Potentiel des produits naturels dans la gestion du COVID-19

[Nutrimuscle-Conseils]

A review on potential of natural products in the management of COVID-19
Rudra Chakravarti, RSC Advances Issue 27, 2021

At the end of 2019, a life threatening viral infection (COVID-19) caused by a novel coronavirus, Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) was reported. This virus has spread worldwide in a short duration and forced the world to face unprecedented life and economic loss. To date, there are no known specific drugs to combat this virus and the process for new drug development is lengthy. Most promising candidates, which emerged as potential leads, were abandoned in the later phases of clinical trials. Repurposing of already approved drugs for other therapeutic applications can be done only after extensive testing for safety and efficacy. With no definite therapeutics in the horizon, natural products are in extensive use arbitrarily as anti-viral agents and immune boosters. For ages it has been known that most natural products possess potent anti-viral activity and it is no different for SARS-CoV-2. It has been shown that natural products display inhibitory effects on MERS-CoV and SARS-CoV infections. In silico studies have shown that various natural products have strong binding affinity for and inhibitory action on the non-structural proteins of the virus, namely PLPRO, MPRO, and RdRp, and structural proteins such as spike (S) protein. Since the virus utilizes the transmembrane ACE2 receptor of the host cell, it also proves to be a valid target for drug development. In this review promising targets for drug development against SARS-CoV-2 and anti-viral activities of some of the known natural products are discussed.

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Role of polyphenols in combating the SARS COVID-19 pandemic

Potential therapies for SARS-CoV-2 can be categorized into two groups based on targets; drugs that target the virus and drugs that target the host and its immune system.83 The target proteins in SARS-CoV-2 are categorized as non-structural proteins (MPRO, PLPRO and RdRp) and spike protein (S protein) (Table 1). Resveratrol, a well-known phytoalexin, showed potent inhibitory action against MERS-CoV in an in vitro study. The same study also indicated that resveratrol could prolong the cellular survival after viral infection.84 Emodin, an anthraquinone polyphenol found in the roots of rhubarb, was found to inhibit the interaction of ACE2 and S protein (Table 1).85 Molecular docking studies have shown that polyphenols from Curcuma sp. (curcumin and its derivatives) and Citrus sp. (hesperetin, hesperidin, and tangeretin) have a stronger binding affinity for the S protein than the reference compound nafamostat.86 Naringenin was found to have more substantial binding energy to viral spike glycoprotein (PDB: 6VSB) than remdesivir,87 an anti-viral which was approved by the FDA for the therapy of COVID-19.88 Tetra-O-galloyl-β-d-glucose (TGG) and luteolin were found to bind with SARS-CoV surface protein and thus hinder the virus's entry into the host cell.89

The target for the binding of the SARS-CoV-2 is the ACE2, which is a transmembrane metallocarboxypeptidase.90 This receptor thus serves as a potential target for anti-viral drug discovery. Eriodictyol, a flavanone found in Eriodictyon californicum, showed the highest affinity for ACE2 among 77 candidates.91 Although in silico studies can identify promising candidates, more in vitro and in vivo studies are required to assess their actual impact on the pandemic. A study found that mice having inactivated or knocked-out ACE2 developed severe SARS-CoV infection, and they sustained lung injury worse than the wild type control group. The symptoms were alleviated upon administration of recombinant ACE2.92 A cell-based assay revealed that the entry of both SARS-CoV and SARS-CoV-2 was blocked when soluble ACE2 was introduced, thus confirming that recombinant ACE2 can be used as a decoy target against viral S protein.93,94 Since ACE2 plays a vital role in human physiology, targeting it for anti-viral drug discovery should be done after careful assessment of its risks. Protease inhibitors are a class of compounds that have been extensively used in the management of viruses like HIV, MERS-CoV and SARS-CoV.95,96 The structural and non-structural proteins essential for the life cycle of the coronavirus are proteolytically processed from the polyprotein by 3CLPRO (MPRO) and the PLPRO.97 Natural products like diarylheptanoids,98 terpenoids,99 flavonoids100 and coumarins100 are potent inhibitors of the SARS-CoV proteases. In silico and in vitro analyses have found that epigallocatechin gallate (IC50 = 73 μM), gallocatechin gallate (IC50 = 47 μM) and quercetin (IC50 = 73 μM) are potent inhibitors of the SARS-CoV-2 MPRO.101,102 Flavonoids such as kaempferol and isoliquiritigenin synergistically inhibited the SARS-CoV-2 MPRO and PLPROin vitro.103 Gentile et al. screened a library of Marine Natural Products (MNP Library) and identified potent inhibitors of the SARS-CoV-2 MPROvia molecular docking analysis. The potent inhibitors of the viral MPRO were heptafuhalol A, phlorethopentafuhalol B, pseudopentafuhalol C, phlorethopentafuhalol A, hydroxypentafuhalol A and pentaphlorethol B, 1,3,5-trihydroxybenzene from Sargassum spinuligerum and 8,8′-bieckol, 6,6′-bieckol and dieckol from Ecklonia cava.104 Flavonoids from traditional Chinese medicines, like herbacetin, rhoifolin, and pectolinarin, were found to inhibit the MPRO of SARS-CoV.105 Jo et al. found that flavonoids like herbacetin, isobavachalcone and helichrysetin have an inhibitory effect on MERS-CoV MPRO.106 Wen et al. investigated over 200 plant extracts to find their inhibitory effect on SARS-CoV. SARS-CoV induced cytopathogenic effects were studied in Vero E6 cell lines and they have shown that herbal extracts from Gentianae radix, Dioscoreae rhizoma, Cassiae semen and Loranthi ramus and Rhizoma cibotii in the concentrations from 25 to 200 μg ml−1 proved to have a potential inhibitory effect on SARS-CoV.107 A recent in silico study on naturally derived compounds came up with 3 potential leads which can block the entry of the SARS-CoV-2 in the host cells by inhibiting the host target protein TMPRSS2. The same study also showed that the three compounds (glucogallin, mangiferin, and phlorizin) could also be used to restrict the virus's life cycle inside the host due to their inhibitory action on the viral MPRO.108 The possible anti COVID-19 mechanism of action of the above-mentioned compounds in this section are compiled in a column in Table 2.

