Manque de choline et carnitine néfaste à la santé du foie?

[Nutrimuscle-Conseils]

Hepatic lipid profile in mice fed a choline-deficient, low-methionine diet resembles human non-alcoholic fatty liver disease
Elisabeth M. Haberl, Lipids in Health and Disease volume 19, Article number: 250 (2020)

Background
Emerging data support a role for lipids in non-alcoholic steatohepatitis (NASH) and hepatocellular carcinoma (HCC) in humans. With experimental models such data can be challenged or validated. Mice fed a low-methionine, choline-deficient (LMCD) diet develop NASH and, when injected with diethylnitrosamine (DEN), HCC. Here, lipidomic analysis was used to elucidate whether the NASH and HCC associated lipid derangements resemble the lipid profile of the human disease.

Methods
Lipids were measured in the liver of mice fed a control or a LMCD diet for 16 weeks. DEN was injected at young age to initiate hepatocarcinogenesis. DEN treatment associated changes of the lipid composition and the tumor lipidome were evaluated.

Results
LMCD diet fed mice accumulated ceramides and triacylglycerols in the liver. Phospholipids enriched with monounsaturated fatty acids were also increased, whereas hepatic cholesterol levels remained unchanged in the LMCD model. Phosphatidylcholine and lysophosphatidylcholine concentrations declined in the liver of LMCD diet fed mice. The changes of most lipids associated with LMCD diet feeding were similar between water and DEN injected mice. Several polyunsaturated (PU) diacylglycerol species were already low in the liver of DEN injected mice fed the control diet. Tumors developed in the liver of LMCD diet fed mice injected with DEN. The tumor specific lipid profile, however, did not resemble the decrease of ceramides and PU phospholipids, which was consistently described in human HCC. Triacylglycerols declined in the cancer tissues, which is in accordance with a low expression of lipogenic enzymes in the tumors.

Conclusions
The LMCD model is suitable to study NASH associated lipid reprogramming. Hepatic lipid profile was modestly modified in the DEN injected mice suggesting a function of these derangements in carcinogenesis. Lipid composition of liver tumors did not resemble the human HCC lipidome, and most notably, lipogenesis and triacylglycerol levels were suppressed.

[Nutrimuscle-Diététique]

Traduction de l'étude

Le profil lipidique hépatique chez les souris nourries avec un régime pauvre en choline et pauvre en méthionine ressemble à la stéatose hépatique humaine non alcoolique
Elisabeth M. Haberl, Lipids in Health and Disease volume 19, Numéro d'article: 250 (2020)

Contexte
Des données émergentes soutiennent le rôle des lipides dans la stéatohépatite non alcoolique (NASH) et le carcinome hépatocellulaire (CHC) chez l'homme. Avec des modèles expérimentaux, ces données peuvent être contestées ou validées. Les souris nourries avec un régime pauvre en méthionine et pauvre en choline (LMCD) développent de la NASH et, lorsqu'elles sont injectées de diéthylnitrosamine (DEN), du CHC. Ici, l'analyse lipidomique a été utilisée pour élucider si les dérangements lipidiques associés à la NASH et au HCC ressemblent au profil lipidique de la maladie humaine.

Méthodes
Les lipides ont été mesurés dans le foie de souris nourries avec un contrôle ou un régime LMCD pendant 16 semaines. DEN a été injecté à un jeune âge pour initier l'hépatocarcinogenèse. Les changements associés au traitement DEN de la composition lipidique et du lipidome tumoral ont été évalués.

Résultats
Les souris nourries au régime LMCD ont accumulé des céramides et des triacylglycérols dans le foie. Les phospholipides enrichis en acides gras monoinsaturés ont également augmenté, tandis que les taux de cholestérol hépatique sont restés inchangés dans le modèle LMCD. Les concentrations de phosphatidylcholine et de lysophosphatidylcholine ont diminué dans le foie des souris nourries au LMCD. Les changements de la plupart des lipides associés au régime alimentaire LMCD étaient similaires entre les souris injectées avec de l'eau et du DEN. Plusieurs espèces de diacylglycérol polyinsaturés (PU) étaient déjà faibles dans le foie de souris injectées de DEN nourries avec le régime témoin. Des tumeurs se sont développées dans le foie de souris nourries au LMCD recevant une injection de DEN. Le profil lipidique spécifique de la tumeur, cependant, ne ressemblait pas à la diminution des céramides et des phospholipides PU, qui était systématiquement décrite dans le CHC humain. Les triacylglycérols ont diminué dans les tissus cancéreux, ce qui est conforme à une faible expression des enzymes lipogéniques dans les tumeurs.

Conclusions
Le modèle LMCD convient pour étudier la reprogrammation lipidique associée à la NASH. Le profil lipidique hépatique a été légèrement modifié chez les souris ayant reçu une injection de DEN, ce qui suggère une fonction de ces dérangements dans la carcinogenèse. La composition lipidique des tumeurs hépatiques ne ressemblait pas au lipidome du HCC humain, et plus particulièrement, les niveaux de lipogenèse et de triacylglycérol étaient supprimés.

