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[Nutrimuscle-Conseils]

The Gut-Brain Axis
Hattori N. Annals of Nutrition and Metabolism 2021

The concept of the gut-brain axis (GBA) has existed for more than 3 decades [1]. Gastrointestinal motor and sensory components send messages to the central nervous system (CNS), and the return response to the intestine is the definition of the GBA [2]. Nutrition affects microbiota colonization and gut metabolites, which can influence brain development and function through neural, immunological, and endocrine pathways [3]. The brain is the central component of the GBA and includes connections between the cerebral cortex, the limbic system, the hypothalamic-pituitary axis, and the brain system. The limbic system receives input from other brain regions including the hippocampus, which is responsible for a range of behaviors [4].

The peripheral components of the GBA communicate with the CNS through the enteric, autonomic, and sympathetic nervous systems [5, 6]. The enteric nervous system, which resides within the intestinal wall, communicates with the brain via the vagus nerve, dorsal root, and nodose ganglia [5]. The hypothalamic-pituitary axis, the autonomic nervous system, and the sympathetic nervous system are integrated peripheral components of the GBA [7]. The afferent vagus nerve is a major retrograde signaling system from the gut to the brain [8]. The efferent vagus nerve-based cholinergic anti-inflammatory pathway regulates the balance between tumor necrosis factor-α and other cytokines secreted by macrophages in response to stress signals in the gut [9]. This inflammation can result in the loss of intestinal epithelial barrier function, which allows bacterial invasion. Bacterial invasion leads to an increase in intestinal permeability and activation of immune and somatic cells through pathogen-associated molecular patterns including lipopolysaccharides (LPS, endotoxin), which are recognition receptors that trigger inflammation in the gut [6]. Signals sent through the systemic and intestinal immune system via the GBA cause alterations in brain function and disease. During a state of stress, hormone and neuropeptide secretion in the gut ultimately invokes cortisol release from the adrenal gland via signals though the hypothalamus. The GBA influences intestinal immune cells via norepinephrine and neuropeptide messengers, such as vasoactive intestinal peptide, and these modulate the function of dendritic cells and T cells located throughout the wall of the intestine and in secondary lymphoid tissues, such as Peyer’s patches.

Regarding the gut microbiome, the ability of the immune system to modulate brain development has been recognized [3], and researchers have proposed a critical window for intestinal microbes to influence developmental programming of long-lasting brain function. Interestingly, the gut microbiota influences blood-brain barrier (BBB) permeability, and studies have suggested that gut microbiota-BBB communication is initiated during gestation [10] and propagated throughout life [11]. The BBB is critical for proper neuronal function and protects the brain from pathogens. Therefore, dysbiosis leads to a high risk for development of neuropsychiatric disorders, such as white matter injury in preterm infants, ischemic stroke, multiple sclerosis (MS), Alzheimer’s disease (AD), and Parkinson’s disease (PD) [12].

Several studies involving germ-free animals or animals treated with broad-spectrum antibiotics show that the microbiota can impact CNS physiology and neurochemistry [13]. Germ-free mice that are devoid of associated microflora exhibit neurological deficits in learning, memory, recognition, and emotional behaviors [14, 15]. Indeed, although based on animal studies or correlation analysis of patient populations, the intestinal flora is implicated in various types of stress, such as anxiety, depression, and irritable bowel syndrome. The intestinal microbiota influences brain chemistry such as neurotransmitters and behavior independently of the autonomic nervous system, gastrointestinal-specific neurotransmitters, or inflammation. The GBA may contribute to psychiatric disorders in patients with bowel disorders [16].

Increasing evidence suggests that dysbiosis is associated with metabolic diseases, such as hypertension and type 2 diabetes. Both diseases are also risk factors for developing stroke. We also reported a significant association between ischemic stroke and both bacteria count and organic acid concentration that were associated with the levels of metabolic and inflammatory biomarkers [17]. Thus, the findings suggest that gut dysbiosis in patients with ischemic stroke is associated with host metabolism and inflammation. Microbial metabolites have been well documented as activators of immune cells.