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Role of alkaloids in combating the COVID-19 pandemic

Alkaloids are a class of Plant Secondary Metabolites (PSM) that are basic in nature and contain at least one nitrogen atom in their structure. Alkaloids are produced by higher terrestrial plants,109 from fungi such as psilocybin from Psilocybe and animals like bufotenin from toad skin.110 Apart from these, the marine organisms also produce alkaloids.111 The genetic material of a virus may be DNA or RNA. There are many PSMs that attack DNA or RNA.112 DNA intercalating agents are generally lipophilic, planar aromatic compounds which get stacked between DNA base pairs or paired regions of RNAs.113 Isoquinoline, quinolone and β-carboline alkaloids possess intercalating characteristics and they have shown potent anti-viral activity.114–118 SARS-CoV replication was inhibited by isoquinoline alkaloids such as berberine, berbamine, berberrubine, coptisine, dicentrine, jatrorrhizine, palmatine, tetrandrine, fangchinoline, and cepharanthine.115–118 The rationale for considering the intercalators as potent anti-viral compounds for SARS-CoV-2 is that chloroquine, the FDA approved drug of choice for the current SARS-CoV-2 pandemic, is a derivative of the alkaloid quinine, which has intercalating properties.115,116 More extensive in vitro and in vivo analysis should be performed prior to assigning the intercalating alkaloids as adjunctive therapeutic candidates. A molecular docking study showed that the tropane alkaloid schizanthine Z, obtained from Schizanthus porrigens, has strong binding to the viral PLPRO which can inhibit the protease.119 Another in silico study showed that 10-hydroxyusambarensine, an alkaloid found in the roots of Strychnos usambarensis,120 and cryptoquindoline and cryptospirolepine, two alkaloids found in Cryptolepis sanguinolenta,121 had high binding affinity for SARS-CoV-2 MPRO. The same study indicated that 10-hydroxyusambarensine exhibited the strongest interactions with 3CLPRO of SARS-CoV-2, and cryptospirolepine showed the highest binding affinity and selectivity for 3CLPRO of SARS-CoV and MERS-CoV.122 Another in silico study found that the alkaloids from Cryptolepis sanguinolenta, namely cryptomisrine, cryptospirolepine, cryptoquindoline, and biscryptolepine, showed strong binding to the RdRp, suggesting that they can be potential RdRp inhibitors.123 Anisotine, adhatodine, vasicoline and vasicine, alkaloids from J. adhatoda leaves, also showed potent inhibition to the SARS-CoV-2 MPROvia a molecular dynamics study, making them suitable candidates for the protease inhibitor class of drugs.124 The possible anti-COVID-19 mechanism of action of the compounds mentioned above in this section are compiled in a column in Table 2.

Role of terpenoids and glycosides in combating the COVID-19 pandemic

Terpenoids or isoprenoids are a diverse class of natural compounds derived from isoprene (5 carbon compound) units. The isoprene monomers polymerize to form terpenes. Terpenoids have numerous medicinal properties like anti-viral activity,125 antibacterial activity,126 anti-oxidant activity,127etc. Wen et al. studied the effect of more than 200 naturally occurring terpenoids and lignoids against SARS-CoV. The virus induced cytopathogenic activity of the compounds was studied on VERO E6 cell lines and they found that the most potent inhibitory compounds were ferruginol, [8-β-hydroxyabieta-9(11),13-dien-12-one], 7-β-hydroxydeoxycryptojaponol, 3-β,12-diacetoxyabieta-6,8,11,13-tetraene and betulonic acid. The same study showed that betulinic acid and savinin were competitive inhibitors of the SARS-CoV MPRO.128 A recent in silico study showed that terpenoids such as thymoquinone from Nigella sativa, salvinorin A from Salvia divinorum, bilobalide from Ginkgo biloba, citral from Backhousia citriodora, menthol from Mentha, ginkgolide A from Ginkgo biloba, noscapine from the Papaveraceae family, forskolin from Plectranthus barbatus and beta selinene from Apium graveolens have SARS-CoV MPRO inhibitory action.129 Quinone methide triterpenes such as celastrol, pristimerin, tingenone, and iguesterin isolated from Tripterygium regelii showed potent inhibitory action against SARS-CoV MPRO.130 Tanshinone, which contains the abietane diterpene moiety, isolated from S. miltiorrhiza showed selected inhibition against SARS-CoV MPRO and PLPRO.131 The possible anti-COVID-19 mechanism of action of the compounds mentioned above in this section are compiled in a column in Table 2.

