Rôle des macrophages sur la régénération du muscle?

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Le rôle du remodelage métabolique dans la polarisation des macrophages et son effet sur la régénération du muscle squelettique
Francesca De Santa Antioxydants & Redox Signalling Vol. 30, n ° 12 2019

Les macrophages sont essentiels pour l'homéostasie des tissus. En fonction de leur activation, ils peuvent afficher des phénotypes classique / M1 ou alternatif / M2. Les macrophages M1 produisent des cytokines pro-inflammatoires, des espèces réactives de l'oxygène (ROS) et de l'oxyde nitrique (NO).

Les macrophages M2 régulent positivement l’arginase-1 et réduisent les niveaux de NO et de ROS; ils libèrent également des cytokines anti-inflammatoires, des facteurs de croissance et des polyamines, favorisant ainsi l'angiogenèse et la cicatrisation des tissus. De plus, M1 et M2 affichent des différences métaboliques clés; La polarisation M1 se caractérise par une augmentation de la glycolyse et de la voie du pentose phosphate (PPP) ainsi que par une diminution de la phosphorylation oxydative (OxPhos), alors que M2 se caractérise par un OxPhos efficace et une réduction du PPP.

Avancées récentes: Le métabolisme lié à la glutamine a été découvert comme étant crucial pour la polarisation de M2. Inversement , les discontinuités de flux dans le cycle de Krebs sont considérées comme des caractéristiques M1 supplémentaires; ils conduisent à une augmentation des niveaux de gène immunoréactif 1 et d'acide itaconique, à une régulation négative de l'isocitrate déshydrogénase 1 et à une surexpression du succinate, du citrate et de l'isocitrate.

Problèmes critiques: Un problème de classification des macrophages, en particulier in vivo , provenant d’une lacune dans la connaissance des différents états de polarisation intermédiaires entre les extrêmes M1 et M2, caractérise ce domaine. De plus, les caractéristiques détaillées de la reprogrammation métabolique cruciale pour la polarisation des macrophages sont en grande partie inconnues; en particulier, le rôle de la β-oxydation est très controversé.

Orientations futures: Manipuler le métabolisme pour rediriger la polarisation des macrophages pourrait être utile dans diverses pathologies, y compris une régénération efficace des muscles squelettiques. Il est essentiel de cerner la complexité des signatures métaboliques spécifiques aux différents sous-ensembles de macrophages pour identifier de nouveaux composés capables de déclencher la polarisation des macrophages et pouvant être utilisés à des fins thérapeutiques.

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Outre leur rôle dans l'immunité innée, les MΦ interviennent également dans la réparation des tissus ( 108 , 180 , 201 ). En particulier, nous décrirons par la présente le rôle crucial de MΦ dans la régénération efficace des muscles squelettiques ( 245 ); Le programme de régénération musculaire est d'abord illustré, suivi de l'analyse du rôle de MΦ dans la régénération des lésions aiguës et des maladies musculaires chroniques. On discute en particulier de la pertinence du commutateur M1-M2 et de l’interaction entre les sous-ensembles MΦ, les cellules satellites (SC) et d’autres cellules résidentes ou infiltrantes musculaires.

Par contre, si le recrutement de MΦ dans le muscle est bloqué (par exemple chez les souris CCR2 - / - ), le muscle ne se régénère pas, ce qui suggère que les M résidents ne sont que peu impliqués dans la régénération ( 60 , 376 ), probablement en raison de la faible nombre de MΦ résidant dans les muscles squelettiques dans des conditions physiologiques ( 6 ).

Cependant, la cause de la présence séquentielle de M1 et de M2 ​​dans la région endommagée du muscle squelettique reste à débattre; il est difficile de savoir si le muscle squelettique M1 est capable de se repolariser en M2 du fait de modifications du microenvironnement endommagé, ou si de nouveaux monocytes Ly6C - CCR2 - CX3CR1 + sont recrutés, à un stade ultérieur, dans un environnement favorisant la réparation ( par exemple , Le M2 attirant CX3CL1 / fractalkine est produit par le résident MΦ en raison de son interaction avec les cellules mourantes) où il se différencie en M2, comme le suggère de plus la déplétion sélective de monocytes Ly6C - renforçant la génération M1 ( 102 , 103 , 116 , 121 ).

En revanche, un article fondamental, décrivant pour la première fois que la polarisation M1 à M2 dans le muscle dépendait de la phagocytose du muscle nécrotique, soutient l'hypothèse d'une transition phénotypique du MΦ dans le muscle par laquelle le muscle squelettique blessé ne recrute que des monocytes pro-inflammatoires (Ly6C + CCR2 + CX3CR1 faible ) qui, au sein du muscle, modifie le phénotype pour devenir des cellules hautes Ly6C - CCR2 + CX3CR1 anti-inflammatoires proliférantes , se différenciant davantage en F4 / 80 + MΦ ( 6). De plus, l’axe MAPK-phosphatase-1 (MKP-1) -p38-Akt est crucial pour la transition séquentielle de M1 à M2, et la dérégulation du décalage de MΦ par la perte de MKP-1, chez la souris, entraîne une activité diminuée de la SC et régénération défectueuse ( 268 ).

