Oméga 3 ester d’éthyle semi-synthétiques sont-ils dangereux?

[Nutrimuscle-Conseils]

ils produisent l'effet inverse des oméga 3 naturels sur la pression sanguine

Omega-3 fatty acids lower blood pressure by directly activating large-conductance Ca2+-dependent K+ channels
Toshinori Hoshia PNAS March 4, 2013

Long-chain polyunsaturated omega-3 fatty acids such as docosahexaenoic acid (DHA), found abundantly in oily fish, may have diverse health-promoting effects, potentially protecting the immune, nervous, and cardiovascular systems. However, the mechanisms underlying the purported health-promoting effects of DHA remain largely unclear, in part because molecular signaling pathways and effectors of DHA are only beginning to be revealed. In vascular smooth muscle cells, large-conductance Ca2+- and voltage-activated K+ (BK) channels provide a critical vasodilatory influence. We report here that DHA with an EC50 of ∼500 Nutrimuscle rapidly and reversibly activates BK channels composed of the pore-forming Slo1 subunit and the auxiliary subunit β1, increasing currents by up to ∼20-fold. The DHA action is observed in cell-free patches and does not require voltage-sensor activation or Ca2+ binding but involves destabilization of the closed conformation of the ion conduction gate. DHA lowers blood pressure in anesthetized wild-type but not in Slo1 knockout mice.

DHA ethyl ester, contained in dietary supplements, fails to activate BK channels and antagonizes the stimulatory effect of DHA.

Slo1 BK channels are thus receptors for long-chain omega-3 fatty acids, and these fatty acids—unlike their ethyl ester derivatives—activate the channels and lower blood pressure.

This finding has practical implications for the use of omega-3 fatty acids as nutraceuticals for the general public and also for the critically ill receiving omega-3–enriched formulas.

[Nutrimuscle-Diététique]

Traduction de l'étude :

Les acides omega-3 abaissent la pression artérielle en favorisant la conduction du Ca²+, qui dépendant des canaux K+.

Les acides gras à longue chaîne polyinsaturés,comme l'acide docosahexaénoïque (DHA), présent en abondance dans les poissons gras, peuvent avoir des effets favorables sur la santé. En effet, ce type d’ acides gras pourrait protéger contre la maladie , le système immunitaire, le système nerveux et le système cardiovasculaire.

Cependant, les effets favorables des acides gras DHA sur la santé, ne sont pas encore prouvés. Le principe d’action de DHA sur la signalisation moléculaire, commence seulement à être révélé. Dans les cellules musculaires lisses, la forte conduction de Ca²+, activée par la tension en K+, joue un rôle vasodilatateur important.

Nous rapportons que la DHA avec une EC50 de 500 Newton -mètre ,active les canaux potassiques, composé de spores et de sous-unité calcium dépendant (Slo1) et de sous-unité auxiliaire β1, et augmente de 20 fois la fluidité des courants. L’action de DHA dans la cellule n’est pas soumise à l’activation du capteur de tension ou de liaison de Ca²+, mais implique un dérèglement de la conduction ionique. Chez des souris anesthésiées, nous avons observé que la DHA diminue la pression sanguine.


L’esther éthylique de DHA contenue dans les compléments alimentaires, ne parvient pas à activer les canaux K+, et bloque l’effet stimulateur de la DHA.

Le canal potassique (BK) et calcium dépendant, nommé également (Slo-1) sont des récepteurs pour les acides gras oméga-3 à longue chaîne, et à la différence de leurs dérivés, esthers éthyliques, ces acides gras ont une action sur les canaux et la pression artérielle.

Cette constatation a une influence sur l’utilisation des acides gras oméga-3 chez des personnes qui reçoivent ces acides en compléments.

[audiomaniac]

Ce sont les "non triglycerides"?

[Administrateur]

Bonjour audiomaniac.

Oui.

Les OMÉGA 3 Nutrimuscle se trouvent sous forme naturelle, c'est-à-dire liés à des triglycérides et non sous forme d’esters d’éthyle même si cela renchérit le prix du supplément.

Bien à vous.