Cardiac glycosides like digitoxin and digoxin were studied during previous pandemics including MERS-CoV and SARS-CoV.132,133 The studies found that these cardiac glycosides could inhibit the transmembrane internalization of the virus due to their capacity to deplete the host intracellular potassium which resulted in abrogation of signal transduction of the Na, K-ATPase pump. This in turn resulted in interruption of the viral life cycle in the host. A study by Yang et al. in 2005 showed that cardiac glycosides downregulated various cytokines such as NF-κB, TNFα, TNFβ, etc.134 Furthermore, previous studies established that SARS-CoV-2 infection was associated with catastrophic cytokine storm in the target organs.135

So, repurposing of cardiac glycosides for treatment of SARS-CoV-2 can be considered after proper clinical investigation. Flavonoid glycosides like rutin and nicotiflorin from Dysphania ambrosioides and their glucuronide and sulfate derivatives were found to be potent inhibitors of the SARS-CoV-2 MPRO and RdRp via a molecular docking approach.136

Natural products from marine sources: a new-fangled avenue to obtain natural compounds for combating the SARS COVID-19 pandemic

Natural products from marine sources are being used as potential therapeutic agents recently. Marine micro-algae belonging to phyla Rhodophyta and Phaeophyta were studied and the various bioactive compounds like phycocyanin, lutein, polysaccharides, vitamins and other phenolics showed anti-microbial, anticancer, anti-inflammatory, and other crucial pharmacological activities.137 Hirata et al. in 2010 studied the anti-viral and antioxidative effects of phycocyanobilins, a class of tetrapyrrole chromophores present in certain types of marine cyanobacteria.138 Pendyala and Patras in 2020 showed that phycocyanobilins demonstrated high binding affinity for the SARS-CoV-2 MPRO and RdRp via in silico molecular docking studies.139 Lectins are a class of compounds that have affinity for carbohydrates. Griffithsin, a lectin derived from red algae, was studied for its potential application, and studies have shown its anti-viral activity against HIV-1 (ref. 4) and hepatitis-C.140,141 A recent in vitro study by Millet et al. showed that griffithsin had inhibitory action against MERS-CoV.142In vitro studies of sulfated polysaccharides or fucoidans sourced from brown microalgae Sargassum henslowianum on HSV showed potent inhibitory action.143 Kwon et al. in 2020 reported that the fucoidans obtained from macroalgae Saccharina japonica had significant anti-viral activity against SARS-CoV-2. Out of the two fucoidans involved in their study, the fucoidan labelled as RPI-27 showed more potent anti-viral activity than remdesivir. They concluded that fucoidans can be co-administered with other anti-viral compounds to elicit potent anti SARS-CoV-2 activity.150 Esculetin ethyl ester from marine sponge Axinella cf. corrugate showed strong interaction with SARS-CoV-2 protease to be used as an anti COVID-19 drug.144 Carrageenans, a class of marine sulphated polysaccharides, are considered to be inhibitors of several viruses. They act via inhibiting the binding of the virus and its subsequent internalization. Nagle et al. thus speculated the use of these compounds as coating materials on sanitary items to prevent COVID-19 infection.145 In recent times, in silico studies contributed towards identifying potential lead compounds for drug development against the COVID-19 pandemic. Khan et al. in their molecular dynamic study came up with 5 potent SARS-CoV-2 MPRO inhibitors (fostularin 3, 1-hexadecoxypropane-1,2-diol, palmitoleic acid, 15alpha-methoxypuupehenol and puupehedione) from marine sources which can be utilized for hampering the viral life cycle in the host.146 Finding potent natural compounds from marine sources remains a challenge due to the scarce availability, difficult collection, and rarity of marine organisms. In the past few decades, the search for potent natural compounds from marine sources which can exhibit a plethora of activities is going on and is bringing positive results. So we can extrapolate these findings to find a possible cure from the naturally occurring marine organisms.

Possible relationship between the viral protein structure and the functional groups present in the molecular structures of natural metabolites