As mentioned above, the permeable BBB could serve as a gateway for signal transmission, suggesting a role for immune cells, such as macrophages, CD8+ T cells, regulatory T cells, and other CD4+ T helper (Th) cell subsets, in the CNS. Resident immune cells are actively involved in innate and/or adaptive immune responses [18-20]. The GBA is involved in promoting different subsets of CD4+ T cells through antigen stimulation and activation of immune signaling pathways. Several microbiomes promote development of Th1 cells through the polysaccharide A-dependent pathway and regulatory T-cell differentiation [21, 22]. In addition, experimental autoimmune encephalomyelitis, a model used for the pathological study of MS, has many similar pathological conditions as MS, including CD4+ Th cells that play an important role. Although Th1 cells play a pathogenic role in MS, Th2 cells exhibit protective function [23]. Thus, the GBA could be involved in the immune system in the CNS.

Moreover, special emphasis has been placed on the GBA not only in neuroautoimmune disorders but also in ischemic stroke. The GBA is implicated in ischemic brain injury after stroke via the regulation of intestinal T cells [24, 25]. In addition, stroke causes specific changes in gut microbiota [25, 26]. Stroke itself also promotes the translocation and dissemination of bacteria from the host gut microbiota as a mechanism leading to poststroke infection [27]. Recently, gram-negative bacteria-derived LPS has been implicated in the neuropathology of human diseased brains. LPS is a potent inflammatory stimulus for the innate immune response via toll-like receptor 4 activation. Indeed, a higher plasma LPS level is associated with worse short-term outcomes in patients with acute ischemic stroke [28]. Kurita et al. [29] reported that oral administration of a nonabsorbable antibiotic modulates the gut microbiota and improves stroke outcomes in murine models of type 2 diabetes. These findings suggest that targeting metabolic endotoxemia may be a novel potential therapeutic strategy to improve stroke outcomes.

PD and AD are chronic and irreversible neurodegenerative diseases and can be said to be typical diseases of movement disorders and dementia, respectively. The pathogenesis of AD is associated with a peripheral infectious origin that can cause neuroinflammation in the CNS [30, 31]. Interestingly, Aβ precursor protein (APP)-mutant germ-free mice have decreased cerebral Aβ amyloid pathology compared with mutant APP mice in the control condition. Anti-Aβ effects were blocked by reconstruction of the microbiota of these germ-free APP mice with microbiota from conventional mice [32]. Moreover, long-term and broad-spectrum antibiotic treatment also reduces Aβ deposition and improves the phenotype of mice [33].

Recent studies have implicated peripheral influences in the onset and progression of disease in the brain in PD [34]. Thus, PD should be considered a systemic disorder. In addition, evidence from a study of a PD model in which mice overexpress α-synuclein, a major component of Lewy bodies, suggests a role for the GBA in the pathogenesis of the disease [35]. α-Synuclein transgenic mice housed in a germ-free environment or treated with antibiotics show suppressed deterioration of PD pathology compared with mice housed in regular conditions, similar to APP mice [36]. Moreover, the symptom-free state in these germ-free mice was preserved with either colonization via feces from conventional mice or oral administration of bacterial metabolites. These findings indicate that the GBA may be a new therapeutic target for treating not only AD but also PD.

This special issue consists of 5 review articles. We focus on several CNS disorders, such as mood disorders, stroke, AD, and PD. We hope that this special issue will stimulate and encourage neurologists and psychiatrists to understand the relationship between the GBA and CNS disorders.

[Nutrimuscle-Diététique]

