Rôles de la glutamine contre les virus ?

[Nutrimuscle-Conseils]

Host cell glutamine metabolism as a potential antiviral target
Sandro Massao Hirabara Clin Sci (Lond) (2021) 135 (2): 305–325.

A virus minimally contains a nucleic acid genome packaged by a protein coat. The genome and capsid together are known as the nucleocapsid, which has an envelope containing a lipid bilayer (mainly phospholipids) originating from host cell membranes. The viral envelope has transmembrane proteins that are usually glycoproteins. The proteins in the envelope bind to host cell receptors, promoting membrane fusion and viral entry into the cell.

Virus-infected host cells exhibit marked increases in glutamine utilization and metabolism. Glutamine metabolism generates ATP and precursors for the synthesis of macromolecules to assemble progeny viruses. Some compounds derived from glutamine are used in the synthesis of purines and pyrimidines. These latter compounds are precursors for the synthesis of nucleotides. Inhibitors of glutamine transport and metabolism are potential candidate antiviral drugs.

Glutamine is also an essential nutrient for the functions of leukocytes (lymphocyte, macrophage, and neutrophil), including those in virus-infected patients. The increased glutamine requirement for immune cell functions occurs concomitantly with the high glutamine utilization by host cells in virus-infected patients. The development of antiviral drugs that target glutamine metabolism must then be specifically directed at virus-infected host cells to avoid negative effects on immune functions. Therefore, the aim of this review was to describe the landscape of cellular glutamine metabolism to search for potential candidates to inhibit glutamine transport or glutamine metabolism.

[Nutrimuscle-Conseils]

Glutamine addiction in virus-infected mammalian cells: A target of the innate immune system?
C.Koufaris Medical Hypotheses Volume 153, August 2021, 110620

Control of core cell metabolism is a key aspect of the evolutionary conflict between viruses and the host’s defence mechanisms. From their side, the invading viruses press the accelerator on their host cell’s glycolysis, fatty acid, and glutaminolytic metabolic processes among others. It is also well established that activation of innate immune system responses modulates facets of metabolism such as that of polyamine, cholesterol, tryptophan and many more. But what about glutamine, a proteogenic amino acid that is a crucial nutrient for multiple cellular biosynthetic processes? Although mammalian cells can normally synthesize glutamine de novo, it has been noted that infections with genetically and phylogenetically diverse viruses are followed by the acquisition of a dependency on supplies of exogenous glutamine i.e. “glutamine addiction”.

Here we present our novel hypothesis that glutamine metabolism is also a target of the innate immune system, possibly through the action of interferons, as part of the evolutionary conserved antiviral metabolic reprogramming.

[Nutrimuscle-Diététique]

Traduction de l'étude

Dépendance à la glutamine dans les cellules de mammifères infectées par le virus : une cible du système immunitaire inné ?
C.Koufaris Medical Hypotheses Volume 153, Août 2021, 110620

Le contrôle du métabolisme cellulaire central est un aspect clé du conflit évolutif entre les virus et les mécanismes de défense de l'hôte. De leur côté, les virus envahisseurs appuient sur l'accélérateur sur la glycolyse, les acides gras et les processus métaboliques glutaminolytiques de leur cellule hôte, entre autres. Il est également bien établi que l'activation des réponses innées du système immunitaire module des facettes du métabolisme telles que celle de la polyamine, du cholestérol, du tryptophane et bien d'autres. Mais qu'en est-il de la glutamine, un acide aminé protéogène qui est un nutriment crucial pour de multiples processus de biosynthèse cellulaire ? Bien que les cellules de mammifères puissent normalement synthétiser de la glutamine de novo, il a été noté que les infections par des virus génétiquement et phylogénétiquement divers sont suivies de l'acquisition d'une dépendance vis-à-vis des apports de glutamine exogène, c'est-à-dire « dépendance à la glutamine ».

Nous présentons ici notre nouvelle hypothèse selon laquelle le métabolisme de la glutamine est également une cible du système immunitaire inné, peut-être par l'action des interférons, dans le cadre de la reprogrammation métabolique antivirale évolutive conservée.