Naturally derived plant secondary metabolites can be of various classes like polyphenolics, alkaloids, terpenoids, etc. They possess diversity in their structure and the different chemical moieties present in them contributes towards their specific function in biological systems. Polyphenols are a class of natural products having a plethora of activities including antiviral activity.147 Polyphenols like kaempferol (structure in Table 2), herbacetin (structure in Table 2) and rhoifolin (structure in Table 2) share structural similarity. The phenyl moiety of kaempferol and the chromen-4-one moiety are responsible for its binding with the SARS-CoV MPRO. Herbacetin has an additional 8-hydroxyl group which results in strong binding to the SARS-CoV MPRO. Rhoifolin (structure in Table 2) has a bulky α-l-rhamnopyranosyl β-d-glucopyranoside moiety along with the chromen-4-one moiety which explains its strong binding to the SARS-CoV MPRO since the bulky group fits in the pockets of the protein with hydrogen bonds.100 Alkaloids are a diverse group of plant secondary metabolites having different chemical moieties. The different moieties are responsible for their activities. For example, indole alkaloids like 10-hydroxyusambarensine contain the pyrido-indole moiety (structure in Table 2). This pi-bond enriched system is responsible for binding with the amino acid residues present in the SARS-CoV-2 MPROvia pi–alkyl interaction. Terpenoids are another important class of natural compounds formed by polymerization of the isoprenoid moiety. Terpenoids having the quinone-methide moiety like iguesterin, pristimerin and tingenone (structures in Table 2) show binding affinity for the SARS-CoV MPRO active site. This binding is due to the presence of the OH group in the quinone-methide moiety which forms a hydrogen bond with the CO group of the cysteine and OH group of threonine residues present in the active site of the viral protein. Modification of the hydroxyl group in the quinone-methide moiety resulted in the abrogation of the binding affinity of these terpenoids.125 Both the glycone and aglycone moieties of glycosides are responsible for their binding affinity with viral proteins like MPRO and RdRp. For example in rutin (structure in Table 2) the OH groups present in the rutinose moiety forms a hydrogen bond with the amino-acid residues and the aromatic rings undergo pi–pi interaction with the aromatic amino acid residues in the target proteins.131 Marine natural products have complex chemical structures and their bulky nature accounts for fitting in the target protein pocket. For example the carbonylamino group and the OH group in the oxa-azispiro moiety of fostularin 3 (structure in Table 2) is responsible for its binding with the serine and methionine residues of the SARS-CoV MPRO active site. In another instance the 2 OH groups present in 1-hexadecoxypropane-1,2-diol (structure in Table 2) are responsible for its binding to the active site pocket of the SARS-CoV MPRO.141 In a nut-shell it can be concluded that the diverse functional groups present in the different classes of natural compounds are responsible for their binding to the specific target proteins. In silico studies predict the possible ligand–target interaction and pave the way towards finding new drug molecules.
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Traduction de l'étude

Un examen du potentiel des produits naturels dans la gestion du COVID-19
Rudra Chakravarti, RSC Advances Numéro 27, 2021

Fin 2019, une infection virale potentiellement mortelle (COVID-19) causée par un nouveau coronavirus, le syndrome respiratoire aigu sévère Coronavirus 2 (SRAS-CoV-2) a été signalée. Ce virus s'est propagé dans le monde entier en peu de temps et a forcé le monde à faire face à des vies et à des pertes économiques sans précédent. À ce jour, il n'existe aucun médicament spécifique connu pour lutter contre ce virus et le processus de développement de nouveaux médicaments est long. Les candidats les plus prometteurs, qui sont apparus comme des pistes potentielles, ont été abandonnés dans les phases ultérieures des essais cliniques. La réutilisation de médicaments déjà approuvés pour d'autres applications thérapeutiques ne peut être effectuée qu'après des tests approfondis d'innocuité et d'efficacité. En l'absence de thérapeutique définie à l'horizon, les produits naturels sont largement utilisés de manière arbitraire en tant qu'agents antiviraux et stimulants immunitaires. Depuis des lustres, on sait que la plupart des produits naturels possèdent une puissante activité antivirale et ce n'est pas différent pour le SRAS-CoV-2. Il a été démontré que les produits naturels ont des effets inhibiteurs sur les infections par le MERS-CoV et le SRAS-CoV. Des études in silico ont montré que divers produits naturels ont une forte affinité de liaison et une action inhibitrice sur les protéines non structurales du virus, à savoir PLPRO, MPRO et RdRp, et des protéines structurelles telles que la protéine de pointe (S). Puisque le virus utilise le récepteur transmembranaire ACE2 de la cellule hôte, il s'avère également être une cible valide pour le développement de médicaments. Dans cette revue, des cibles prometteuses pour le développement de médicaments contre le SRAS-CoV-2 et les activités antivirales de certains des produits naturels connus sont discutées

Rôle des polyphénols dans la lutte contre la pandémie du SRAS COVID-19

Les thérapies potentielles pour le SRAS-CoV-2 peuvent être classées en deux groupes en fonction des cibles; les médicaments qui ciblent le virus et les médicaments qui ciblent l'hôte et son système immunitaire.83 Les protéines cibles du SRAS-CoV-2 sont classées en protéines non structurales (MPRO, PLPRO et RdRp) et en protéine de pointe (protéine S) (tableau 1 ). Le resvératrol, une phytoalexine bien connue, a montré une puissante action inhibitrice contre le MERS-CoV dans une étude in vitro. La même étude a également indiqué que le resvératrol pouvait prolonger la survie cellulaire après une infection virale.84 L'émodine, un polyphénol anthraquinone trouvé dans les racines de la rhubarbe, s'est avérée inhiber l'interaction de l'ACE2 et de la protéine S (tableau 1) .85 ont montré que les polyphénols de Curcuma sp. (curcumine et ses dérivés) et Citrus sp. (l'hespérétine, l'hespéridine et la mandarine) ont une affinité de liaison plus forte pour la protéine S que le composé de référence nafamostat.86 La nafamostatine a une énergie de liaison plus importante à la glycoprotéine virale de pointe (PDB: 6VSB) que le remdesivir, 87 un antiviral qui a été approuvé par la FDA pour le traitement du COVID-19.88, du tétra-O-galloyl-β-d-glucose (TGG) et de la lutéoline se lient à la protéine de surface du SRAS-CoV et entravent ainsi l'entrée du virus dans la cellule hôte. 89

