CDKN1B / p27 est localisée dans les mitochondries et améliore les processus dépendant de la respiration dans le système cardiovasculaire-Nouveau mode d'action de la caféine
Niloofar Ale-Agha Plos Biol juin 2018
Nous montrons que l'inhibiteur de la kinase cycline-dépendante 1B (CDKN1B) / p27, précédemment connu comme un inhibiteur du cycle cellulaire, est également localisé dans les mitochondries. La capacité de migration des cellules endothéliales, qui ont besoin de mitochondries intactes, est complètement dépendante de la mitochondrie p27. La mitochondrie p27 améliore le potentiel de la membrane mitochondriale, augmente la teneur en adénosine triphosphate (ATP), et est nécessaire pour l'effet de promulgation de la caféine. La cartographie de domaine de p27 a révélé que l'extrémité N-terminale et l'extrémité C-terminale sont nécessaires pour ces améliorations. Une analyse plus approfondie de ces régions a révélé que la translocation de p27 dans les mitochondries et son activité de promeneur dépendent de la sérine 10 et de la thréonine 187. De plus, la mitochondrie p27 protège les cardiomyocytes contre l'apoptose. De plus, la p27 mitochondriale est nécessaire et suffisante pour la différenciation myofibroblastique cardiaque. En outre, la carence en p27 et le vieillissement diminuent la respiration dans les mitochondries cardiaques.
La caféine n'augmente pas la respiration chez les animaux déficients en p27, alors que les souris âgées montrent une amélioration après 10 jours de caféine dans l'eau de boisson. De plus, la caféine induit des modifications du transcriptome d'une manière dépendante de p27, affectant principalement les gènes pertinents pour les processus mitochondriaux.
La caféine réduit également la taille de l'infarctus après un infarctus du myocarde chez les souris prédiabétiques et augmente la p27 mitochondriale. Nos données caractérisent la mitochondrie p27 comme un dénominateur commun qui améliore les processus mitochondriaux dépendants et définissent une augmentation de la mitochondrie p27 comme un nouveau mode d'action de la caféine.
Résumé de l'auteur
La protéine p27 est un inhibiteur du cycle cellulaire nucléaire qui peut être transporté vers le cytoplasme pour inactiver son rôle inhibiteur, et on pense que ce mécanisme est utilisé par les cellules cancéreuses pour débloquer le cycle cellulaire. Des rapports récents, cependant, ont montré que p27 a d'autres rôles indépendants de la régulation du cycle cellulaire, et il a été observé que les souris mutantes p27 avaient une mortalité accrue à l'infarctus du myocarde. Ici, nous avons analysé le rôle potentiel de p27 dans les principaux types cellulaires du cœur et montré qu'il est également présent dans les mitochondries, les puissances cellulaires, où il remplit des fonctions importantes. Nous trouvons que p27 est nécessaire pour la migration des cellules endothéliales en améliorant les fonctions mitochondriales et que les concentrations de caféine atteintes après la consommation de 4 tasses de café induisent sa translocation dans les mitochondries. De plus, nous observons que la p27 mitochondriale protège les cellules du muscle cardiaque contre la mort cellulaire et est nécessaire pour la conversion des fibroblastes en myofibroblastes contractiles forts et mécaniquement, un processus critique après un infarctus du myocarde. Moléculairement, nous montrons que p27 est essentiel pour les changements d'expression génique induits par la caféine qui affectent principalement les mitochondries et la respiration mitochondriale. Nous concluons que la mitochondrie p27 améliore les processus dépendants des mitochondries dans les cellules cardiaques et que les concentrations physiologiques de caféine ont un effet protecteur.