[Nutrimuscle-Conseils]

Omega-3 Fatty Acid Therapy: Is the Vehicle Important? A Hypothesis
Jacob M. Hands Journal of Dietary Supplements Volume 21, 2024 - Issue 5

Omega-3 fatty acids boast demonstrable preclinical and epidemiologic benefit. The ­consumption of omega-3 fatty acids has been demonstrated to favorably alter lipoprotein fractions, particularly via the reduction of hypertriglyceridemia, reduce markers of inflammation, and fortify endogenous anti-oxidant capacity.

Yet, secondary analyses of the large-scale trials of omega-3 containing formulations as carboxylic acids or ethyl esters have offered null conclusions, which may cast doubt on the utility of its approved indication for the prevention of composite reduction of major adverse cardiovascular events (MACE) in statin-treated patients with fasting hypertriglyceridemia (Ridker et al. Citation2022; Nissen et al. Citation2021).

Specific critiques of the STRENGTH and REDUCE-IT trials have come chiefly in two forms, those addressing the question of mineral oil as an ‘inert’ agent in the REDUCE-IT trial and others demonstrating null MACE risk in either trial or, more pointedly, the incidence of atrial fibrillation (AF), relating to omega-3 serum concentrations in either (Kastelein and Stroes Citation2019; Curfman Citation2021).

A post hoc analysis of the STRENGTH trial conducted by Nissen et al. (Citation2021) noted that neither omega-3 serum levels nor the presence of DHA alone significantly related to the benefit or harm of therapy with a carboxylic acid-based omega-3 therapy. Related, Ridker et al. (Citation2022) found that serum inflammatory markers, aside from hsCRP, did not significantly improve with omega-3 ethyl ester therapy. Other authors have focused on the arrhythmogenic potential of omega-3 fatty acid therapy, finding that serum omega-3 likely correlates with arrhythmic risk (Curfman Citation2021).

While several authors have argued against the purported benefit of omega-3 therapy owing to the mitigated success of STRENGTH and REDUCE-IT trials, it should be noted that the VITAL trial, which tested omega-3 ethyl esters Lovaza (Omacor, 1 gram/per day), detected no significant (p=0.06) AF signal and was associated in a pre-specified secondary analysis with a 28% statistically significant reduction in fatal plus non-fatal myocardial infarction (MI) as well as a significant reduction in total coronary heart disease (CHD). It should be remarked, however, that the dose of omega-3 ethyl ester in VITAL was less than 1/4 of that used in STRENGTH and REDUCE-IT and was combined with the immunomodulatory hormone vitamin D3, which can reduce inflammation (Manson et al. Citation2019; Zhou and Hyppönen Citation2023).

We ask if the results of the heterogeneity in response to ethyl esters and carboxylic acid omega-3 therapy, and the signals pertaining to its arrhythmogenic risk, are better explained by the ethyl ester and carboxylic acid vehicles and their dose, as opposed to a triglyceride (TG) or phospholipid (PL) vehicle.

Fish oils are naturally present as TG and PL. Indeed, the production of omega-3 fatty acids involves primary esterification of the natural TG to ethyl ester during manufacturing. Ethyl ester absorption is reduced in comparison with TG and PL (Chevalier et al. Citation2021; Minton et al. Citation2023). Moreover, ethyl esters necessarily must be re-esterified as TG in the gut from available glycerol stores and subsequently acted upon by digestive enzymes to be emulsified and finally taken up by enterocytes in the small intestine and excreted as ApoB48 containing chylomicrons (Minton et al. Citation2023). The net effect is that omega-3 ethyl esters necessarily spend more time in the acidic gastrointestinal (GI) environment and thus may be subjected to greater oxidation prior to eventual incorporation than TG or PL. Similarly, while carboxylic acid absorption is superior to that of ethyl esters formulations, it is perhaps the most susceptible to endogenous oxidation prior to incorporation. In fact, prior authors have reported that free fatty acids may actually inhibit tocopherol mediated suppression of oxidation, thus increasing oxidative conditions (Musakhanian et al. Citation2022; Hamam and Shahidi, Citation2006).

The oxidation of omega-3 fatty acids, and their metabolites, have significant effects on their biologic potential and function with many authors demonstrating adverse effects associated with oxidized omega-3 ingestion, such as the generation of oxidative stress and elevations in associated markers. (Albert et al. Citation2013) Oxidative stress, broadly, has been linked to the pathogenesis of AF, and there have been reports of its reduction in the setting of peri-operative antioxidant therapy (Korantzopoulos et al. Citation2007).

