SOUTIEN NUTRITIONNEL CONTRE LE COVID-19

[Nutrimuscle-Conseils]

NUTRITION SUPPORT IN THE TIME OF COVID-19
Alessandro Laviano Nutrition Available online 2 April 2020, 110834

Nutrition is a key determinant of health [1]. More importantly, nutrition is part of the treatment of acute and chronic diseases. This applies particularly to those ailments for which an etiologic treatment has not been discovered and validated yet. The 2014-2016 Ebola virus outbreak in Western Africa demonstrated that immediate supportive care significantly reduces case fatality rates [2,3]. This may well apply to the current SARS-CoV-2 pandemic which is ravaging the world.

Emerging evidence shows that COVID-19 is associated with negative outcomes in older, comorbid and hypoalbuminemic patients [4]. These characteristics are not specific to the Chinese population since they have been reported also in North American COVID-19 patients [5]. When considered together, the emerging literature on COVID-19 patients indirectly highlights the relevance of nutrition in possibly determining their outcomes. Older age and the presence of comorbid conditions are almost invariably associated with impaired nutritional status and sarcopenia, independently of body mass index (BMI) [6]. Interestingly, high BMI appears to be related to poor prognosis in comorbid COVID-19 patients, further pointing to a possible role of sarcopenic obesity in influencing outcome [7]. Also, lymphopenia, a marker of malnutrition, is a negative prognostic factor in COVID-19 patients [4]. It is acknowledged that albumin circulating levels should not be considered as a nutritional marker in patients with inflammatory response, but the recent report that low prealbumin predicts progression to acute respiratory distress syndrome (ARDS) [8] suggests that poor nutritional intake contributes to the outcome. Finally, the timing of nutritional intervention appears to be critical, since most patients rapidly progress from cough to dyspnea, and then to respiratory failure and ICU admission for mechanical ventilation [4,5].

Nutritional status appears a relevant factor influencing outcome of COVID-19 patients, but not much information has emerged so far on the impact of early nutritional support in pre-ICU and critically ill COVID-19 patients. The National Health Commission of the People's Republic of China and the National Administration of Traditional Chinese Medicine recommend implementing “strengthened supportive care to ensure sufficient energy intake” [9]. Zhang & Liu recently elaborated a list of nutrients with possible anti-coronavirus effects, based on in vitro and clinical studies [10]. However, none of the available literature has so far discussed how to adapt the currently available guidelines for nutrition therapy during disease to the specific clinical scenario of COVID-19. A protocol based on the clinical experience learned from the daily challenges posed by COVID-19 patients may help stimulate discussion regarding nutrition-delivery options, leading in turn to improvements in standardizing nutrition approaches and identifying optimal care.

Nutrition is herewith publishing a pragmatic protocol for the delivery of nutrition therapy in pre-ICU patients with COVID-19. The protocol has been devised by a multidisciplinary team of experts working in Lombardy, the center of the Italian COVID-19 crisis [11]. In the protocol, some procedures diverge from the available nutrition guidelines. However, discrepancies appear justified by the specific clinical characteristics of COVID-19 patients. Also, the hospital environment (i.e., shortage of doctors and nurses, increasing daily workload, need to reduce the contact with patients infected by SARS-CoV-2, a highly infectious pathogen) influenced the decision to prefer certain feeding routes in apparent contradiction to international guidelines. Consequently, the protocol should not be considered as a guideline but rather as an example of the strategy implemented by a team of experts to deliver nutritional care to patients at high risk of malnutrition in a difficult working environment. At Nutrition we hope that this protocol will generate debate and possibly new proposals to address the clinical and organization challenges of COVID-19. Nutrition is prepared to serve as a tribune for the progressive amelioration of the nutritional care of these patients.