Traduction de l'étude

L'axe intestin-cerveau Hattori N.Annales de la nutrition et du métabolisme 2021

Le concept de l'axe intestin-cerveau (ACS) existe depuis plus de 3 décennies [1]. Les composants moteurs et sensoriels gastro-intestinaux envoient des messages au système nerveux central (SNC), et la réponse de retour à l'intestin est la définition du GBA [2]. La nutrition affecte la colonisation du microbiote et les métabolites intestinaux, qui peuvent influencer le développement et le fonctionnement du cerveau par les voies neuronales, immunologiques et endocriniennes [3]. Le cerveau est le composant central de l'ACS et comprend des connexions entre le cortex cérébral, le système limbique, l'axe hypothalamo-hypophyse et le système cérébral. Le système limbique reçoit des intrants d'autres régions du cerveau, y compris l'hippocampe, qui est responsable d'une gamme de comportements [4]. Les composants périphériques du GBA communiquent avec le SNC via les systèmes nerveux entérique, autonome et sympathique [5, 6]. Le système nerveux entérique, qui réside dans la paroi intestinale, communique avec le cerveau via le nerf vague, la racine dorsale et les ganglions noueux [5]. L'axe hypothalamo-hypophysaire, le système nerveux autonome et le système nerveux sympathique sont des composants périphériques intégrés du GBA [7]. Le nerf vague afférent est un important système de signalisation rétrograde de l'intestin au cerveau [8]. La voie anti-inflammatoire cholinergique efférente basée sur le nerf vague régule l'équilibre entre le facteur de nécrose tumorale α et d'autres cytokines sécrétées par les macrophages en réponse aux signaux de stress dans l'intestin [9]. Cette inflammation peut entraîner la perte de la fonction de barrière épithéliale intestinale, ce qui permet une invasion bactérienne. L'invasion bactérienne conduit à une augmentation de la perméabilité intestinale et à l'activation des cellules immunitaires et somatiques par le biais de modèles moléculaires associés aux agents pathogènes, notamment les lipopolysaccharides (LPS, endotoxine), qui sont des récepteurs de reconnaissance qui déclenchent l'inflammation dans l'intestin [6]. Les signaux envoyés par le système immunitaire systémique et intestinal via le GBA provoquent des altérations de la fonction cérébrale et des maladies. Pendant un état de stress, la sécrétion d'hormones et de neuropeptides dans l'intestin provoque finalement la libération de cortisol par la glande surrénale via des signaux à travers l'hypothalamus. Le GBA influence les cellules immunitaires intestinales via la noradrénaline et les neuropeptides messagers, tels que le peptide intestinal vasoactif, et ceux-ci modulent la fonction des cellules dendritiques et des cellules T situées dans toute la paroi de l'intestin et dans les tissus lymphoïdes secondaires, tels que les plaques de Peyer. En ce qui concerne le microbiome intestinal, la capacité du système immunitaire à moduler le développement cérébral a été reconnue [3], et les chercheurs ont proposé une fenêtre critique pour que les microbes intestinaux influencent la programmation développementale de la fonction cérébrale durable. Fait intéressant, le microbiote intestinal influence la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique (BHE), et des études ont suggéré que la communication microbiote intestinale-BHE est initiée pendant la gestation [10] et propagée tout au long de la vie [11]. Le BBB est essentiel au bon fonctionnement neuronal et protège le cerveau des agents pathogènes. Par conséquent, la dysbiose entraîne un risque élevé de développement de troubles neuropsychiatriques, tels que les lésions de la substance blanche chez les prématurés, les accidents vasculaires cérébraux ischémiques, la sclérose en plaques (SEP), la maladie d'Alzheimer (MA) et la maladie de Parkinson (MP) [12].