La cible pour la liaison du SARS-CoV-2 est l'ACE2, qui est une métallocarboxypeptidase transmembranaire.90 Ce récepteur sert ainsi de cible potentielle pour la découverte de médicaments antiviraux. L'ériodictyol, une flavanone trouvée dans Eriodictyon californicum, a montré la plus forte affinité pour l'ACE2 parmi 77 candidats.91 Bien que des études in silico puissent identifier des candidats prometteurs, davantage d'études in vitro et in vivo sont nécessaires pour évaluer leur impact réel sur la pandémie. Une étude a révélé que les souris ayant inactivé ou assommé ACE2 ont développé une infection sévère du SRAS-CoV et ont subi des lésions pulmonaires plus graves que le groupe témoin de type sauvage. Les symptômes ont été atténués lors de l'administration d'ACE2 recombinante.92 Un test à base de cellules a révélé que l'entrée à la fois du SARS-CoV et du SARS-CoV-2 était bloquée lors de l'introduction d'ACE2 soluble, confirmant ainsi que l'ACE2 recombinante peut être utilisée comme leurre cible contre la protéine virale S.93,94 Étant donné que l'ACE2 joue un rôle vital dans la physiologie humaine, le cibler pour la découverte de médicaments antiviraux doit être effectué après une évaluation minutieuse de ses risques. Les inhibiteurs de protéase sont une classe de composés qui ont été largement utilisés dans la gestion de virus comme le VIH, le MERS-CoV et le SARS-CoV.95,96 Les protéines structurelles et non structurales essentielles au cycle de vie du coronavirus sont traitées protéolytiquement à partir de la polyprotéine de 3CLPRO (MPRO) et le PLPRO.97 Les produits naturels comme les diarylheptanoïdes, 98 terpénoïdes, 99 flavonoïdes100 et les coumarines100 sont de puissants inhibiteurs des protéases du SARS-CoV. Des analyses in silico et in vitro ont montré que le gallate d'épigallocatéchine (IC50 = 73 μM), le gallocatéchine gallate (IC50 = 47 μM) et la quercétine (IC50 = 73 μM) sont de puissants inhibiteurs du SARS-CoV-2 MPRO.101,102 Flavonoïdes tels que Le kaempférol et l'isoliquiritigénine ont inhibé de manière synergique le SARS-CoV-2 MPRO et PLPRO in vitro.103 Gentile et al. examiné une bibliothèque de produits naturels marins (bibliothèque MNP) et identifié de puissants inhibiteurs de l'analyse d'amarrage moléculaire SARS-CoV-2 MPROvia. Les puissants inhibiteurs du MPRO viral étaient l'heptafuhalol A, le phloréthopentafuhalol B, le pseudopentafuhalol C, le phlorétopentafuhalol A, l'hydroxypentafuhalol A et le pentaphloréthol B, le 1,3,5-trihydroxybenzène de Sargassum spinuligerum et le 8,8′-bieckoleck, le 6,8′-bieckol et le dieckol d'Ecklonia cava.104 Les flavonoïdes des médicaments traditionnels chinois, comme l'herbacétine, la rhoifoline et la pectolinarine, se sont révélés inhiber le MPRO du SRAS-CoV.105 Jo et al. ont découvert que les flavonoïdes comme l'herbacétine, l'isobavachalcone et l'hélichrysétine ont un effet inhibiteur sur le MERS-CoV MPRO.106 Wen et al. a étudié plus de 200 extraits de plantes pour trouver leur effet inhibiteur sur le SRAS-CoV. Les effets cytopathogènes induits par le SRAS-CoV ont été étudiés dans des lignées cellulaires Vero E6 et ils ont montré que les extraits d'herbes de Gentianae radix, Dioscoreae rhizoma, Cassiae sperme et Loranthi ramus et Rhizoma cibotii aux concentrations de 25 à 200 μg ml − 1 se sont avérés effet inhibiteur potentiel sur le SARS-CoV.107 Une étude in silico récente sur des composés d'origine naturelle a mis au point 3 pistes potentielles qui peuvent bloquer l'entrée du SARS-CoV-2 dans les cellules hôtes en inhibant la protéine cible hôte TMPRSS2. La même étude a également montré que les trois composés (glucogalline, mangiférine et phlorizine) pouvaient également être utilisés pour restreindre le cycle de vie du virus à l'intérieur de l'hôte en raison de leur action inhibitrice sur le MPRO viral.108 Le mécanisme d'action possible anti COVID-19 des composés mentionnés ci-dessus dans cette section sont rassemblés dans une colonne du tableau 2.

Relation possible entre la structure de la protéine virale et les groupes fonctionnels présents dans les structures moléculaires des métabolites naturels