Prior to the incorporation of agents combating oxidation of omega-3 fatty acids, such as mixed tocopherols and rosemary extract, elevations in serum malondialdheyde (MDA), the final product of omega-3 fatty acid membrane peroxidation associated with free-radical-induced damage, were reported. Intriguingly, in vitro analysis has demonstrated that endogenous antioxidants contained in certain species, such as astaxanthin in king salmon, can also dramatically reduce the formation of malondialdehyde and various radical species (Larsson et al. Citation2016).

Indeed, it is noteworthy that clinical evidence has demonstrated significant anti-arrhythmic potential associated with fish oil, specifically when paired with antioxidant therapy in the operative setting, and, further, that no such association between AF and omega-3 has been revealed among those that consume fish with many authors, in fact, reporting the opposite in retrospective studies (Mozaffarian et al. Citation2004; OMEMI Investigators, 2021, Guo et al. Citation2014). Fish consumption is conversely linked to replicated and uncontested reductions in CHD, MACE, and a panoply of other outcomes. Intriguingly, depending on the species, fish store most omega-3 fatty acids as TG or PL in ratios approaching 60:40 (Burri et al. Citation2012). The predominance of TG and relative abundance of PL in natural omega-3 containing products is a significant variable that merits exploration.

The implication is that refined fish oils presented in non-natural vehicles, such as carboxylic acid and ethyl esters, might be acting, in-part and especially with higher doses, to either prolong the residence time of omega-3 fatty acid in the GI system or promote the oxidation of omega-3 fatty acid; thereby setting the stage for the incorporation of oxidized and, thus, potentially diminished or adverse omega-3 fatty acids into various tissues. Notable questions persist, however, including the relatively increased incidence of AF and micro-episodic fibrillation, likely related to plasma EPA, in the OMEMI trial in which 1.8 grams/per day of a highly purified TG based supplement was selected (Myhre et al. Citation2022). While OMEMI did test a TG dominant formulation, this trial was conducted in subjects recently post-MI, a decidedly pro-arrhythmic and electrically vulnerable period. Importantly, this cohort also boasted highly sufficient omega-3 fatty acid serum levels such that the inclusion of supplemental omega-3 fatty acid as TG was unlikely to provide additional benefit.

Of note, in no trial was the oxidative status of the omega-3 fatty acid documented as assessed by the total peroxide or para-anisidine values, thus we cannot formally comment on the baseline quality of the omega-3 fatty acid therapy.

In the absence of formal evidence, this question remains hypothetical, but demands consideration due to strong mechanistic plausibility coupled with differing results from supplemental versus dietary omega-3 fatty acids. Future authors wishing to test this hypothesis may do so by (1) supplying omega-3 formulation as TG or PL, (2) reporting oxidation parameters of the supplement tested, (3) dosing < = 2 g/day, (4) supplementing with antioxidant adjunctive therapy.

[Nutrimuscle-Diététique]

Traduction de l'étude

Thérapie aux acides gras oméga-3 : le véhicule est-il important ? Une hypothèse
Jacob M. Hands Journal of Dietary Supplements Volume 21, 2024 - Numéro 5

Les acides gras oméga-3 présentent des avantages précliniques et épidémiologiques démontrables. Il a été démontré que la consommation d'acides gras oméga-3 modifie favorablement les fractions de lipoprotéines, notamment via la réduction de l'hypertriglycéridémie, réduit les marqueurs de l'inflammation et renforce la capacité antioxydante endogène.

Pourtant, les analyses secondaires des essais à grande échelle de formulations contenant des oméga-3 sous forme d'acides carboxyliques ou d'esters éthyliques ont offert des conclusions nulles, ce qui peut jeter le doute sur l'utilité de son indication approuvée pour la prévention de la réduction composite des événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACI) chez les patients traités par statine souffrant d'hypertriglycéridémie à jeun (Ridker et al. Citation2022 ; Nissen et al. Citation2021).