Plusieurs études portant sur des animaux sans germes ou traités avec des antibiotiques à large spectre montrent que le microbiote peut avoir un impact sur la physiologie et la neurochimie du SNC [13]. Les souris exemptes de germes et dépourvues de microflore associée présentent des déficits neurologiques dans l'apprentissage, la mémoire, la reconnaissance et les comportements émotionnels [14, 15]. En effet, bien que basée sur des études animales ou des analyses de corrélation de populations de patients, la flore intestinale est impliquée dans différents types de stress, tels que l'anxiété, la dépression et le syndrome du côlon irritable. Le microbiote intestinal influence la chimie du cerveau comme les neurotransmetteurs et le comportement indépendamment du système nerveux autonome, des neurotransmetteurs spécifiques gastro-intestinaux ou de l'inflammation. Le GBA peut contribuer à des troubles psychiatriques chez les patients souffrant de troubles intestinaux [16]. De plus en plus de preuves suggèrent que la dysbiose est associée à des maladies métaboliques, telles que l'hypertension et le diabète de type 2. Les deux maladies sont également des facteurs de risque de développer un AVC. Nous avons également signalé une association significative entre les accidents vasculaires cérébraux ischémiques et le nombre de bactéries et la concentration d'acide organique qui étaient associés aux niveaux de biomarqueurs métaboliques et inflammatoires [17]. Ainsi, les résultats suggèrent que la dysbiose intestinale chez les patients atteints d'AVC ischémique est associée au métabolisme et à l'inflammation de l'hôte. Les métabolites microbiens ont été bien documentés comme activateurs de cellules immunitaires. Comme mentionné ci-dessus, le BBB perméable pourrait servir de passerelle pour la transmission du signal, suggérant un rôle pour les cellules immunitaires, telles que les macrophages, les cellules T CD8 +, les cellules T régulatrices et d'autres sous-ensembles de cellules CD4 + T auxiliaires (Th), dans le SNC. Les cellules immunitaires résidentes sont activement impliquées dans les réponses immunitaires innées et / ou adaptatives [18-20]. Le GBA est impliqué dans la promotion de différents sous-ensembles de cellules T CD4 + par stimulation antigénique et activation des voies de signalisation immunitaires. Plusieurs microbiomes favorisent le développement des cellules Th1 à travers la voie dépendante du polysaccharide A et la différenciation régulatrice des lymphocytes T [21, 22]. En outre, l'encéphalomyélite auto-immune expérimentale, un modèle utilisé pour l'étude pathologique de la SEP, présente de nombreuses pathologies similaires à celles de la SEP, y compris les cellules CD4 + Th qui jouent un rôle important. Bien que les cellules Th1 jouent un rôle pathogène dans la SEP, les cellules Th2 présentent une fonction protectrice [23]. Ainsi, le GBA pourrait être impliqué dans le système immunitaire du SNC. De plus, un accent particulier a été mis sur le GBA non seulement dans les maladies neuro-auto-immunes mais aussi dans les AVC ischémiques. Le GBA est impliqué dans les lésions cérébrales ischémiques après un AVC via la régulation des cellules T intestinales [24, 25]. De plus, l'AVC provoque des modifications spécifiques du microbiote intestinal [25, 26]. L'AVC lui-même favorise également la translocation et la dissémination des bactéries à partir du microbiote intestinal de l'hôte comme mécanisme conduisant à une infection post-AVC [27]. Récemment, le LPS dérivé de bactéries Gram négatif a été impliqué dans la neuropathologie des cerveaux humains atteints de maladies. Le LPS est un puissant stimulus inflammatoire de la réponse immunitaire innée via l'activation du récepteur 4 de type péage. En effet, un taux plasmatique plus élevé de LPS est associé à de pires résultats à court terme chez les patients ayant subi un AVC ischémique aigu [28]. Kurita et coll. [29] ont rapporté que l'administration orale d'un antibiotique non résorbable module le microbiote intestinal et améliore les résultats des AVC dans des modèles murins de diabète de type 2. Ces résultats suggèrent que le ciblage de l'endotoxémie métabolique peut être une nouvelle stratégie thérapeutique potentielle pour améliorer les résultats de l'AVC. La MP et la MA sont des maladies neurodégénératives chroniques et irréversibles et peuvent être considérées comme des maladies typiques des troubles du mouvement et de la démence, respectivement. La pathogenèse de la MA est associée à une origine infectieuse périphérique qui peut provoquer une neuroinflammation du SNC [30, 31]. Il est intéressant de noter que les souris sans germes mutants de protéine précurseur Aβ (APP) présentent une pathologie amyloïde Aβ cérébrale réduite par rapport aux souris APP mutantes dans la condition témoin. Les effets anti-Aβ ont été bloqués par la reconstruction du microbiote de ces souris APP sans germes avec le microbiote de souris conventionnelles [32]. De plus, un traitement antibiotique à long terme et à large spectre réduit également le dépôt d'Aβ et améliore le phénotype des souris [33].

Des études récentes ont impliqué des influences périphériques dans l'apparition et la progression de la maladie cérébrale dans la MP [34]. Ainsi, la MP doit être considérée comme un trouble systémique. En outre, les preuves d'une étude d'un modèle de PD dans lequel les souris surexpriment l'α-synucléine, un composant majeur des corps de Lewy, suggèrent un rôle pour le GBA dans la pathogenèse de la maladie [35]. Les souris transgéniques α-synucléine logées dans un environnement exempt de germes ou traitées avec des antibiotiques montrent une détérioration supprimée de la pathologie de la MP par rapport aux souris hébergées dans des conditions régulières, similaires aux souris APP [36]. De plus, l'état sans symptôme chez ces souris exemptes de germes a été préservé soit avec la colonisation via les matières fécales de souris conventionnelles, soit avec l'administration orale de métabolites bactériens. Ces résultats indiquent que le GBA peut être une nouvelle cible thérapeutique pour traiter non seulement la MA, mais également la MP. Ce numéro spécial se compose de 5 articles de synthèse. Nous nous concentrons sur plusieurs troubles du SNC, tels que les troubles de l'humeur, les accidents vasculaires cérébraux, la MA et la MP. Nous espérons que ce numéro spécial stimulera et encouragera les neurologues et les psychiatres à comprendre la relation entre l'ACS et les troubles du SNC.