La dilatation des polyglutamines des récepteurs androgènes entraîne des anomalies du contrôle de la qualité liées à l'âge et des dysfonctionnements musculaires
Samir R. Nath The Journal of Clinical Investigation 2018
Le muscle squelettique est apparu comme un tissu cible critique pour la maladie dans l'atrophie musculaire spinale et bulbaire, un trouble dégénératif du système neuromusculaire provoqué par une expansion CAG / polyglutamine (polyQ) dans le gène du récepteur des androgènes (AR).
Ici, nous avons utilisé le séquençage de l'ARN (RNA-Seq) pour identifier les voies qui sont perturbées dans le muscle malade en utilisant des souris knockin AR113Q. Cette analyse a identifié de façon inattendue une expression sensiblement diminuée de nombreux gènes de la voie ubiquitine / protéasome dans le muscle AR113Q, codant pour environ 30% des sous-unités du protéasome et 20% des conjugases de l'ubiquitine E2. Ces changements étaient liés à l'âge, à l'hormone et à la longueur de la glutamine et ils sont dus à un gain de fonction toxique conféré par la mutation. De plus, altération de l'expression génique a été associée à des niveaux réduits du facteur de transcription du protéasome NRF1 et son activateur DDI2 et a entraîné une diminution de l'activité du protéasome. ADRM1 Ubiquitinated a été détecté dans le muscle AR113Q, indiquant l'apparition de protéasomes calés chez les souris mutantes. Enfin, l'expression diminuée deLes orthologues drosophiles de NRF1 ou ADRM1 ont favorisé l'accumulation de la protéine polyQ AR et une toxicité accrue.
Collectivement, ces données indiquent que le muscle AR113Q développe un dysfonctionnement progressif du protéasome qui entraîne une altération du contrôle de la qualité et l'accumulation de la protéine polyQ AR, des caractéristiques clés qui contribuent à l'apparition et à la progression de ce trouble selon l'âge.
