Rôle de la vitamine C dans thérapie épigénétique du cancer?

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The role of vitamin C in epigenetic cancer therapy
Stine Ulrik Mikkelsen Free Radical Biology and Medicine Volume 170, July 2021, Pages 179-193

Highlights
• VitC is a co-factor for the epigenetic regulators, TET and JHDM enzymes.
• Epigenetic deregulation and reduced 5hmC are a hallmark of many cancers.
• VitC treatment increased hydroxylation of 5mC to 5hmC catalyzed by TET in cancers.
• The effective doses of vitC in cancer treatment remain to be established.
• RCTs are needed to determine if vitC may have efficacy in cancer patients.

The role of vitamin C in the treatment of cancer has been subject to controversy for decades. Within the past 10 years, mechanistic insight into the importance of vitamin C in epigenetic regulation has provided a new rationale for its potential anti-cancer effects. At physiological concentrations, vitamin C is a potent antioxidant and thereby co-factor for a range of enzymes including the Fe(II)- and α-ketoglutarate-dependent dioxygenases that represent some of the most important epigenetic regulators; the ten-eleven translocation (TET) methylcytosine dioxygenases and the Jumonji-C domain-containing histone demethylases. Epigenetic deregulation is a hallmark of many cancers and reduced activity of these enzymes or somatic loss-of-function mutations in the genes encoding them, are observed in many cancer types.

The present review outlines the growing literature on the role of vitamin C in epigenetic therapy of cancer. In the vast majority of in vitro, animal and clinical studies included in this review, vitamin C showed ability across cancer types to increase the hydroxylation of 5-methylcytosine to 5-hydroxymethylcytosine catalyzed by the TET enzymes - the first step in DNA demethylation. Most consistently, vitamin C in combination with the class of epigenetic drugs, DNA methyltransferase inhibitors, has demonstrated efficacy in the treatment of hematological malignancies in both preclinical and the limited number of available clinical studies.

Yet, the pertinent question of what is the optimal dose of vitamin C in cancer studies remains to be answered. High-quality randomized placebo-controlled trials are needed to determine whether supplementation with vitamin C may benefit subgroups of patients with (pre-)cancer.

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Traduction de l'étude

Le rôle de la vitamine C dans la thérapie épigénétique du cancer
Stine Ulrik Mikkelsen Biologie et médecine des radicaux libres Volume 170, juillet 2021, pages 179-193

Points forts
• VitC est un cofacteur pour les régulateurs épigénétiques, les enzymes TET et JHDM.
• La dérégulation épigénétique et la réduction de 5hmC sont la marque de nombreux cancers.
• Le traitement VitC a augmenté l'hydroxylation de 5mC à 5hmC catalysée par le TET dans les cancers.
• Les doses efficaces de vitC dans le traitement du cancer restent à établir.
• Des ECR sont nécessaires pour déterminer si le vitC peut être efficace chez les patients cancéreux.

Le rôle de la vitamine C dans le traitement du cancer fait l'objet de controverses depuis des décennies. Au cours des 10 dernières années, la compréhension mécaniste de l'importance de la vitamine C dans la régulation épigénétique a fourni une nouvelle justification de ses effets anticancéreux potentiels. À des concentrations physiologiques, la vitamine C est un puissant antioxydant et donc cofacteur pour une gamme d'enzymes, notamment les dioxygénases dépendantes du Fe(II) et du -cétoglutarate qui représentent certains des régulateurs épigénétiques les plus importants ; les dix-onze translocations (TET) méthylcytosine dioxygénases et les histone déméthylases contenant le domaine Jumonji-C. La dérégulation épigénétique est une caractéristique de nombreux cancers et une activité réduite de ces enzymes ou des mutations de perte de fonction somatique dans les gènes qui les codent, sont observées dans de nombreux types de cancer.

