Métabolisme rénal de la citrulline

[Nutrimuscle-Conseils]

Channeling of Citrulline for the Renal Synthesis of Guanidino Acetate
Juan C Marini The Journal of Nutrition, 23 December 2019

Although protein synthesis dominates the requirements for dietary amino acids, the need for amino acids to meet demand for synthesis of other compounds is not negligible. This is especially true of production of creatine, which requires substantial amounts of arginine and methionine. Synthesis of guanidino acetate[b] (GAA), the precursor for creatine, constitutes the main pathway for the obligatory irreversible loss of arginine consuming an equivalent to ∼20% of the dietary intake[/b] (1). In turn, methylation of GAA to make creatine can represent up to 75% of all methylation reactions imposing a heavy burden on methionine and 1-carbon metabolism (2).

The unique role of the kidney as the source for GAA, a reaction catalyzed by L-arginine: glycine amidinotransferase (AGAT), has been questioned since high AGAT activity was first identified in the pancreas of dogs (3) and extra-renal sources for GAA production were shown in nephrectomized rats (4). In this issue of The Journal of Nutrition, Dinesh et al. (5) studied the role of kidney, pancreas, and gut on the synthesis of GAA in a neonatal pig model. They also investigated the effect of acute supplementation with different precursors on the GAA output by these organs. The rapid accretion of protein by the neonatal piglets and their high demand for arginine and methionine, make the piglet the ideal model to study supplementation with various creatine precursors.

Dinesh et al. demonstrated that up to ∼90% of the GAA produced can originate in the kidney (5). Despite the high in vitro specific AGAT activity reported previously (1, 3), the contribution of the pancreas to whole body GAA synthesis was modest although not negligible. The determination of enzyme activity in vitro provides optimized conditions (precursor and cofactor concentrations, pH, no end product inhibition, etc.), which can be very different in an intact cell (6). For these reasons the direct measurements made by Dinesh et al. (5) provide a better estimate of the actual production and contribution of each organ. Not surprisingly, [b]arginine supplementation increased GAA production by both the kidney and pancreas; citrulline supplementation, however, was even more effective at increasing renal GAA output, but had no effect on pancreatic production.[/b]

Because of extensive arginine extraction during first pass metabolism, oral citrulline supplementation is considered more effective at increasing arginine availability than arginine supplementation itself (7). Dinesh et al. (5) provided arginine parenterally (circumventing first pass extraction) and plasma arginine concentrations were similar in the arginine and citrulline supplemented groups, and these results seem to suggest that citrulline is more effective at providing arginine at the site of GAA synthesis than arginine itself. These new data by Dinesh et al. (5) are an addition to the mounting body of evidence suggesting that citrulline is more effective at providing intracellular arginine and fueling different processes that require this amino acid (8–10). The ubiquitous presence of argininosuccinate synthase and lyase (ASS and ASL), enzymes responsible for the conversion of citrulline into arginine, is able to catalyze the conversion of citrulline into arginine in many (if not all) cell types. We have shown in mice (11, 12) and pigs (Marini, unpublished) that this pathway is able to provide sufficient intracellular arginine to sustain most cell processes despite total plasma arginine depletion (<1 µmol/L).

In addition to providing intracellular arginine, the high renal expression of ASS and ASL is responsible for most of the de novo circulating arginine (13). In this process known as the “intestinal-renal” axis for arginine synthesis, the citrulline produced in the gut is converted into arginine by the kidney. The existence of this axis in newborns has been questioned because during the neonatal period the expression of ASS and ASL is lower than later in life (14). Recently, we have shown that the “intestinal-renal” axis is present and functional in neonatal pigs (15), which is supported by the present observations of Dinesh et al. (5). They also demonstrated that not only can citrulline be used by the neonatal kidney for arginine synthesis, but also that the neonatal kidney has excess capacity to use exogenous citrulline (16).

In conclusion, the study by Dinesh et al. (5) confirms the central role in GAA production, furthers the concept that citrulline supplementation is a more effective way to increase arginine availability than arginine itself, and confirms the ability of the neonatal kidney to use citrulline.

[Nutrimuscle-Diététique]

Canalisation de la citrulline pour la synthèse rénale de l'acétate de guanidine
Juan C Marini The Journal of Nutrition, 23 décembre 2019

Bien que la synthèse des protéines domine les besoins en acides aminés alimentaires, le besoin d'acides aminés pour répondre à la demande de synthèse d'autres composés n'est pas négligeable. Cela est particulièrement vrai pour la production de créatine, qui nécessite des quantités substantielles d'arginine et de méthionine. La synthèse de l'acétate de guanidine (GAA), le précurseur de la créatine, constitue la principale voie de la perte irréversible obligatoire d'arginine consommant un équivalent à ∼20% de l'apport alimentaire (1). À son tour, la méthylation du GAA pour produire de la créatine peut représenter jusqu'à 75% de toutes les réactions de méthylation imposant une lourde charge sur le métabolisme de la méthionine et du carbone 1 (2).