En outre, dans la régénération du muscle squelettique humain, différents sous-ensembles de MΦ modulent le destin de la CMP; spécifiquement, les M1 pro-inflammatoires sont principalement associés à des zones de régénération contenant des cellules myogéniques en prolifération, alors que M2 sont préférentiellement associés à des cellules myogéniques différenciantes ( 297 ). Parmi les différents sous-types de M2 ​​anti-inflammatoires, M2a sont associés à un arrêt de la régénération musculaire, à une accumulation de collagène, à une fibrogenèse et à une angiogenèse, précédés par un M2c anti-inflammatoire impliqué dans le remodelage et la régénération tissulaires, le dépôt de gars et l'immunorégulation. Comme indiqué précédemment, sous l'effet de l'IL-10, M2c exprime des récepteurs pour les chimiokines pro-inflammatoires, qui pourraient éventuellement servir de système de récepteur piégeur pour atténuer l'inflammation ( 270 ).

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Les ROS produites par le système immunitaire participent également à la signalisation des réparations des tissus et pourraient être bénéfiques ou néfastes en fonction de leur niveau. Par exemple, les ROS modulent la libération de cytokines pro-inflammatoires en modulant l'équilibre entre les formes HMGB1 réduites et oxydées, impliquées dans l'activation et la différenciation du SC dans le muscle squelettique endommagé ( 358 ). Cependant, des taux excessifs de ROS peuvent hyper-activer la réponse inflammatoire, nuisant ainsi à la régénération. Il a été suggéré que les ROS dérivées de MΦ ne sont pas impliquées dans la régénération du muscle squelettique ( 171 ); vice - versa , iNOS semble être crucial dans les lésions musculaires aiguës in vivo , en effet NO stimule la réparation musculaire ( 59) et M2 expriment des facteurs tels que la SOD1 et la thiorédoxine qui sont impliqués dans la réduction de HMGB1 ( 360 ). Une analyse complète de la régulation rédox dans les cellules résidentes et infiltrantes au cours de la régénération du muscle squelettique est présentée dans Le Moal et al. ( 172 ).

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Dans le muscle en régénération, M1 et M2 produisent tous deux l'IGF-1, bien qu'il soit exprimé de manière plus visible par M2 ( 191 ). L'IGF-1 est un puissant activateur de la régénération et est régulé positivement pendant la phase de transition inflammation-réparation ( 12 , 235 ). L'IGF-1 dérivé du MΦ influence la régénération musculaire par une double action: en agissant sur la myogenèse, en augmentant la prolifération des MPC et en renforçant leur différenciation terminale, et de manière autocrine, en induisant une polarisation M2 pro-régénératrice et en contribuant à la résolution de l'inflammation ( 346 ) . En effet, la suppression de l' IGF-1 dans les cellules myéloïdes altère l'accumulation de M2, compromettant ainsi la régénération in vivo ( 346 ).

En fait, certains nutraceutiques peuvent jouer un rôle important dans la modulation de la physiologie du muscle squelettique ( 56 ); parmi eux, le resvératrol, le thé vert, les catéchines et le β-hydroxy-β-méthylbutyrate améliorent la fonction SC et la régénération des muscles de souris âgées après une inutilisation, contribuant ainsi à réduire la sarcopénie ( 4 , 15 ). En particulier, le resvératrol, également considéré comme un «exercice mimétique», favorise la polarisation M2 murine in vitro ; Cependant, il convient de préciser si cela contribue ou non à l'effet bénéfique du resvératrol sur la régénération des muscles squelettiques ( 53 , 177 , 292 ).

Dans le muscle squelettique, l'activité physique stimule la libération de myokines, parmi lesquelles les cytokines sont liées à la régulation du rapport M1 / ​​M2 ( par exemple , IL-6, TNFα et IL-10) et participent à la régénération du muscle squelettique. L'exercice déclenche également une surexpression de PGC-1 α dans le muscle squelettique ; PGC-1α coordonne la production d'énergie, module le métabolisme des fibres optiques et régule l'adaptation phénotypique induite par l'exercice ( 91 ). Comme indiqué précédemment, PGC-1 α est régulé positivement dans M2. PGC-1α stimule également la polarisation de M2 ​​en accélérant la résolution nécrotique et en neutralisant la fibrose et la fonte musculaire dans le muscle squelettique murin en régénération ( 72). La régénération musculaire est caractérisée par une biogenèse et une activité mitochondriales accrues dépendant de PGC-1α. PGC-1α contribue également à la conversion rapide en lente de la myofibre après une lésion musculaire chez la souris, ce qui influe également sur la récupération musculaire endommagée ( 80 , 204 , 369 ).

