Rôle de la fibrose dans les blessures d'usure?

[Nutrimuscle-Conseils]

Blocking CTGF/CCN2 reduces established skeletal muscle fibrosis in a rat model of overuse injury
Mary F. Barbe Faseb J 29 March 2020

Tissue fibrosis is a hallmark of overuse musculoskeletal injuries and contributes to functional declines. We tested whether inhibition of CCN2 (cellular communication network factor 2, previously known as connective tissue growth factor, CTGF) using a specific antibody (termed FG‐3019 or pamrevlumab) reduces established overuse‐induced muscle fibrosis in a clinically relevant rodent model of upper extremity overuse injury.

Young adult rats performed a high repetition high force (HRHF) reaching and lever‐pulling task for 18 weeks, after first being shaped for 6 weeks to learn this operant task. Rats were then euthanized (HRHF‐Untreated), or rested and treated for 6 weeks with FG‐3019 (HRHF‐Rest/FG‐3019) or a human IgG as a vehicle control (HRHF‐Rest/IgG). HRHF‐Untreated and HRHF‐Rest/IgG rats had higher muscle levels of several fibrosis‐related proteins (TGFβ1, CCN2, collagen types I and III, and FGF2), and higher muscle numbers of alpha SMA and pERK immunopositive cells, compared to control rats. Each of these fibrogenic changes was restored to control levels by the blocking of CCN2 signaling in HRHF‐Rest/FG‐3019 rats, as were HRHF task‐induced increases in serum CCN2 and pro‐collagen I intact N‐terminal protein. Levels of cleaved CCN3, an antifibrotic protein, were lowered in HRHF‐Untreated and HRHF‐Rest/IgG rats, compared to control rats, yet elevated back to control levels in HRHF‐Rest/FG‐3019 rats. Significant grip strength declines observed in HRHF‐Untreated and HRHF‐Rest/IgG rats, were restored to control levels in HRHF‐Rest/FG‐3019 rats.

These results are highly encouraging for use of FG‐3019 for therapeutic treatment of persistent skeletal muscle fibrosis, such as those induced with chronic overuse.

[Nutrimuscle-Conseils]

Overuse‐induced musculoskeletal disorders are widely understood to be injuries and disorders affecting the musculoskeletal system.1 Tissue fibrosis is a pathological hallmark of overuse‐induced muscle injuries and is considered to play key roles in associated motor dysfunction. Such fibrosis is thought to distort dynamic properties of tissue and contribute to functional declines due to adherence of adjacent structures.2-4

We have shown that inflammation is a key driver of further fibrosis, and that early use of anti‐inflammatory drugs, ergonomic task reduction and manual therapy treatments are able to prevent their development.5-10 However, treatments aimed at reducing established muscle and other tissue fibrosis have proved to be more difficult,11-14 because once deposited and cross‐linked, the extracellular matrix becomes resistant to degradation.15 There is even evidence from studies examining fibrotic kidneys that fibroblasts collected from these fibrotic kidneys have undergone epigenetic alterations that render these cells chronically activated.16 However, blocking CCN2 (cellular communication network factor 2; previously known as connective tissue growth factor, CTGF17, 18) signaling has shown promise for many fibrotic disorders,19 as explained further below.

[Nutrimuscle-Diététique]

Traduction de l'étude

Le blocage du CTGF / CCN2 réduit la fibrose du muscle squelettique établie dans un modèle de lésion de surutilisation chez le rat
Mary F.Barbe Faseb J 29 mars 2020

La fibrose tissulaire est une caractéristique des blessures musculo-squelettiques de la surutilisation et contribue aux déclins fonctionnels. Nous avons testé si l'inhibition de CCN2 (facteur de réseau de communication cellulaire 2, auparavant connu sous le nom de facteur de croissance du tissu conjonctif, CTGF) en utilisant un anticorps spécifique (appelé FG-3019 ou pamrevlumab) réduit la fibrose musculaire induite par la surutilisation établie dans un modèle de rongeur cliniquement pertinent de blessure de surutilisation des extrémités.

Les jeunes rats adultes ont effectué une tâche d'atteinte et de tirage de levier à force de répétition élevée (HRHF) pendant 18 semaines, après avoir été mis en forme pendant 6 semaines pour apprendre cette tâche opérante. Les rats ont ensuite été euthanasiés (HRHF-non traités), ou reposés et traités pendant 6 semaines avec du FG-3019 (HRHF-Rest / FG-3019) ou une IgG humaine comme contrôle de véhicule (HRHF-Rest / IgG). Les rats HRHF-non traités et HRHF-repos / IgG avaient des niveaux musculaires plus élevés de plusieurs protéines liées à la fibrose (TGFβ1, CCN2, collagène de types I et III et FGF2), et des nombres musculaires plus élevés de cellules immunopositives alpha SMA et pERK, par rapport au contrôle les rats. Chacun de ces changements fibrogènes a été restauré à des niveaux contrôlés par le blocage de la signalisation CCN2 chez les rats HRHF-Rest / FG-3019, tout comme les augmentations induites par la tâche HRHF du CCN2 sérique et de la protéine N-terminale intacte du pro-collagène I. Les niveaux de CCN3 clivé, une protéine antifibrotique, ont été abaissés chez les rats HRHF-non traités et HRHF-Rest / IgG, par rapport aux rats témoins, mais élevés de nouveau aux niveaux de contrôle chez les rats HRHF-Rest / FG-3019. Des baisses significatives de la force de préhension observées chez les rats HRHF-non traités et HRHF-repos / IgG ont été restaurées à des niveaux contrôlés chez les rats HRHF-repos / FG-3019.

Ces résultats sont très encourageants pour l'utilisation du FG ‐ 3019 pour le traitement thérapeutique de la fibrose persistante des muscles squelettiques, comme celles induites par une surutilisation chronique.

Les troubles musculo-squelettiques induits par la surutilisation sont largement considérés comme des blessures et des troubles affectant le système musculo-squelettique.1 La fibrose tissulaire est une caractéristique pathologique des blessures musculaires induites par la surutilisation et est considérée comme jouant un rôle clé dans la dysfonction motrice associée. On pense qu'une telle fibrose déforme les propriétés dynamiques des tissus et contribue aux déclins fonctionnels dus à l'adhérence des structures adjacentes.2-4

Nous avons montré que l'inflammation est un moteur clé d'une fibrose supplémentaire et que l'utilisation précoce de médicaments anti-inflammatoires, la réduction ergonomique des tâches et les traitements manuels peuvent empêcher leur développement.5-10 Cependant, les traitements visant à réduire les muscles établis et autres la fibrose tissulaire s'est avérée plus difficile, 11-14 car, une fois déposée et réticulée, la matrice extracellulaire devient résistante à la dégradation15. Des études portant sur des reins fibrotiques montrent même que les fibroblastes prélevés sur ces reins fibrotiques ont subi des altérations épigénétiques qui rendent ces cellules activées de façon chronique.16 Cependant, le blocage du signal CCN2 (facteur de réseau de communication cellulaire 2; auparavant connu sous le nom de facteur de croissance du tissu conjonctif, CTGF17, 18) s'est révélé prometteur pour de nombreux troubles fibrotiques19, comme expliqué plus loin.