La présente revue décrit la littérature croissante sur le rôle de la vitamine C dans la thérapie épigénétique du cancer. Dans la grande majorité des études in vitro, animales et cliniques incluses dans cette revue, la vitamine C a montré une capacité à travers les types de cancer à augmenter l'hydroxylation de la 5-méthylcytosine en 5-hydroxyméthylcytosine catalysée par les enzymes TET - la première étape de la déméthylation de l'ADN. Le plus systématiquement, la vitamine C en association avec la classe de médicaments épigénétiques, les inhibiteurs de l'ADN méthyltransférase, a démontré son efficacité dans le traitement des hémopathies malignes dans les études précliniques et le nombre limité d'études cliniques disponibles.

Pourtant, la question pertinente de quelle est la dose optimale de vitamine C dans les études sur le cancer reste sans réponse. Des essais randomisés contrôlés par placebo de haute qualité sont nécessaires pour déterminer si la supplémentation en vitamine C peut être bénéfique pour des sous-groupes de patients atteints de (pré-)cancer.

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Vitamin C (Ascorbate) and Redox Topics in Cancer
Christophe Glorieux Antioxidants & Redox SignalingVol. 35, No. 14 2021

Significance: Vitamin C (ascorbate), in regard to its effectiveness against malignancies, has had a controversial history in cancer treatment. It has been shown that in vitro and in vivo anticancer efficacy of ascorbate relies on its pro-oxidant effect mainly from an increased generation of reactive oxygen species (ROS). A growing understanding of its anticancer activities and pharmacokinetic properties has prompted scientists to re-evaluate the significance of ascorbate in cancer treatment.

Recent Advances: A recent resurge in ascorbate research emerged after discovering that, at high doses, ascorbate preferentially kills Kirsten-Ras (K-ras)- and B-raf oncogene (BRAF)-mutant cancer cells. In addition, some of the main hallmarks of cancer cells, such as redox homeostasis and oxygen-sensing regulation (through inhibition of hypoxia-inducible factor-1 alpha [HIF-1α] activity), are affected by vitamin C.

Critical Issues: Currently, there is no clear consensus from the literature in regard to the beneficial effects of antioxidants. Results from both human and animal studies provide no clear evidence about the benefit of antioxidant treatment in preventing or suppressing cancer development. Since pro-oxidants may affect both normal and tumor cells, the extremely low toxicity of ascorbate represents a main advantage. This guarantees the safe inclusion of ascorbate in clinical protocols to treat cancer patients.

Future Directions: Current research could focus on elucidating the wide array of reactions between ascorbate and reactive species, namely ROS, reactive nitrogen species as well as reactive sulfide species, and their intracellular molecular targets. Unraveling these mechanisms could allow researchers to assess what could be the optimal combination of ascorbate with standard treatments.

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Traduction de l'étude

Vitamine C (ascorbate) et sujets redox dans le cancer
Christophe Glorieux Antioxydants & Signalisation RedoxVol. 35, n° 14 2021

Signification : La vitamine C (ascorbate), en ce qui concerne son efficacité contre les tumeurs malignes, a eu une histoire controversée dans le traitement du cancer. Il a été démontré que l'efficacité anticancéreuse in vitro et in vivo de l'ascorbate repose sur son effet pro-oxydant principalement d'une génération accrue d'espèces réactives de l'oxygène (ROS). Une compréhension croissante de ses activités anticancéreuses et de ses propriétés pharmacocinétiques a incité les scientifiques à réévaluer l'importance de l'ascorbate dans le traitement du cancer.

Avancées récentes : Une recrudescence récente de la recherche sur l'ascorbate est apparue après avoir découvert qu'à des doses élevées, l'ascorbate tue préférentiellement les cellules cancéreuses mutantes Kirsten-Ras (K-ras) et B-raf oncogène (BRAF). De plus, certaines des principales caractéristiques des cellules cancéreuses, telles que l'homéostasie redox et la régulation de la détection de l'oxygène (par l'inhibition de l'activité du facteur 1 alpha inductible par l'hypoxie [HIF-1α]), sont affectées par la vitamine C.

