La mutation d'un gène favoriserait l’inactivité et l'obésité

[Gilles]

Mutation of SLC35D3 Causes Metabolic Syndrome by Impairing Dopamine Signaling in Striatal D1 Neurons
Zhe Zhang et al.
PLOS Genetics Published: February 13, 2014

Abstract

Obesity is one of the largest health problems facing the world today. Although twin and family studies suggest about two-thirds of obesity is caused by genetic factors, only a small fraction of this variance has been unraveled. There are still large numbers of genes to be identified that cause variations in body fatness and the associated diseases encompassed in the metabolic syndrome (MetS). A locus near a sequence tagged site (STS) marker D6S1009 has been linked to obesity or body mass index (BMI). However, its genetic entity is unknown. D6S1009 is located in the intergenic region between SLC35D3 and NHEG1. Here we report that the ros mutant mice harboring a recessive mutation in the Slc35d3 gene show obesity and MetS and reduced membrane dopamine receptor D1 (D1R) with impaired dopamine signaling in striatal neurons. SLC35D3 is localized to both endoplasmic reticulum (ER) and early endosomes and interacts with D1R. In ros striatal D1 neurons, lack of SLC35D3 causes the accumulation of D1R on the ER to impair its ER exit. The MetS phenotype is reversible by the administration of D1R agonist to the ros mutant. In addition, we identified two mutations in the SLC35D3 gene in patients with MetS, which alter the subcellular localization of SLC35D3. Our results suggest that the SLC35D3 gene, close to the D6S1009 locus, is a candidate gene for MetS, which is involved in metabolic control in the central nervous system by regulating dopamine signaling.

Author Summary

Genome-wide linkage analyses have revealed that an STS marker D6S1009 (about 55 kb from the SLC35D3 gene) is linked to obesity or BMI in the Framingham Heart Study, but its genetic entity is unknown. Here we characterized the features of obesity and metabolic syndrome with reduced physical activity levels in a previously identified ros mouse mutant, carrying a homozygous Slc35d3 mutation. These ros phenotypes were caused by the intracellular accumulation of D1R mostly on ER in the striatal neurons, impairing D1R signaling and reducing energy expenditure. In addition, we identified two mutations of SLC35D3 in patients with metabolic syndrome which are subcellularly mislocalized. We propose that the SLC35D3 gene is likely a novel candidate gene for MetS and obesity.

L'étude complète (PDF)

[Gilles]

Reprise de l'étude :

Mutation génétique
Etre sportif ou accro au canapé dépend aussi des gènes

Si vous êtes plus intéressé par un plateau télé qu’une sortie sportive, vous pouvez accuser vos gènes : une mutation génétique favorise l’inactivité et la prise de poids.

Un footing le week-end pour se maintenir en forme ? Si vous êtes plutôt attiré par deux jours devant la télévision, il est possible que vos gènes soient en cause, signale une étude parue ce 13 février dans la revue PLOS Genetics. Des scientifiques britanniques et chinois ont découvert un gène qui explique en partie pourquoi certains sont moins enclins à pratiquer de l’exercice que d’autres et sont plus à risque de grossir et de développer des problèmes de santé.

Des « rats » de canapé

L’épidémie de « couch potatoes » fait rage aux Etats-Unis et en Grande-Bretagne. Ce terme désigne ceux qui traînent sur leur canapé plutôt que de pratiquer d’autres activités, physiques ou non. Pour expliquer cela, les chercheurs ont exploré la piste génétique avec deux types de souris : des animaux "normaux" et d’autres porteurs d’une mutation génétique. Le gène SLC35D3 produit une protéine clé qui stimule la dopamine, un neurotransmetteur qui régule l’alimentation et les niveaux d’activité physique. Normalement, ce gène aide un récepteur de dopamine à circuler de l’intérieur de la cellule à sa surface. Chez les porteurs de la mutation, la plupart des récepteurs sont bloqués.



« Nous avons découvert que les souris porteuses de cette mutation génétique étaient de véritables rats de canapé », explique le Pr Wei Li, auteur principal en Chine de l’étude. « Elles marchaient un tiers moins qu’une souris normale, et quand elles bougeaient, elles le faisaient plus lentement. Les souris sont devenues grosses, elles ont développé d’autres symptômes similaires à ce qu’on appelle le syndrome métabolique – un terme médical qui désigne une combinaison de facteurs de risques liés au diabète, à l’hypertension artérielle et l’obésité. »

1 personne sur 200 programmée pour rester avachie sur son canapé

Il est donc démontré que la mutation du gène SLC35D3 favorise l’inactivité et la prise de poids, en tout cas chez la souris. Pour vérifier si ces données sont applicables à l’être humain, les chercheurs ont analysé l’ADN de 400 Chinois en surpoids ou obèses et souffrant de syndrome métabolique. Deux d’entre eux seulement étaient porteurs de la mutation. Un maigre résultat qui ne décourage pas pour autant l’équipe de recherche. Le Pr John Speakman, co-auteur en Grande-Bretagne de l’étude se montre même optimiste : « Même si seulement une personne sur 200 peut porter cette « rare » mutation, il y a beaucoup de gens dans le monde avec un syndrome métabolique. Par conséquent, la population de personnes qui pourraient bénéficier d’un traitement à base de récepteurs de dopamine atteint plusieurs millions. »

L’étude a aussi permis de mettre au point un premier médicament pour les souris mutantes qui se substitue partiellement au gène et apporte des récepteurs de dopamine. Un espoir de médicaments personnalisés pour les « rats de canapé » humains. Mais si la génétique fait une partie du travail, elle ne doit pas être accusée de tous les maux : l'environnement et les habitudes de vie sont aussi en grande partie responsable de l'épidémie de « couch potatoes ».

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