[Nutrimuscle-Conseils]

Comorbidity-associated glutamine deficiency is a predisposition to severe COVID-19
Toshifumi Matsuyama Cell Death & Differentiation (2021)

SARS-CoV-2 vaccinations have greatly reduced COVID-19 cases, but we must continue to develop our understanding of the nature of the disease and its effects on human immunity. Previously, we suggested that a dysregulated STAT3 pathway following SARS-Co-2 infection ultimately leads to PAI-1 activation and cascades of pathologies. The major COVID-19-associated metabolic risks (old age, hypertension, cardiovascular diseases, diabetes, and obesity) share high PAI-1 levels and could predispose certain groups to severe COVID-19 complications.

In this review article, we describe the common metabolic profile that is shared between all of these high-risk groups and COVID-19. This profile not only involves high levels of PAI-1 and STAT3 as previously described, but also includes low levels of glutamine and NAD+, coupled with overproduction of hyaluronan (HA). SARS-CoV-2 infection exacerbates this metabolic imbalance and predisposes these patients to the severe pathophysiologies of COVID-19, including the involvement of NETs (neutrophil extracellular traps) and HA overproduction in the lung.

While hyperinflammation due to proinflammatory cytokine overproduction has been frequently documented, it is recently recognized that the immune response is markedly suppressed in some cases by the expansion and activity of MDSCs (myeloid-derived suppressor cells) and FoxP3+ Tregs (regulatory T cells). The metabolomics profiles of severe COVID-19 patients and patients with advanced cancer are similar, and in high-risk patients, SARS-CoV-2 infection leads to aberrant STAT3 activation, which promotes a cancer-like metabolism.

We propose that glutamine deficiency and overproduced HA is the central metabolic characteristic of COVID-19 and its high-risk groups. We suggest the usage of glutamine supplementation and the repurposing of cancer drugs to prevent the development of severe COVID-19 pneumonia.

[Nutrimuscle-Diététique]

Traduction de l'étude

La carence en glutamine associée à la comorbidité est une prédisposition au COVID-19 sévère
Toshifumi Matsuyama Mort cellulaire et différenciation (2021)

Les vaccinations contre le SRAS-CoV-2 ont considérablement réduit les cas de COVID-19, mais nous devons continuer à développer notre compréhension de la nature de la maladie et de ses effets sur l'immunité humaine. Auparavant, nous avions suggéré qu'une voie STAT3 dérégulée à la suite d'une infection par le SRAS-Co-2 conduisait finalement à l'activation de PAI-1 et à des cascades de pathologies. Les principaux risques métaboliques associés au COVID-19 (vieillesse, hypertension, maladies cardiovasculaires, diabète et obésité) partagent des niveaux élevés de PAI-1 et pourraient prédisposer certains groupes à des complications graves du COVID-19.

Dans cet article de revue, nous décrivons le profil métabolique commun qui est partagé entre tous ces groupes à haut risque et COVID-19. Ce profil implique non seulement des niveaux élevés de PAI-1 et STAT3 comme décrit précédemment, mais comprend également de faibles niveaux de glutamine et de NAD+, couplés à une surproduction d'hyaluronane (HA). L'infection par le SRAS-CoV-2 exacerbe ce déséquilibre métabolique et prédispose ces patients aux physiopathologies sévères du COVID-19, notamment l'implication des TNE (pièges extracellulaires neutrophiles) et la surproduction d'HA dans le poumon.

Alors que l'hyperinflammation due à la surproduction de cytokines pro-inflammatoires a été fréquemment documentée, il est récemment reconnu que la réponse immunitaire est nettement supprimée dans certains cas par l'expansion et l'activité des MDSC (cellules suppressives dérivées des myéloïdes) et des FoxP3+ Tregs (cellules T régulatrices). Les profils métabolomiques des patients COVID-19 sévères et des patients atteints d'un cancer avancé sont similaires, et chez les patients à haut risque, l'infection par le SRAS-CoV-2 entraîne une activation aberrante de STAT3, qui favorise un métabolisme de type cancéreux.

Nous proposons que la carence en glutamine et la surproduction de HA sont la caractéristique métabolique centrale de COVID-19 et de ses groupes à haut risque. Nous suggérons l'utilisation d'une supplémentation en glutamine et la réutilisation de médicaments anticancéreux pour prévenir le développement d'une pneumonie COVID-19 sévère.