Problèmes critiques : Actuellement, il n'y a pas de consensus clair dans la littérature en ce qui concerne les effets bénéfiques des antioxydants. Les résultats des études sur les humains et les animaux ne fournissent aucune preuve claire sur les avantages du traitement antioxydant dans la prévention ou la suppression du développement du cancer. Étant donné que les pro-oxydants peuvent affecter à la fois les cellules normales et tumorales, la toxicité extrêmement faible de l'ascorbate représente un avantage principal. Cela garantit l'inclusion sûre de l'ascorbate dans les protocoles cliniques pour traiter les patients atteints de cancer.

Orientations futures : Les recherches actuelles pourraient se concentrer sur l'élucidation du large éventail de réactions entre l'ascorbate et les espèces réactives, à savoir les ROS, les espèces réactives de l'azote ainsi que les espèces réactives de sulfure, et leurs cibles moléculaires intracellulaires. Démêler ces mécanismes pourrait permettre aux chercheurs d'évaluer quelle pourrait être la combinaison optimale d'ascorbate avec des traitements standard.

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A Study on the Effect of Vitamins A and C to Modulate the Expression of NKG2D Ligands in Hepatic and Colon Cancer Cells
Mazin A. Zamzami Nutrition and Cancer Volume 73, 2021 - Issue 11-12 Pages 2751-2762

Recently, vitamins have been shown to act as epigenetic modifier. Cancer cells exhibit transcriptional downregulation of NK group 2D ligands (NKG2DLs) through repressive methylation and are largely resistant to NK cell-mediated eradication. We herein investigated the potential of recently reported epigenome modifying vitamins A, C, and E in inducing the expression of epigenetically silenced NKG2DLs in cancer cells. Based on the cell viability assay three concentrations, i.e., 25, 50, and 100 µg/ml of all vitamins were selected for treatment. Results showed that treatment of both vitamin A and C significantly upregulates expression of two major NKG2DLs namely MICA and MICB. Simultaneously, both, vitamin A and C significantly reduces the methylation process by downregulating DNA methyltransferases (DNMTs) expression level. Vitamin C, but not vitamin A, significantly upregulates TETs (DNA demethylases) expression. Further, we assessed the impact of both vitamins A and C on S-adenosylmethionine/S-adenosylhomocysteine (SAM/SAH) ratio levels and found no significant changes in SAM/SAH ratio.

Overall, we clearly found that both vitamin A and C induces NKG2DLs mostly through repressing the expression of DNMTs, suggesting their potential role in improving the targeting of tumor cells by promoting the engagement and clearance of tumor cells with NK cells.

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Traduction de l'étude

Une étude sur l'effet des vitamines A et C pour moduler l'expression des ligands NKG2D dans les cellules hépatiques et cancéreuses du côlon
Mazin A. Zamzami Nutrition et Cancer Volume 73, 2021 - Numéro 11-12 Pages 2751-2762

Récemment, il a été démontré que les vitamines agissent comme modificateurs épigénétiques. Les cellules cancéreuses présentent une régulation négative de la transcription des ligands 2D du groupe NK (NKG2DL) par méthylation répressive et sont largement résistantes à l'éradication médiée par les cellules NK. Nous avons étudié ici le potentiel des vitamines A, C et E modifiant l'épigénome récemment signalées pour induire l'expression de NKG2DLs épigénétiquement silencieux dans les cellules cancéreuses. Sur la base du test de viabilité cellulaire, trois concentrations, c'est-à-dire 25, 50 et 100 ug/ml de toutes les vitamines ont été sélectionnées pour le traitement. Les résultats ont montré que le traitement à la fois des vitamines A et C régule positivement l'expression de deux principaux NKG2DL, à savoir MICA et MICB. Simultanément, les vitamines A et C réduisent considérablement le processus de méthylation en régulant à la baisse le niveau d'expression des ADN méthyltransférases (DNMT). La vitamine C, mais pas la vitamine A, régule significativement à la hausse l'expression des TET (ADN déméthylases). De plus, nous avons évalué l'impact des vitamines A et C sur les niveaux du rapport S-adénosylméthionine/S-adénosylhomocystéine (SAM/SAH) et n'avons trouvé aucun changement significatif dans le rapport SAM/SAH.