Le rôle unique du rein en tant que source de GAA, une réaction catalysée par la L-arginine: glycine amidinotransférase (AGAT), a été remis en question depuis une activité AGAT élevée a été identifiée pour la première fois dans le pancréas de chiens (3) et des sources extra-rénales pour La production de GAA a été montrée chez des rats néphrectomisés (4). Dans ce numéro du Journal of Nutrition, Dinesh et al. (5) ont étudié le rôle du rein, du pancréas et de l'intestin sur la synthèse de GAA dans un modèle de porc néonatal. Ils ont également étudié l'effet de la supplémentation aiguë avec différents précurseurs sur la production de GAA par ces organes. L'accrétion rapide de protéines par les porcelets nouveau-nés et leur forte demande en arginine et méthionine font du porcelet le modèle idéal pour étudier la supplémentation en divers précurseurs de créatine.

Dinesh et al. ont démontré que jusqu'à 90% du GAA produit peut provenir du rein (5). Malgré la forte activité AGAT spécifique in vitro rapportée précédemment (1, 3), la contribution du pancréas à la synthèse du GAA du corps entier était modeste mais non négligeable. La détermination de l'activité enzymatique in vitro fournit des conditions optimisées (concentrations de précurseurs et de cofacteurs, pH, pas d'inhibition du produit final, etc.), qui peuvent être très différentes dans une cellule intacte (6). Pour ces raisons, les mesures directes effectuées par Dinesh et al. (5) fournir une meilleure estimation de la production et de la contribution réelles de chaque organe. Sans surprise, la supplémentation en arginine a augmenté la production de GAA par les reins et le pancréas ; la supplémentation en citrulline, cependant, était encore plus efficace pour augmenter la production rénale de GAA, mais n'avait aucun effet sur la production pancréatique.

En raison de l'extraction importante de l'arginine pendant le métabolisme de premier passage, la supplémentation orale en citrulline est considérée comme plus efficace pour augmenter la disponibilité de l'arginine que la supplémentation en arginine elle-même (7). Dinesh et al. (5) ont fourni de l'arginine par voie parentérale (contournant l'extraction de premier passage) et les concentrations plasmatiques d'arginine étaient similaires dans les groupes supplémentés en arginine et citrulline, et ces résultats semblent suggérer que la citrulline est plus efficace pour fournir de l'arginine sur le site de la synthèse de GAA que l'arginine elle-même. Ces nouvelles données de Dinesh et al. (5) sont un ajout à la masse croissante de preuves suggérant que la citrulline est plus efficace pour fournir de l'arginine intracellulaire et alimenter différents processus qui nécessitent cet acide aminé (8–10). La présence omniprésente de l'argininosuccinate synthase et de la lyase (ASS et ASL), enzymes responsables de la conversion de la citrulline en arginine, est capable de catalyser la conversion de la citrulline en arginine dans de nombreux types de cellules (sinon toutes). Nous avons montré chez des souris (11, 12) et des porcs (Marini, non publiés) que cette voie est capable de fournir suffisamment d'arginine intracellulaire pour soutenir la plupart des processus cellulaires malgré l'épuisement total de l'arginine plasmatique (<1 µmol / L).

En plus de fournir de l'arginine intracellulaire, la forte expression rénale de l'ASS et de l'ASL est responsable de la majeure partie de l'arginine circulante de novo (13). Dans ce processus connu sous le nom d'axe «intestinal-rénal» pour la synthèse de l'arginine, la citrulline produite dans l'intestin est convertie en arginine par le rein. L'existence de cet axe chez les nouveau-nés a été remise en cause car durant la période néonatale l'expression de l'ASS et de l'ASL est plus faible que plus tard dans la vie (14). Récemment, nous avons montré que l'axe «intestinal-rénal» est présent et fonctionnel chez les porcs néonatals (15), ce qui est confirmé par les présentes observations de Dinesh et al. (5). Ils ont également démontré que non seulement la citrulline peut être utilisée par le rein néonatal pour la synthèse de l'arginine, mais également que le rein néonatal a une capacité excessive à utiliser de la citrulline exogène (16).

En conclusion, l'étude de Dinesh et al. (5) confirme le rôle central dans la production de GAA, renforce le concept selon lequel la supplémentation en citrulline est un moyen plus efficace d'augmenter la disponibilité de l'arginine que l'arginine elle-même, et confirme la capacité du rein néonatal à utiliser la citrulline.