Le rôle de l' Akt musculaire dans la régulation de la masse musculaire et de l'homéostasie du glucose
N. Jaiswal Métabolisme Moléculaire 5 août 2019
Points forts
• La suppression du muscle squelettique Akt2 seul ne réduit pas la signalisation de l'insuline en aval ni modifie l'homéostasie du glucose.
• L'inhibition des isoformes de l'Akt des deux muscles squelettiques empêche la signalisation en aval et provoque une atrophie musculaire.
• L'ablation chronique d'Akt dans le muscle squelettique ne bloque pas l'absorption de glucose stimulée par l'insuline in vivo .
• Le déficit prolongé en Akt active l'AMPK, qui est nécessaire à l'absorption du glucose stimulée par l'insuline dans les muscles dépourvus d'Akt.
Objectif
La signalisation de l'insuline dans les muscles squelettiques est un facteur déterminant de la croissance musculaire et de l'homéostasie du glucose. La protéine kinase B / Akt joue un rôle de premier plan dans la médiation de nombreux effets métaboliques de l'insuline. Les souris et les humains qui présentent des mutations systémiques par perte de fonction dans Akt2 , l'isoforme de l'Akt le plus abondant dans les tissus métaboliques, sont intolérants au glucose et insulinorésistants. Comme le muscle squelettique représente une quantité importante de glucose postprandial, une hypothèse répandue dans le domaine du diabète suggère qu'une réduction de l'Akt, en particulier du muscle squelettique, entraîne une intolérance systémique au glucose et une résistance à l'insuline. Malgré cette croyance répandue, le rôle spécifique de l'Akt du muscle squelettique dans la croissance musculaire et la sensibilité à l'insuline reste indéfini.
Les méthodes
Nous avons généré plusieurs modèles murins de déficience en Akt du muscle squelettique afin d'évaluer le rôle de la signalisation de l'Akt musculaire in vivo . Les effets de ces perturbations génétiques sur la masse musculaire, l'homéostasie du glucose et la sensibilité à l'insuline ont été évalués à l'aide d' analyses in vivo et ex vivo .
Résultats
Étonnamment, les souris dépourvues de Akt2 seul dans le muscle squelettique présentaient un signal normal d'insuline dans le muscle squelettique, une tolérance au glucose et une sensibilité à l'insuline malgré une réduction spectaculaire de l'Akt phosphorylé. En revanche, la suppression des deux isoformes d'Akt (M-AktDKO) empêchait la signalisation en aval et entraînait une atrophie musculaire. Malgré l'absence de signal Akt, l' absorption de glucose stimulée par l'insuline in vivo et ex vivo était normale chez les souris M-AktDKO. Des effets similaires sur la sensibilité à l'insuline ont été observés chez des souris présentant une délétion prolongée (4 semaines) des deux isoformes Akt du muscle squelettique de manière sélective à l'âge adulte. Inversement, la suppression à court terme (2 semaines) d'Akt spécifique du muscle squelettique dans les muscles adultes a entraîné une tolérance à l'insuline altérée, parallèlement à l'effet observé par l'inhibition pharmacologique aiguë de l'Aktin vitro . Mécaniquement, l'ablation chronique de l'Akt induite par le dysfonctionnement mitochondrial et l'activation de l'AMPK, qui était nécessaire pour l'absorption du glucose stimulée par l'insuline en l'absence d'Akt.
Conclusions
Ensemble, ces données indiquent que la réduction chronique de l'activité de l'Akt uniquement dans le muscle squelettique n'est pas suffisante pour induire une résistance à l'insuline ou empêcher l'absorption du glucose dans toutes les conditions. Par conséquent, étant donné que l'élimination du glucose stimulé par l'insuline dans le muscle squelettique est nettement altérée dans les états insulinorésistants, nous supposons que des modifications des molécules de signalisation en plus du muscle squelettique Akt sont nécessaires pour perturber la tolérance au glucose et la sensibilité à l' insuline in vivo .