Dans l'ensemble, nous avons clairement constaté que les vitamines A et C induisent les NKG2DL principalement en réprimant l'expression des DNMT, suggérant leur rôle potentiel dans l'amélioration du ciblage des cellules tumorales en favorisant l'engagement et la clairance des cellules tumorales avec les cellules NK.

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The Role of Vitamin C in Cancer Prevention and Therapy: A Literature Review
by Marcelo Villagran Antioxidants 2021, 10(12), 1894;

Vitamin C is a water-soluble antioxidant associated with the prevention of the common cold and is also a cofactor of hydrolases that participate in the synthesis of collagen and catecholamines, and in the regulation of gene expression. In cancer, vitamin C is associated with prevention, progression, and treatment, due to its general properties or its role as a pro-oxidant at high concentration.

This review explores the role of vitamin C in cancer clinical trials and the aspects to consider in future studies, such as plasmatic vitamin C and metabolite excretion recording, and metabolism and transport of vitamin C into cancer cells. The reviewed studies show that vitamin C intake from natural sources can prevent the development of pulmonary and breast cancer, and that vitamin C synergizes with gemcitabine and erlotinib in pancreatic cancer. In vitro assays reveal that vitamin C synergizes with DNA-methyl transferase inhibitors. However, vitamin C was not associated with cancer prevention in a Mendelian randomized study. In conclusion, the role of vitamin C in the prevention and treatment of cancer is still an ongoing area of research. It is necessary that new phase II and III clinical trials be performed to collect stronger evidence of the therapeutic role of vitamin C in cancer.

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Traduction de l'étude

Le rôle de la vitamine C dans la prévention et le traitement du cancer : une revue de la littérature
par Marcelo Villagran Antioxydants 2021, 10(12), 1894 ;

La vitamine C est un antioxydant hydrosoluble associé à la prévention du rhume et est également un cofacteur d'hydrolases qui participent à la synthèse du collagène et des catécholamines, et à la régulation de l'expression des gènes. Dans le cancer, la vitamine C est associée à la prévention, à la progression et au traitement, en raison de ses propriétés générales ou de son rôle de pro-oxydant à forte concentration.

Cette revue explore le rôle de la vitamine C dans les essais cliniques sur le cancer et les aspects à prendre en compte dans les études futures, tels que l'enregistrement de l'excrétion plasmatique de la vitamine C et des métabolites, ainsi que le métabolisme et le transport de la vitamine C dans les cellules cancéreuses. Les études examinées montrent que l'apport en vitamine C provenant de sources naturelles peut prévenir le développement du cancer du poumon et du sein, et que la vitamine C est en synergie avec la gemcitabine et l'erlotinib dans le cancer du pancréas. Des tests in vitro révèlent que la vitamine C est en synergie avec les inhibiteurs de l'ADN-méthyl transférase. Cependant, la vitamine C n'était pas associée à la prévention du cancer dans une étude randomisée mendélienne. En conclusion, le rôle de la vitamine C dans la prévention et le traitement du cancer est toujours un domaine de recherche en cours. Il est nécessaire que de nouveaux essais cliniques de phase II et III soient réalisés pour recueillir des preuves plus solides du rôle thérapeutique de la vitamine C dans le cancer

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Potential Mechanisms of Action for Vitamin C in Cancer: Reviewing the Evidence
Margreet C. M. Vissers Front. Physiol., 03 July 2018


Whether vitamin C (ascorbate) has a role to play as an anti-cancer agent has been debated for decades. Ascorbate has been used by cancer patients in an unregulated environment, either as a dietary supplement or in pharmacological doses administered by infusion, with numerous reports of clinical benefit, but in the absence of rigorous clinical trial data. The design of appropriate clinical trials has been hindered by a lack of understanding of the mechanism(s) of action that would inform the choice of effective dose, timing of administration and likely responsive cancer models.