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Gordon et al. ont montré que l'exercice de résistance augmentait l'expression des gènes associés au M2 dans le muscle squelettique humain ( 113 ) et réduisait également la réponse au stress, améliorait le métabolisme du glucose, l'activité mitochondriale et OxPhos, protégeant ainsi le muscle squelettique ( 113 ). L'activation de MΦ semble être pertinente pour le maintien du métabolisme énergétique du muscle squelettique, et le facteur de transcription C / EBPα contrôle à la fois la polarisation M1 et M2; en effet, dans le muscle squelettique de souris C / EBPα – KO, la respiration mitochondriale et la FAO sont réduites, parallèlement à une diminution de la capacité d'exercice de l'animal ( 173 ).

L'effet de l'exercice dépend fortement de sa modalité, de son intensité et de son timing. Même si un exercice trop vigoureux entraîne des dommages, il favorise toujours la polarisation M2 et augmente la myogenèse dans le muscle squelettique malgré l'augmentation du TNFα, comme observé chez le rat ( 215 ). De plus, la pO 2 diminue également dans le muscle squelettique lors d'exercices intenses, ce qui active HIF, qui favorise la capillarisation et agit également sur MΦ. La polarisation de M1 à M2 influence la myogenèse in vitro dans les co-cultures de myoblastes avec MΦ murin, alors que peu de données sont disponibles concernant l'effet de la polarisation de MΦ sur les cellules myogéniques in vivo à la suite d'un exercice physique.

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La suppression de PPAR γ spécifique de MΦ conduit à une régulation négative du gène OxPhos dans le muscle squelettique et également dans le foie, indiquant que les MΦ résidents jouent un rôle bénéfique dans la régulation de l'homéostasie des nutriments ( 249 ). Outre le resvératrol (voir sections V et VII), d'autres nutriments ayant un impact sur le métabolisme, tels que les acides aminés, les acides gras polyinsaturés n-3 ( par exemple , l'EPA ou le DHA), les polyphénols et la vitamine D, améliorent la régénération des muscles squelettiques en ciblant les cellules immunitaires et musculaires. ( 73 , 329 ). En effet, la forme bioactive de la vitamine D3, la 1,25 (OH) 2D3, inhibe l’activation de M1 et favorise l’activation de M2, un effet également observé in vivo ( 390 ) et médiée par PPARγ ( 395).). Un rôle critique du récepteur MΦ de la vitamine D dans la réponse inflammatoire à une lésion a également été signalé chez la souris ( 316 ). De plus, bien que controversé, un rôle bénéfique de la vitamine D dans la régénération du muscle squelettique humain a été proposé ( 32 , 254 , 266 , 318 ).

L'extrait polyphénolique de cacao influence le métabolisme du MΦ en favorisant les voies d'oxydation et la polarisation du M2 dans le MΦ humain in vitro ( 79 ). La grenade et ses polyphénols favorisent la commutation de M1 à M2 chez les souris MΦ ( 2 ) murines et les polyphénols dérivés de pépins de raisin (oligomères proanthocyanidoliques) accélèrent la régénération musculaire chez le rat en activant les SC et en promouvant un commutateur anti-inflammatoire ( 165 ). Il est intéressant de noter que les polyamines peuvent conduire la polarisation M2 dans le MΦ murin ( 354 ) et également favoriser la réparation, la fibrose et le remodelage tissulaire chez la souris ( 272 ).

Les sirtuines jouent un rôle crucial dans la physiologie des muscles squelettiques. en effet, l'inactivation de SIRT1 dans le muscle squelettique entrave la régénération musculaire ( 293 , 348 ). Sur la base de la capacité de certaines sirtuines à moduler le métabolisme, favorisant une transition M1 à M2 in vivo (voir section V) ( 17 , 75 , 138 , 153 ), un effet potentiel de ces désacétylases sur la régénération du muscle squelettique pourrait mérite une enquête plus approfondie. Les activateurs de SIRT1 sont considérés comme des «mimétiques de l'exercice» et, comme indiqué précédemment, d'autres «mimétiques de l'exercice», à savoir le resvératrol et l'AICAR, ainsi que la metformine pourraient également entraîner la polarisation de M2 in vivo ( 21 ,44 , 48 , 239 , 240 ).

Plus récemment, le modulateur métabolique TMZ ( 144 ) s'est également révélé être un «mimétique de l'exercice»; TMZ augmente le métabolisme oxydatif tout en renforçant la myogenèse du muscle squelettique ( 92 , 101 , 219 ). De plus, TMZ réduit l'expression des cytokines pro-inflammatoires dans le M stimulé par le LPS et dans un modèle murin de dysfonctionnement du myocarde ( 5 , 45 , 84 ), stimulant ainsi la reprogrammation de M2 par voie in vitro (observations non publiées). Cela rend ce médicament et, éventuellement, d’autres modulateurs métaboliques ( 161 , 345) candidats prometteurs pour des recherches plus poussées dans la recherche de nouveaux traitements capables de reprogrammer le métabolisme de M.