Les métabolites secondaires végétaux d'origine naturelle peuvent être de diverses classes comme les polyphénoliques, les alcaloïdes, les terpénoïdes, etc. Ils possèdent une diversité dans leur structure et les différents fragments chimiques qu'ils contiennent contribuent à leur fonction spécifique dans les systèmes biologiques. Les polyphénols sont une classe de produits naturels ayant une multitude d'activités, y compris une activité antivirale.147 Les polyphénols comme le kaempférol (structure dans le tableau 2), l'herbacétine (structure dans le tableau 2) et la rhoifoline (structure dans le tableau 2) partagent une similitude structurelle. Le groupement phényle du kaempférol et le groupement chromen-4-one sont responsables de sa liaison avec le SARS-CoV MPRO. L'herbacétine a un groupe 8-hydroxyle supplémentaire qui se traduit par une forte liaison au SARS-CoV MPRO. La rhoifoline (structure dans le tableau 2) a un groupement α-l-rhamnopyranosyl β-d-glucopyranoside volumineux avec le groupement chromen-4-one qui explique sa forte liaison au SARS-CoV MPRO puisque le groupe volumineux s'inscrit dans les poches de la protéine avec des liaisons hydrogène.100 Les alcaloïdes sont un groupe diversifié de métabolites secondaires végétaux ayant différentes fractions chimiques. Les différentes entités sont responsables de leurs activités. Par exemple, les alcaloïdes indoliques comme la 10-hydroxyusambarensine contiennent le groupement pyrido-indole (structure dans le tableau 2). Ce système enrichi en liaisons pi est responsable de la liaison avec les résidus d'acides aminés présents dans l'interaction SRAS-CoV-2 MPROvia pi – alkyle. Les terpénoïdes sont une autre classe importante de composés naturels formés par polymérisation du fragment isoprénoïde. Les terpénoïdes ayant le groupement quinone-méthide comme l'iguestérine, l'amorce et la tingenone (structures dans le tableau 2) présentent une affinité de liaison pour le site actif SARS-CoV MPRO. Cette liaison est due à la présence du groupement OH dans le groupement quinone-méthide qui forme une liaison hydrogène avec le groupement CO du groupement cystéine et OH des résidus thréonine présents dans le site actif de la protéine virale. La modification du groupe hydroxyle dans le groupement quinone-méthide a entraîné l'abrogation de l'affinité de liaison de ces terpénoïdes.125 Les groupements glycone et aglycone des glycosides sont responsables de leur affinité de liaison avec les protéines virales comme MPRO et RdRp. Par exemple, dans la rutine (structure du tableau 2), les groupes OH présents dans la fraction rutinose forment une liaison hydrogène avec les résidus d'acides aminés et les cycles aromatiques subissent une interaction pi – pi avec les résidus d'acides aminés aromatiques dans les protéines cibles.131 Marine les produits naturels ont des structures chimiques complexes et leur nature volumineuse permet de s'intégrer dans la poche protéique cible. Par exemple, le groupe carbonylamino et le groupe OH dans le fragment oxa-azispiro de la fostularine 3 (structure dans le tableau 2) est responsable de sa liaison avec les résidus sérine et méthionine du site actif SARS-CoV MPRO. Dans un autre cas, les 2 groupes OH présents dans le 1-hexadécoxypropane-1,2-diol (structure du tableau 2) sont responsables de sa liaison à la poche du site actif du SARS-CoV MPRO.141 Dans une coquille de noix, il peut être a conclu que les divers groupes fonctionnels présents dans les différentes classes de composés naturels sont responsables de leur liaison aux protéines cibles spécifiques. Les études in silico prédisent l'interaction possible ligand-cible et ouvrent la voie à la découverte de nouvelles molécules médicamenteuses.

Produits naturels d'origine marine: une nouvelle voie pour obtenir des composés naturels pour lutter contre la pandémie du SRAS COVID-19

Des produits naturels d'origine marine sont récemment utilisés comme agents thérapeutiques potentiels. Des micro-algues marines appartenant aux phyla Rhodophyta et Phaeophyta ont été étudiées et les divers composés bioactifs comme la phycocyanine, la lutéine, les polysaccharides, les vitamines et autres phénoliques ont montré des activités pharmacologiques antimicrobiennes, anticancéreuses, anti-inflammatoires et autres.137 Hirata et al. en 2010 ont étudié les effets antiviraux et antioxydants des phycocyanobilines, une classe de chromophores tétrapyrrole présents dans certains types de cyanobactéries marines.138 Pendyala et Patras en 2020 ont montré que les phycocyanobilines présentaient une affinité de liaison élevée pour le SARS-CoV-2 MPRO et RdRp via études d'amarrage moléculaire in silico.139 Les lectines sont une classe de composés qui ont une affinité pour les glucides. Griffithsin, une lectine dérivée d'algues rouges, a été étudiée pour son application potentielle, et des études ont montré son activité antivirale contre le VIH-1 (réf. 4) et l'hépatite C.140,141 Une étude in vitro récente de Millet et al. ont montré que la griffithsine avait une action inhibitrice contre le MERS-CoV.142 Des études in vitro sur des polysaccharides sulfatés ou des fucoïdanes provenant de microalgues brunes Sargassum henslowianum sur HSV ont montré une puissante action inhibitrice.143 Kwon et al. en 2020, les fucoïdanes obtenus à partir de macroalgues Saccharina japonica avaient une activité antivirale significative contre le SRAS-CoV-2. Sur les deux fucoïdanes impliqués dans leur étude, le fucoïdane marqué comme RPI-27 a montré une activité antivirale plus puissante que le remdesivir. Ils ont conclu que les fucoïdanes peuvent être co-administrés avec d'autres composés antiviraux pour induire une puissante activité anti-SARS-CoV-2.150 Ester éthylique d'esculétine provenant de l'éponge marine Axinella cf. le carton ondulé a montré une forte interaction avec la protéase du SRAS-CoV-2 pour être utilisé comme médicament anti COVID-19.144 Les carraghénanes, une classe de polysaccharides sulfatés marins, sont considérés comme des inhibiteurs de plusieurs virus. Ils agissent en inhibant la liaison du virus et son internalisation ultérieure. Nagle et coll. ont ainsi spéculé sur l'utilisation de ces composés comme matériaux de revêtement sur les articles sanitaires pour prévenir l'infection au COVID-19.145 Ces derniers temps, des études in silico ont contribué à l'identification de composés principaux potentiels pour le développement de médicaments contre la pandémie de COVID-19. Khan et coll. dans leur étude sur la dynamique moléculaire, ont mis au point 5 puissants inhibiteurs du SARS-CoV-2 MPRO (fostularine 3, 1-hexadécoxypropane-1,2-diol, acide palmitoléique, 15alpha-méthoxypuupéhénol et puupehedione) provenant de sources marines qui peuvent être utilisés pour entraver la cycle de vie viral chez l'hôte.146 Trouver des composés naturels puissants à partir de sources marines reste un défi en raison de la faible disponibilité, de la difficulté de collecte et de la rareté des organismes marins. Au cours des dernières décennies, la recherche de composés naturels puissants provenant de sources marines qui peuvent présenter une pléthore d'activités se poursuit et donne des résultats positifs. Nous pouvons donc extrapoler ces résultats pour trouver un remède possible contre les organismes marins naturels.

