Les taux sériques de vitamine C modulent la durée de vie et les voies de réponse au stress du réticulum endoplasmique chez les souris synthétisant une protéine WRN mutante non fonctionnelle
Lucie Aumailley FASEB J 2018
Le syndrome de Werner (WS) est un trouble du vieillissement prématuré causé par des mutations dans une hélicase d'ADN de la famille RecQ (WRN). Les souris dépourvues d'une partie du domaine hélicase de l'orthologue WRN présentent plusieurs caractéristiques phénotypiques de WS. Dans cette étude, nous avons généré une lignée mutante Wrn qui, comme les humains, repose entièrement sur des sources alimentaires de vitamine C (ascorbate) pour survivre, en les croisant avec des souris dépourvues de l'enzyme gulonolactone oxydase nécessaire à la synthèse de l'ascorbate. En présence d'ascorbate à 0,01% (p / v) dans l'eau potable, les souris mutantes doubles présentaient une réduction sévère de la durée de vie, de la petite taille, de la stérilité, de l'ostéopénie et des profils métaboliques différents des souris sauvages (WT). Bien que l'augmentation de la dose d'ascorbate à 0,4% améliore considérablement les phénotypes des souris mutantes doubles, les profils métaboliques et cytokiniques sont différents des souris WT appariées selon l'âge. Enfin, des souris mutantes doubles traitées avec de l'ascorbate à 0,01% ont révélé une activation permanente de toutes les 3 branches des voies de réponse au stress du RE en raison d'un stress oxydatif chronique sévère dans le compartiment ER. En outre, les marqueurs associés à la voie de dégradation associée à l'ER-dépendante de l'ubiquitine-protéasome ont été augmentés. L'augmentation de la dose d'ascorbate a inversé l'activation de cette voie vers les niveaux de WT, faisant de cette voie une cible thérapeutique potentielle dans WS.