[Nutrimuscle-Conseils]

High-fat diet-induced nonalcoholic steatohepatitis is accelerated by low carnitine and impaired glucose tolerance in novel murine models
Yui Terayama, Laboratory Investigation volume 102, pages621–630 (2022)

Carnitine deficiency and impaired glucose tolerance (IGT) exacerbate liver steatosis. Given the current lack of ideal murine nonalcoholic steatohepatitis (NASH) models, we investigated new NASH models using jvs/+ mice with low carnitine and wild-type mice with low-dose alloxan-induced IGT. The jvs/+ and wild-type mice were divided into jvs/+ mice fed a high-fat diet (HFD) from 3 weeks of age (HF hetero group), wild-type mice with low-dose alloxan treatment fed HFD (AL + HF wild group), wild-type mice fed HFD (HF wild group), and two types of mice fed a normal diet—jvs/+ and wild-type (intact group). All mice were sacrificed at 20 or 40 weeks of age. All male HFD-fed mice showed obesity, IGT, high blood insulin levels, homeostatic model assessment of insulin resistance (HOMA-IR), high liver enzyme levels, and high cholesterol levels. The degree of IGT was the worst in the AL + HF wild group, and blood insulin levels and HOMA-IR score were remarkably increased from 20 to 40 weeks of age. Almost all HFD-fed mice showed steatosis, fibrosis, and lobular inflammation in the centrilobular zone. These changes were accompanied by hepatocyte ballooning and were enhanced at 40 weeks of age. Furthermore, the incidence rate of nodular hyperplasia and adenoma in both the HF hetero and AL + HF wild groups was nearly 30%. We successfully established two novel murine models of NASH using male jvs/+ mice with low carnitine and male wild-type mice with IGT that eventually developed obesity, fatty liver, insulin resistance, liver fibrosis, and tumorigenesis.

These results suggest that low carnitine levels and early-stage induction of IGT are important factors in the progression of NASH to tumorigenesis, similar to human NASH.

[Nutrimuscle-Diététique]

Traduction de l'étude

La stéatohépatite non alcoolique induite par un régime alimentaire riche en graisses est accélérée par une carnitine faible et une tolérance au glucose altérée dans de nouveaux modèles murins
Yui Terayama, Volume d'enquête de laboratoire 102, pages 621 à 630 (2022)

Une carence en carnitine et une altération de la tolérance au glucose (IGT) exacerbent la stéatose hépatique. Compte tenu de l'absence actuelle de modèles idéaux de stéatohépatite non alcoolique murine (NASH), nous avons étudié de nouveaux modèles NASH utilisant des souris jvs / + à faible teneur en carnitine et des souris de type sauvage avec une IGT induite par l'alloxane à faible dose. Les souris jvs/+ et de type sauvage ont été divisées en souris jvs/+ nourries avec un régime riche en graisses (HFD) à partir de 3 semaines (groupe hétéro HF), des souris de type sauvage avec un traitement à faible dose d'alloxane nourries avec du HFD (AL + groupe sauvage HF), des souris de type sauvage nourries avec HFD (groupe sauvage HF) et deux types de souris nourries avec un régime normal - jvs/+ et de type sauvage (groupe intact). Toutes les souris ont été sacrifiées à 20 ou 40 semaines d'âge. Toutes les souris mâles nourries avec HFD présentaient une obésité, une IGT, des niveaux élevés d'insuline dans le sang, une évaluation du modèle homéostatique de la résistance à l'insuline (HOMA-IR), des niveaux élevés d'enzymes hépatiques et des niveaux élevés de cholestérol. Le degré d'IGT était le pire dans le groupe sauvage AL + HF, et les niveaux d'insuline dans le sang et le score HOMA-IR étaient remarquablement augmentés entre 20 et 40 semaines d'âge. Presque toutes les souris nourries avec HFD présentaient une stéatose, une fibrose et une inflammation lobulaire dans la zone centrolobulaire. Ces changements s'accompagnaient d'un gonflement des hépatocytes et s'accentuaient à l'âge de 40 semaines. De plus, le taux d'incidence d'hyperplasie nodulaire et d'adénome dans les groupes sauvages hétéro HF et AL + HF était de près de 30 %. Nous avons établi avec succès deux nouveaux modèles murins de NASH en utilisant des souris mâles jvs/+ à faible carnitine et des souris mâles de type sauvage avec IGT qui ont finalement développé une obésité, une stéatose hépatique, une résistance à l'insuline, une fibrose hépatique et une tumorigenèse.

Ces résultats suggèrent que les faibles niveaux de carnitine et l'induction précoce de l'IGT sont des facteurs importants dans la progression de la NASH vers la tumorigenèse, similaire à la NASH humaine.