Rôle des terpénoïdes et des glycosides dans la lutte contre la pandémie de COVID-19

Les terpénoïdes ou isoprénoïdes sont une classe diversifiée de composés naturels dérivés d'unités isoprène (composé à 5 carbones). Les monomères isoprène polymérisent pour former des terpènes. Les terpénoïdes ont de nombreuses propriétés médicinales comme l'activité antivirale, 125 activité antibactérienne, 126 activité anti-oxydante, 127etc. Wen et coll. a étudié l'effet de plus de 200 terpénoïdes et lignoïdes naturels contre le SRAS-CoV. L'activité cytopathogène induite par le virus des composés a été étudiée sur des lignées cellulaires VERO E6 et ils ont découvert que les composés inhibiteurs les plus puissants étaient le ferruginol, [8-β-hydroxyabieta-9 (11), 13-dién-12-one], 7- β-hydroxydeoxycryptojaponol, 3-β, 12-diacétoxyabieta-6,8,11,13-tétraène et acide bétulonique. La même étude a montré que l'acide bétulinique et la savinine étaient des inhibiteurs compétitifs du SARS-CoV MPRO.128 Une étude récente in silico a montré que des terpénoïdes tels que la thymoquinone de Nigella sativa, la salvinorine A de Salvia divinorum, le bilobalide de Ginkgo biloba, le citral de Backhousia citriodora , le menthol de Mentha, le ginkgolide A du Ginkgo biloba, la noscapine de la famille des Papaveraceae, la forskoline de Plectranthus barbatus et le bêta-sélinène d'Apium graveolens ont une action inhibitrice du SARS-CoV MPRO.129 Quinone methide triterpènes tels que celastrol, pristimerin, tiningenone isolés, et de Tripterygium regelii a montré une puissante action inhibitrice contre le SARS-CoV MPRO.130 La tanshinone, qui contient le groupement abiétane diterpène, isolée de S. miltiorrhiza a montré une inhibition sélective contre le SARS-CoV MPRO et PLPRO.131 Le mécanisme d'action possible anti-COVID-19 des composés mentionnés ci-dessus dans cette section sont rassemblés dans une colonne du tableau 2.

Les glycosides cardiaques comme la digitoxine et la digoxine ont été étudiés au cours des pandémies précédentes, y compris le MERS-CoV et le SARS-CoV.132,133 Les études ont montré que ces glycosides cardiaques pouvaient inhiber l'internalisation transmembranaire du virus en raison de leur capacité à épuiser le potassium intracellulaire de l'hôte, ce qui a entraîné l'abrogation. de la transduction du signal de la pompe Na, K-ATPase. Cela a à son tour entraîné une interruption du cycle de vie viral chez l'hôte. Une étude de Yang et al. en 2005 ont montré que les glycosides cardiaques régulaient à la baisse diverses cytokines telles que NF-κB, TNFα, TNFβ, etc.134 En outre, des études antérieures ont établi que l'infection par le SRAS-CoV-2 était associée à une tempête catastrophique de cytokines dans les organes cibles.135

Ainsi, la réutilisation des glycosides cardiaques pour le traitement du SRAS-CoV-2 peut être envisagée après une enquête clinique appropriée. Les glycosides flavonoïdes comme la rutine et la nicotiflorine de Dysphania ambrosioides et leurs dérivés glucuroconjugués et sulfatés se sont avérés être de puissants inhibiteurs du SARS-CoV-2 MPRO et RdRp via une approche d'amarrage moléculaire.136