Les critiques spécifiques des essais STRENGTH et REDUCE-IT se présentent principalement sous deux formes : celles qui abordent la question de l’huile minérale comme agent « inerte » dans l’essai REDUCE-IT et d’autres qui démontrent un risque nul de MACE dans l’un ou l’autre essai ou, plus précisément, l’incidence de la fibrillation auriculaire (FA), en rapport avec les concentrations sériques d’oméga-3 dans l’un ou l’autre (Kastelein et Stroes Citation2019 ; Curfman Citation2021).

Une analyse post hoc de l’essai STRENGTH menée par Nissen et al. (Citation2021) a noté que ni les taux sériques d’oméga-3 ni la présence de DHA seul n’étaient significativement liés au bénéfice ou au préjudice d’une thérapie par un traitement à base d’oméga-3 à base d’acide carboxylique. Dans le même ordre d’idées, Ridker et al. (Citation2022) ont constaté que les marqueurs inflammatoires sériques, à l’exception de la hsCRP, ne s’amélioraient pas significativement avec la thérapie par ester éthylique d’oméga-3. D'autres auteurs se sont concentrés sur le potentiel arythmogène de la thérapie aux acides gras oméga-3, constatant que les oméga-3 sériques sont probablement corrélés au risque arythmique (Curfman Citation2021).

Bien que plusieurs auteurs se soient opposés au prétendu bénéfice de la thérapie aux oméga-3 en raison du succès mitigé des essais STRENGTH et REDUCE-IT, il convient de noter que l'essai VITAL, qui a testé les esters éthyliques d'oméga-3 Lovaza (Omacor, 1 gramme/jour), n'a détecté aucun signal de FA significatif (p = 0,06) et a été associé dans une analyse secondaire prédéfinie à une réduction statistiquement significative de 28 % des infarctus du myocarde (IDM) mortels et non mortels ainsi qu'à une réduction significative de la maladie coronarienne totale (MC). Il convient toutefois de noter que la dose d'ester éthylique d'oméga-3 dans VITAL était inférieure à 1/4 de celle utilisée dans STRENGTH et REDUCE-IT et était associée à l'hormone immunomodulatrice vitamine D3, qui peut réduire l'inflammation (Manson et al. Citation2019 ; Zhou et Hyppönen Citation2023).

Nous nous demandons si les résultats de l'hétérogénéité de la réponse à la thérapie par esters éthyliques et acides carboxyliques oméga-3, et les signaux relatifs à son risque arythmogène, s'expliquent mieux par les véhicules esters éthyliques et acides carboxyliques et leur dose, par opposition à un véhicule triglycéride (TG) ou phospholipide (PL).

Les huiles de poisson sont naturellement présentes sous forme de TG et de PL. En effet, la production d'acides gras oméga-3 implique une estérification primaire du TG naturel en ester éthylique lors de la fabrication. Français L'absorption des esters éthyliques est réduite par rapport aux TG et PL (Chevalier et al. Citation2021 ; Minton et al. Citation2023). De plus, les esters éthyliques doivent nécessairement être réestérifiés en TG dans l'intestin à partir des réserves de glycérol disponibles, puis traités par des enzymes digestives pour être émulsifiés et finalement absorbés par les entérocytes dans l'intestin grêle et excrétés sous forme d'ApoB48 contenant des chylomicrons (Minton et al. Citation2023). L'effet net est que les esters éthyliques d'oméga-3 passent nécessairement plus de temps dans l'environnement gastro-intestinal (GI) acide et peuvent donc être soumis à une plus grande oxydation avant une éventuelle incorporation que les TG ou PL. De même, bien que l'absorption de l'acide carboxylique soit supérieure à celle des formulations d'esters éthyliques, il est peut-être le plus sensible à l'oxydation endogène avant l'incorporation. En fait, des auteurs antérieurs ont rapporté que les acides gras libres peuvent en fait inhiber la suppression de l'oxydation médiée par le tocophérol, augmentant ainsi les conditions oxydatives (Musakhanian et al. Citation2022 ; Hamam et Shahidi, Citation2006).