More recently, expanded understanding of the biological activities of ascorbate has led to a number of plausible hypotheses for mechanisms of anti-cancer activity. Prominent among these are the generation of significant quantities of hydrogen peroxide by the autoxidation of supra-physiological concentrations of ascorbate and stimulation of the 2-oxoglutarate-dependent dioxygenase family of enzymes (2-OGDDs) that have a cofactor requirement for ascorbate. Hydrogen peroxide generation is postulated to generate oxidative stress that preferentially targets cancer cells. The 2-OGDDs include the hydroxylases that regulate the hypoxic response, a major driver of tumor survival, angiogenesis, stem cell phenotype and metastasis, and the epigenetic histone and DNA demethylases. The latter are of particular interest, with recent studies suggesting a promising role for ascorbate in the regulation of the ten-eleven translocase (TET) DNA demethylases in hematological cancers. Support for these proposed mechanisms has come from many in vitro studies, and xenograft animal models have consistently shown an anti-cancer effect of ascorbate administration. However, decisive evidence for any particular mechanism(s) of action is not yet available from an in vivo setting. With a number of early phase clinical trials currently underway, evidence for potential mechanism(s) of action is required to inform the most appropriate study design and choice of cancer model. Hopefully such information will result in sound clinical data that will avert adding any further controversy to this already contentious debate.

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Traduction de l'étude

Mécanismes d'action potentiels de la vitamine C dans le cancer : examen des données probantes
Margreet C.M. Vissers Front. Physiol., 03 juillet 2018


La question de savoir si la vitamine C (ascorbate) a un rôle à jouer en tant qu'agent anticancéreux est débattue depuis des décennies. L'ascorbate a été utilisé par des patients cancéreux dans un environnement non réglementé, soit comme complément alimentaire, soit à des doses pharmacologiques administrées par perfusion, avec de nombreux rapports de bénéfice clinique, mais en l'absence de données d'essais cliniques rigoureuses. La conception d'essais cliniques appropriés a été entravée par un manque de compréhension du ou des mécanismes d'action qui éclaireraient le choix de la dose efficace, du moment de l'administration et des modèles de cancer susceptibles de répondre.

Plus récemment, une meilleure compréhension des activités biologiques de l'ascorbate a conduit à un certain nombre d'hypothèses plausibles pour les mécanismes de l'activité anticancéreuse. Parmi ceux-ci figurent la génération de quantités importantes de peroxyde d'hydrogène par l'auto-oxydation de concentrations supra-physiologiques d'ascorbate et la stimulation de la famille d'enzymes dioxygénases 2-oxoglutarate-dépendantes (2-OGDD) qui ont une exigence de cofacteur pour l'ascorbate. La génération de peroxyde d'hydrogène est postulée pour générer un stress oxydatif qui cible préférentiellement les cellules cancéreuses. Les 2-OGDD comprennent les hydroxylases qui régulent la réponse hypoxique, un moteur majeur de la survie tumorale, l'angiogenèse, le phénotype et les métastases des cellules souches, ainsi que les histones épigénétiques et les ADN déméthylases. Ces dernières présentent un intérêt particulier, des études récentes suggérant un rôle prometteur pour l'ascorbate dans la régulation des dix-onze translocases (TET) ADN déméthylases dans les cancers hématologiques. Le soutien de ces mécanismes proposés est venu de nombreuses études in vitro, et des modèles animaux de xénogreffe ont constamment montré un effet anticancéreux de l'administration d'ascorbate. Cependant, aucune preuve décisive d'un ou de plusieurs mécanismes d'action particuliers n'est encore disponible dans un contexte in vivo. Avec un certain nombre d'essais cliniques de phase précoce actuellement en cours, des preuves d'un ou de plusieurs mécanismes d'action potentiels sont nécessaires pour éclairer la conception de l'étude la plus appropriée et le choix du modèle de cancer. Espérons que ces informations se traduiront par des données cliniques solides qui éviteront d'ajouter toute nouvelle controverse à ce débat déjà controversé.

