Rôle du zinc pour la santé nerveuse?

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Zinc and the modulation of Nrf2 in human neuroblastoma cells
Z.Kaufman Free Radical Biology and Medicine Volume 155, 1 August 2020, Pages 1-9


Highlights
• Dopamine (DA) neurotoxicity is exacerbated by zinc deficiency.
• Zinc deficient cells show an impaired DA-induced HO-1 upregulation.
• A low zinc availability leads to tubulin oxidation and decreased Nrf2 nuclear transport.
• A low zinc availability inhibits the degradation of the Nrf2 repressor, Bach-1.
• Zinc is crucial in the neuronal response to DA-induced oxidative stress.

Zinc plays a key role in the modulation of neuronal redox homeostasis. A decreased zinc availability is associated with neuronal NADPH oxidase and nitric oxide synthase activation, deregulation of redox signaling, and impaired glutathione synthesis. The present work tested the hypothesis that zinc is necessary in the neuronal defense response against dopamine (DA)-induced oxidative stress, in particular through heme oxygenase-1 (HO-1) upregulation. DA showed higher cytotoxicity when zinc availability was low. Human IMR-32 neuroblastoma cells responded to high DA concentrations (100 μM) by upregulating HO-1. This upregulation involved Nrf2 translocation to the nucleus, degradation of the Bach-1 repressor, and Nrf2-DNA binding, but it was independent of ERK1/2 activation. DA-mediated induction of HO-1 expression was dependent on the concentration of zinc in the medium. IMR-32 cells incubated in zinc deficient medium showed an impaired response to DA, with lower HO-1 mRNA and protein levels than control DA-challenged cells. This altered HO-1 upregulation was reversed by zinc supplementation. In the presence of DA, Nrf2 nuclear translocation and Bach-1 degradation were lower in zinc deficient cells. The mechanisms involved include: i) impaired Nrf2-tubulin interactions and ii) alterations in the proteasome-mediated degradation of Bach-1 secondary to a decreased ubiquitylation. Results suggest that zinc is crucial in the neuronal response to DA-induced oxidative stress in part through its role in the modulation of the Nrf2-and Bach-1-driven upregulation of HO-1 expression.

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Traduction de l'étude

Le zinc et la modulation de Nrf2 dans les cellules de neuroblastome humain
Z.Kaufman Free Radical Biology and Medicine Volume 155, 1er août 2020, Pages 1-9


Points forts
• La neurotoxicité de la dopamine (DA) est exacerbée par une carence en zinc.
• Les cellules déficientes en zinc présentent une régulation positive de HO-1 induite par DA.
• Une faible disponibilité en zinc conduit à l'oxydation de la tubuline et à une diminution du transport nucléaire de Nrf2.
• Une faible disponibilité en zinc inhibe la dégradation du répresseur Nrf2, Bach-1.
• Le zinc est crucial dans la réponse neuronale au stress oxydatif induit par l'AD.

Le zinc joue un rôle clé dans la modulation de l'homéostasie redox neuronale. Une diminution de la disponibilité du zinc est associée à l'activation neuronale de la NADPH oxydase et de l'oxyde nitrique synthase, à la dérégulation de la signalisation redox et à une altération de la synthèse du glutathion. Le présent travail a testé l'hypothèse selon laquelle le zinc est nécessaire dans la réponse de défense neuronale contre le stress oxydatif induit par la dopamine (DA), en particulier par le biais d'une régulation positive de l'hème oxygénase-1 (HO-1). La DA a montré une cytotoxicité plus élevée lorsque la disponibilité en zinc était faible. Les cellules de neuroblastome humain IMR-32 ont répondu à des concentrations élevées de DA (100 μM) en régulant à la hausse HO-1. Cette régulation à la hausse impliquait une translocation de Nrf2 vers le noyau, une dégradation du répresseur Bach-1 et une liaison à Nrf2-ADN, mais elle était indépendante de l'activation de ERK1 / 2. L'induction médiée par DA de l'expression de HO-1 dépendait de la concentration de zinc dans le milieu. Les cellules IMR-32 incubées dans un milieu déficient en zinc ont montré une réponse altérée à la DA, avec des niveaux d'ARNm HO-1 et de protéines inférieurs à ceux des cellules contrôlées soumises à la DA. Cette régulation positive modifiée de HO-1 a été inversée par une supplémentation en zinc. En présence de DA, la translocation nucléaire de Nrf2 et la dégradation de Bach-1 étaient plus faibles dans les cellules déficientes en zinc. Les mécanismes impliqués comprennent: i) une altération des interactions Nrf2-tubuline et ii) des altérations de la dégradation médiée par le protéasome de Bach-1 secondaire à une ubiquitylation réduite. Les résultats suggèrent que le zinc est crucial dans la réponse neuronale au stress oxydatif induit par DA, en partie grâce à son rôle dans la modulation de la régulation à la hausse de Nrf2 et Bach-1 de l'expression de HO-1.