il convient de noter que nous devons considérer certains aspects sociaux et comportementaux qui peuvent avoir permis aux centenaires de faire face et / ou d'échapper au COVID-19.

On sait qu'il existe de multiples voies pour atteindre une longévité exceptionnelle. En fait, les centenaires peuvent être classés en survivants, retardateurs et échappés des principales maladies en raison de leurs phénotypes hétérogènes et probablement des génotypes [40]. Il est également vrai que cette hétérogénéité notable provient des habitudes de vie et des facteurs environnementaux, qui peuvent influencer la capacité des centenaires à survivre au COVID-19.

En effet, les centenaires, en raison de leurs déficits fonctionnels objectifs, vivent plus éloignés des autres personnes que les sujets âgés de soixante-dix et / ou quatre-vingts ans, et peuvent en même temps interagir différemment avec les facteurs environnementaux et de style de vie que les personnes normales.

Globalement, dans cette hypothèse, nous supposons que le portfolio du centenaire pourrait aider à identifier les mécanismes biologiques protecteurs qui jouent un rôle dans la survie ou la récupération du virus. En particulier, la biologie des centenaires pourrait dissiper les doutes concernant le rôle des mécanismes HLA dans l'infection au COVID-19.

En conclusion, nous suggérons d'étudier plus en profondeur les gènes HLA en tant que marqueurs immunogénétiques informatifs de l'issue fatale du COVID-19 ainsi que des différents taux de gravité.

Avec ces prémisses, plusieurs études évaluant l'affinité de liaison HLA avec les peptides viraux ainsi que des tests pour tester la réponse des lymphocytes T ont été menées comme une stratégie prometteuse pour le développement de nouveaux vaccins [41].

Une meilleure compréhension des modèles sous-jacents au risque de COVID-19 est obligatoire dans la recherche de traitements personnalisés et de nouvelles stratégies.