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Pharmacological ascorbate induces sustained mitochondrial dysfunction
Rory S. Carroll Free Radical Biology and Medicine Volume 204, 1 August 2023, Pages 108-117

Pharmacological ascorbate (P-AscH-; high dose given intravenously) generates H2O2 that is selectively cytotoxic to cancer compared to normal cells. The RAS-RAF-ERK1/2 is a major signaling pathway in cancers carrying RAS mutations and is known to be activated by H2O2. Activated ERK1/2 also phosphorylates the GTPase dynamin-related protein (Drp1), which then stimulates mitochondrial fission. Although early generation of H2O2 leads to cytotoxicity of cancer cells, we hypothesized that sustained increases in H2O2 activate ERK-Drp1 signaling, leading to an adaptive response; inhibition of this pathway would enhance the toxicity of P-AscH-. Increases in phosphorylated ERK and Drp1 induced by P-AscH- were reversed with genetic and pharmacological inhibitors of ERK and Drp1, as well as in cells lacking functional mitochondria. P-AscH- increased Drp1 colocalization to mitochondria, decreased mitochondrial volume, increased disconnected components, and decreased mitochondrial length, suggesting an increase in mitochondrial fission 48 h after treatment with P-AscH-. P-AscH- decreased clonogenic survival; this was enhanced by genetic and pharmacological inhibition of both ERK and Drp1. In murine tumor xenografts, the combination of P-AscH- and pharmacological inhibition of Drp1 increased overall survival.

These results suggest that P-AscH- induces sustained changes in mitochondria, through activation of the ERK/Drp1 signaling pathway, an adaptive response. Inhibition of this pathway enhanced the toxicity P-AscH- to cancer cells.

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Traduction de l'étude

L'ascorbate pharmacologique induit un dysfonctionnement mitochondrial soutenu
Rory S. Carroll Free Radical Biology and Medicine Volume 204, 1er août 2023, pages 108-117

L'ascorbate pharmacologique (P-AscH-; dose élevée administrée par voie intraveineuse) génère du H2O2 qui est sélectivement cytotoxique pour le cancer par rapport aux cellules normales. Le RAS-RAF-ERK1/2 est une voie de signalisation majeure dans les cancers porteurs de mutations RAS et est connu pour être activé par H2O2. ERK1/2 activé phosphoryle également la protéine liée à la dynamine GTPase (Drp1), qui stimule alors la fission mitochondriale. Bien que la génération précoce de H2O2 entraîne une cytotoxicité des cellules cancéreuses, nous avons émis l'hypothèse que des augmentations soutenues de H2O2 activent la signalisation ERK-Drp1, entraînant une réponse adaptative ; l'inhibition de cette voie augmenterait la toxicité de P-AscH-. Les augmentations de ERK et Drp1 phosphorylées induites par P-AscH- ont été inversées avec des inhibiteurs génétiques et pharmacologiques de ERK et Drp1, ainsi que dans des cellules dépourvues de mitochondries fonctionnelles. P-AscH- a augmenté la colocalisation de Drp1 dans les mitochondries, a diminué le volume mitochondrial, a augmenté les composants déconnectés et a diminué la longueur mitochondriale, suggérant une augmentation de la fission mitochondriale 48 h après le traitement avec P-AscH-. P-AscH- diminution de la survie clonogénique ; cela a été renforcé par l'inhibition génétique et pharmacologique de ERK et de Drp1. Dans les xénogreffes de tumeurs murines, la combinaison de P-AscH- et de l'inhibition pharmacologique de Drp1 a augmenté la survie globale.

Ces résultats suggèrent que P-AscH- induit des changements soutenus dans les mitochondries, via l'activation de la voie de signalisation ERK/Drp1, une réponse adaptative. L'inhibition de cette voie a augmenté la toxicité de P-AscH- pour les cellules cancéreuses.