L'administration de statines active le système xC− dans le muscle squelettique: un mécanisme potentiel expliquant les douleurs musculaires induites par les statines
Irena A. Rebalka, /ajpcell.00308.2019
Les statines sont une classe de médicaments hypocholestérolémiants qui réduisent considérablement le risque de maladies cardiovasculaires. En dépit de leur innocuité et de leur efficacité, les effets secondaires musculo-squelettiques, en particulier les myalgies, occupent une place prédominante et constituent le motif le plus courant d’abandon du traitement. La cause des myalgies induites par les statines étant inconnue, la définition du ou des mécanismes sous-jacents et des stratégies thérapeutiques potentielles revêt une importance clinique.
Ici, nous avons testé l’hypothèse voulant que l’administration de statines active le système musculaire squelettique xC−, un antiporteur cystine / glutamate, afin d’accroître la cystéine intracellulaire et donc la synthèse de glutathion afin d’atténuer le stress oxydatif induit par les statines. Une augmentation de l'activité xC− du système augmenterait le glutamate interstitiel; un acide aminé associé à la nociception périphérique.
Conformément à notre hypothèse, le traitement à l'atorvastatine a significativement augmenté l'espèce d'oxygène réactif mitochondrial (ROS; 41%) et l'efflux de glutamate (jusqu'à 122%) dans les myotubes de muscle squelettique de souris C2C12. L'efflux de glutamate induit par la statine a été confirmé comme étant le résultat de l'activation du système xC−, le co-traitement avec la sulfasalazine (inhibiteur du système xC−) annulant cette augmentation du glutamate extracellulaire. Ces résultats ont été reproduits dans des myotubes humains primaires mais, compatibles avec le fait d'être spécifiques au muscle, ils n'ont pas été observés dans des fibroblastes dermiques humains primaires. Pour démontrer davantage que les augmentations induites par les statines de ROS ont déclenché un efflux de glutamate, les myotubes C2C12 ont été co-traités avec de l'atorvastatine et divers antioxydants.
L'α-tocophérol et le bitartrate de cystéamine ont inversé l'augmentation de l'efflux de glutamate induit par les statines, amenant les taux de glutamate entre 50 et 92% des taux traités. La N-acétylcystéine (un substrat xC− système) a entraîné une augmentation de l'efflux de glutamate par rapport au traitement par la statine seule: jusqu'à 732% supérieure à celle du traitement témoin. Pris ensemble, nous fournissons une base mécaniste pour les myalgies induites par les statines et proposons des informations thérapeutiques pour atténuer cet effet secondaire associé aux statines.
