Le secret de la masse enfin dévoilé

[Nutrimuscle-Conseils]

IRE1α regulates skeletal muscle regeneration through Myostatin mRNA decay
Shengqi He, JCI July 20, 2021 -

Skeletal muscle can undergo a regenerative process from injury or disease to preserve muscle mass and function, which is critically influenced by cellular stress responses. Inositol-requiring enzyme 1 (IRE1) is an ancient endoplasmic reticulum (ER) stress sensor and mediates a key branch of the unfolded protein response (UPR). In mammals, IRE1α is implicated in the homeostatic control of stress responses during tissue injury and regeneration. Here, we show that IRE1α serves as a myogenic regulator in skeletal muscle regeneration in response to injury and muscular dystrophy. We found in mice that IRE1α was activated during injury-induced muscle regeneration, and muscle-specific IRE1α ablation resulted in impaired regeneration upon cardiotoxin-induced injury. Gain- and loss-of-function studies in myocytes demonstrated that IRE1αacts to sustain both differentiation in myoblasts and hypertrophy in myotubes through regulated IRE1-dependent decay (RIDD) of mRNA encoding Myostatin, a key negative regulator of muscle repair and growth. Furthermore, in the mouse model of Duchenne muscular dystrophy (DMD), loss of muscle IRE1α resulted in augmented Myostatin signaling and exacerbated the dystrophic phenotypes. Thus, these results reveal a pivotal role for the RIDD output of IRE1α in muscle regeneration, offering new insight into potential therapeutic strategies for muscle loss diseases.

Le réticulum endoplasmique (RE) est un réseau membranaire essentiel qui régit le repliement et la sécrétion de près d'un tiers du protéome cellulaire chez les eucaryotes.
L'augmentation de la demande de repliement des protéines ou accumulation de protéines dépliées/mal repliées dans la lumière du RE provoque un stress du RE, activant la réponse cellulaire adaptative appelée réponse protéique dépliée (UPR).
Parmi les trois résidents transmembranaires du RE
Capteurs UPR, l'enzyme 1 nécessitant de l'inositol (IRE1) est le signal le plus conservé

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Traduction de l'étude

IRE1α régule la régénération des muscles squelettiques par la désintégration de l'ARNm de la myostatine
Shengqi He, JCI 20 juillet 2021 -

Le muscle squelettique peut subir un processus de régénération à la suite d'une blessure ou d'une maladie pour préserver la masse et la fonction musculaires, qui sont fortement influencées par les réponses cellulaires au stress. L'enzyme 1 nécessitant de l'inositol (IRE1) est un ancien capteur de stress du réticulum endoplasmique (ER) et médie une branche clé de la réponse protéique dépliée (UPR). Chez les mammifères, IRE1α est impliquée dans le contrôle homéostatique des réponses au stress lors des lésions tissulaires et de la régénération. Ici, nous montrons que IRE1α sert de régulateur myogénique dans la régénération des muscles squelettiques en réponse aux blessures et à la dystrophie musculaire. Nous avons trouvé chez la souris que IRE1α était activé pendant la régénération musculaire induite par une blessure, et que l'ablation d'IRE1α spécifique au muscle entraînait une altération de la régénération lors d'une blessure induite par la cardiotoxine. Des études de gain et de perte de fonction dans les myocytes ont démontré que IRE1α agit pour maintenir à la fois la différenciation dans les myoblastes et l'hypertrophie dans les myotubes grâce à la décroissance régulée dépendante de l'IRE1 (RIDD) de l'ARNm codant pour la myostatine, un régulateur négatif clé de la réparation et de la croissance musculaires. De plus, dans le modèle murin de la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), la perte de muscle IRE1α a entraîné une augmentation de la signalisation de la myostatine et a exacerbé les phénotypes dystrophiques. Ainsi, ces résultats révèlent un rôle central pour la sortie RIDD de IRE1α dans la régénération musculaire, offrant de nouvelles perspectives sur les stratégies thérapeutiques potentielles pour les maladies de perte musculaire.