L'oxydation des acides gras oméga-3 et de leurs métabolites a des effets significatifs sur leur potentiel biologique et leur fonction, de nombreux auteurs démontrant des effets indésirables associés à l'ingestion d'oméga-3 oxydés, tels que la génération de stress oxydatif et l'élévation des marqueurs associés. (Albert et al. Citation2013) Le stress oxydatif, de manière générale, a été lié à la pathogenèse de la FA, et des rapports ont fait état de sa réduction dans le cadre d'une thérapie antioxydante périopératoire (Korantzopoulos et al. Citation2007).

Avant l'incorporation d'agents luttant contre l'oxydation des acides gras oméga-3, tels que les tocophérols mixtes et l'extrait de romarin, des élévations de la malondialdéhyde sérique (MDA), le produit final des acides gras oméga-3 membre Des cas de peroxydation de l'ane associés à des dommages induits par les radicaux libres ont été signalés. Curieusement, une analyse in vitro a démontré que les antioxydants endogènes contenus dans certaines espèces, comme l'astaxanthine du saumon royal, peuvent également réduire considérablement la formation de malondialdéhyde et de diverses espèces de radicaux (Larsson et al. Citation2016).

En effet, il convient de noter que des preuves cliniques ont démontré un potentiel antiarythmique important associé à l'huile de poisson, en particulier lorsqu'elle est associée à une thérapie antioxydante dans le cadre opératoire, et, en outre, qu'aucune association de ce type entre l'AF et les oméga-3 n'a été révélée parmi les consommateurs de poisson, de nombreux auteurs rapportant en fait le contraire dans des études rétrospectives (Mozaffarian et al. Citation2004 ; OMEMI Investigators, 2021, Guo et al. Citation2014). La consommation de poisson est inversement liée à des réductions répliquées et incontestées des maladies coronariennes, des MACE et d'une panoplie d'autres résultats. Il est intéressant de noter que, selon l’espèce, les poissons stockent la plupart des acides gras oméga-3 sous forme de TG ou de PL dans des proportions approchant 60:40 (Burri et al. Citation2012). La prédominance de TG et l’abondance relative de PL dans les produits naturels contenant des oméga-3 est une variable importante qui mérite d’être explorée.

L’implication est que les huiles de poisson raffinées présentées dans des véhicules non naturels, tels que l’acide carboxylique et les esters éthyliques, pourraient agir, en partie et surtout à des doses plus élevées, soit pour prolonger le temps de séjour des acides gras oméga-3 dans le système gastro-intestinal, soit pour favoriser l’oxydation des acides gras oméga-3 ; ouvrant ainsi la voie à l’incorporation d’acides gras oméga-3 oxydés et, par conséquent, potentiellement diminués ou nocifs dans divers tissus. Des questions importantes persistent cependant, notamment l'incidence relativement accrue de FA et de fibrillation micro-épisodique, probablement liée à l'EPA plasmatique, dans l'essai OMEMI dans lequel 1,8 gramme/jour d'un supplément à base de TG hautement purifié a été sélectionné (Myhre et al. Citation2022). Bien que l'OMEMI ait testé une formulation dominante de TG, cet essai a été mené chez des sujets récemment victimes d'un infarctus du myocarde, une période résolument pro-arythmique et électriquement vulnérable. Il est important de noter que cette cohorte présentait également des taux sériques d'acides gras oméga-3 très suffisants, de sorte que l'inclusion d'acides gras oméga-3 supplémentaires sous forme de TG était peu susceptible d'apporter un bénéfice supplémentaire.

Il convient de noter que dans aucun essai, l'état oxydatif de l'acide gras oméga-3 n'a été documenté comme évalué par les valeurs totales de peroxyde ou de para-anisidine, nous ne pouvons donc pas commenter formellement la qualité de base de la thérapie aux acides gras oméga-3.

En l'absence de preuves formelles, cette question reste hypothétique, mais exige d'être prise en considération en raison d'une forte plausibilité mécaniste associée à des résultats différents entre les acides gras oméga-3 supplémentés et les acides gras oméga-3 alimentaires. Les futurs auteurs souhaitant tester cette hypothèse pourront le faire (1) en fournissant la formulation d'oméga-3 sous forme de TG ou de PL, (2) en signalant les paramètres d'oxydation du supplément testé, (3) en dosant < = 2 g/jour, (4) en complétant avec un traitement d'appoint antioxydant.