Rôle des alcaloïdes dans la lutte contre la pandémie de COVID-19

Les alcaloïdes sont une classe de métabolites secondaires végétaux (PSM) qui sont de nature basique et contiennent au moins un atome d'azote dans leur structure. Les alcaloïdes sont produits par des plantes terrestres supérieures, 109 à partir de champignons tels que la psilocybine de Psilocybe et d'animaux comme la bufoténine de la peau de crapaud.110 En dehors de ceux-ci, les organismes marins produisent également des alcaloïdes.111 Le matériel génétique d'un virus peut être de l'ADN ou de l'ARN. Il existe de nombreux PSM qui attaquent l'ADN ou l'ARN.112 Les agents d'intercalation de l'ADN sont généralement des composés aromatiques planaires lipophiles qui s'empilent entre des paires de bases d'ADN ou des régions appariées d'ARN.113 Les alcaloïdes de l'isoquinoléine, de la quinolone et de la β-carboline possèdent des caractéristiques d'intercalation et ils ont montré puissante activité antivirale.114–118 La réplication du SRAS-CoV a été inhibée par les alcaloïdes de l'isoquinoline tels que la berbérine, la berbamine, la berberrubine, la coptisine, la dicentrine, la jatrorrhizine, la palmatine, la tétrandrine, la fangchinoline et la cépharanthine.115–118 comme puissant composé antiviral pour le SRAS-CoV-2, la chloroquine, le médicament de choix approuvé par la FDA pour la pandémie actuelle de SRAS-CoV-2, est un dérivé de l'alcaloïde quinine, qui a des propriétés intercalantes.115,116 Plus étendu in vitro et une analyse in vivo doit être effectuée avant d'attribuer les alcaloïdes intercalants comme candidats thérapeutiques d'appoint. Une étude d'amarrage moléculaire a montré que l'alcaloïde tropane schizanthine Z, obtenu à partir de Schizanthus porrigens, a une forte liaison au PLPRO viral qui peut inhiber la protéase.119 Une autre étude in silico a montré que la 10-hydroxyusambarensine, un alcaloïde trouvé dans les racines de Strychnos usambarensis , 120 et la cryptoquindoline et la cryptospirolépine, deux alcaloïdes trouvés dans Cryptolepis sanguinolenta, 121 avaient une affinité de liaison élevée pour le SARS-CoV-2 MPRO. La même étude a indiqué que la 10-hydroxyusambarensine présentait les interactions les plus fortes avec le 3CLPRO du SRAS-CoV-2 et que la cryptospirolépine présentait l'affinité et la sélectivité de liaison les plus élevées pour le 3CLPRO du SRAS-CoV et du MERS-CoV.122 Une autre étude in silico a révélé que les alcaloïdes de Cryptolepis sanguinolenta, à savoir la cryptomisrine, la cryptospirolépine, la cryptoquindoline et la biscryptolépine, ont montré une forte liaison au RdRp, ce qui suggère qu'ils peuvent être des inhibiteurs potentiels de RdRp.123 L'anisotine, l'adhatodine, la vasicoline et la vasicine, les alcaloïdes des feuilles de J. au SARS-CoV-2 MPRO via une étude de dynamique moléculaire, ce qui en fait des candidats appropriés pour la classe de médicaments inhibiteurs de protéase.124 Le mécanisme d'action anti-COVID-19 possible des composés mentionnés ci-dessus dans cette section est compilé dans une colonne dans Tableau 2.

[Nutrimuscle-Conseils]

Antiviral Properties of Polyphenols from Plants
by Katarzyna Chojnacka Foods 2021, 10(10), 2277;

Polyphenols are active substances against various types of viral infections. Researchers have characterized methods of how to isolate polyphenols without losing their potential to formulate pharmaceutical products. Researchers have also described mechanisms against common viral infections (i.e., influenza, herpes, hepatitis, rotavirus, coronavirus). Particular compounds have been discussed together with the plants in the biomass in which they occur.

Quercetin, gallic acid and epigallocatechin are exemplary compounds that inhibit the growth cycle of viruses. Special attention has been paid to identify plants and polyphenols that can be efficient against coronavirus infections. It has been proven that polyphenols present in the diet and in pharmaceuticals protect us from viral infections and, in case of infection, support the healing process by various mechanisms, i.e., they block the entry into the host cells, inhibit the multiplication of the virus, seal blood vessels and protect against superinfection.

[Nutrimuscle-Conseils]

Mécanisme d'activité antivirale des polyphénols individuels principalement présents dans les plantes.

[Nutrimuscle-Diététique]

Traduction de l'étude

Propriétés antivirales des polyphénols végétaux
par Katarzyna Chojnacka Foods 2021, 10 (10), 2277;

Les polyphénols sont des substances actives contre divers types d'infections virales. Les chercheurs ont caractérisé des méthodes permettant d'isoler les polyphénols sans perdre leur potentiel de formulation de produits pharmaceutiques. Les chercheurs ont également décrit des mécanismes contre les infections virales courantes (c'est-à-dire la grippe, l'herpès, l'hépatite, le rotavirus, le coronavirus). Des composés particuliers ont été discutés avec les plantes dans la biomasse dans laquelle ils se trouvent.

La quercétine, l'acide gallique et l'épigallocatéchine sont des composés exemplaires qui inhibent le cycle de croissance des virus. Une attention particulière a été accordée à l'identification des plantes et des polyphénols qui peuvent être efficaces contre les infections à coronavirus. Il a été prouvé que les polyphénols présents dans l'alimentation et dans les produits pharmaceutiques nous protègent des infections virales et, en cas d'infection, soutiennent le processus de guérison par divers mécanismes, c'est-à-dire qu'ils bloquent l'entrée dans les cellules hôtes, inhibent la multiplication du virus. , scellent les vaisseaux sanguins et protègent contre la surinfection