It is acknowledged that the protocol does not address the important question of its effectiveness. This appears to be relevant, since baseline inflammation limits the impact of nutritional support on clinical outcome [12]. Considering that COVID-19 patients show increased inflammatory response upon hospital admission [4], the protocol may need adjustments to also target inflammation. In addition, the issue of blood glucose control of diabetic COVID-19 patients may require further consideration [13]. Finally, it is acknowledged that this protocol is not addressing the nutritional care of critically ill COVID-19 patients. This is a crucial clinical point, since once the patient needs to be intubated and mechanically ventilated, ICU stay can be prolonged [4]. The European Society of Intensive Care Medicine and the Society of Critical Care Medicine just issued guidelines for the management of COVID-19 critically ill patients that are not addressing the unmet need of nutritional care [14]. While waiting for specific recommendations on nutritional management of COVID-19 patients in ICU, current available guidelines on clinical nutrition in ICU patients are likely to fit the needs of COVID-19 patients. However, whether the nutritional and metabolic needs of ventilated COVID-19 patients are similar to those of patients with ARDS remains to be proven. According to the recent ESPEN guidelines, enteral nutrition is preferred in ICU patients receiving mechanical ventilation [15]. However, the specific needs of COVID-19 patients may require adoption of prone ventilation and/or neuromuscular blockade [5,14]. Although enteral nutrition in the prone position has been demonstrated to be feasible and safe [16], its implementation in the daily practice could be difficult. This issue may be particularly relevant for young professionals without specific expertise in clinical nutrition, which are called to act and to make decisions in a difficult environment and so far without specific indications and protocols. Also, life-threatening hypoxemia requires delay of enteral nutrition [15]. Furthermore, gastrointestinal symptoms, including vomiting and diarrhea, are frequent in COVID-19 patients [17]. In patients with ARDS/acute lung injury, enteral diets containing eicosapentaenoic acid, gamma-linolenic acid and antioxidants may offer a clinical benefit in oxygenation and days of ventilation [15], but whether SARS-CoV-2 related pneumonia may respond to specific enteral diets remains to be rmined. Another yet-unanswered question regarding the nutritional care of critically ill patients with COVID-19 is whether modulation of inflammatory response by specific lipid emulsions could offer any additional benefit over corticosteroids and anti-IL-6 drugs. Finally, post-ventilation—acquired dysphagia and ICU-acquired weakness pose enormous challenges to successful rehabilitation of COVID-19 survivors and need to be addressed early and comprehensively during the recovery period. International nutrition scientific societies, including the European Society for Clinical Nutrition and Metabolism – ESPEN, are taking up the challenge to develop updated guidelines that are specific to the needs of critically ill COVID-19 patients, and their efforts will be available in the next few days.

SARS-CoV-2 is here to stay. It will ravage countries and continents, disappear and then re-emerge here and there, when environmental and social conditions allow. It is better to be prepared.

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Potential interventions for novel coronavirus in China: A systematic review
Lei Zhang Yunhui Liu J Med Virol 13 February 2020

An outbreak of a novel coronavirus (COVID‐19 or 2019‐CoV) infection has posed significant threats to international health and the economy. In the absence of treatment for this virus, there is an urgent need to find alternative methods to control the spread of disease. Here, we have conducted an online search for all treatment options related to coronavirus infections as well as some RNA‐virus infection and we have found that general treatments, coronavirus‐specific treatments, and antiviral treatments should be useful in fighting COVID‐19. We suggest that the nutritional status of each infected patient should be evaluated before the administration of general treatments and the current children's RNA‐virus vaccines including influenza vaccine should be immunized for uninfected people and health care workers. In addition, convalescent plasma should be given to COVID‐19 patients if it is available. In conclusion, we suggest that all the potential interventions be implemented to control the emerging COVID‐19 if the infection is uncontrollable.

1 INTRODUCTION
Coronaviruses (CoVs) belong to the subfamily Orthocoronavirinae in the family of Coronaviridae in the order Nidovirales, and this subfamily including α‐coronavirus, β‐coronavirus, γ‐coronavirus, and delta‐coronavirus.1 Coronaviruses primarily cause enzootic infections in birds and mammals and, in the last decades, have shown to be capable of infecting humans as well.2 The outbreak of severe acute respiratory syndrome (SARS) in 2002 and Middle East respiratory syndrome (MERS) in 2012 has demonstrated the lethality of coronaviruses when they cross the species barrier and infect humans.2 SARS‐CoV and MERS‐CoV all belong to the β‐coronavirus family.3 Recently, a novel flu‐like coronavirus (COVID‐19) related to the MERS and SARS coronaviruses was found at the end of 2019 in China4, 5 and the evidence of human‐to‐human transmission was confirmed among close contacts.6 The genome of COVID‐19 is a single‐stranded positive‐sense RNA.7 The sequence analysis showed that the COVID‐19 possessed a typical genome structure of coronavirus and belonged to the cluster of β‐coronaviruses including SARS‐CoV and MERS‐CoV.7 COVID‐19 was more than 82% identical to those of SARS‐CoV.8, 9 COVID‐19 may spread worldwide with the pandemic. Currently, there is no registered treatment or vaccine for the disease. In the absence of a specific treatment for this novel virus, there is an urgent need to find an alternative solution to prevent and control the replication and spread of the virus. We have done an online search on PubMed and Web of Science with the keywords of SARS, MERS, and coronaviruses. We summarize and propose therapeutic options available for the treatment of this novel coronaviruses.

2 GENERAL TREATMENT FOR VIRAL INFECTION
2.1 Nutritional interventions
2.1.1 Vitamin A
Vitamin A is the first fat‐soluble vitamin to be recognized and β‐carotene is its plant‐derived precursor (Table 1). There are three active forms of vitamin A in the body, retinol, retinal, and retinoic acid. Vitamin A is also called “anti‐infective” vitamin and many of the body's defenses against infection depend on an adequate supply. Researchers have believed that an impaired immune response is due to the deficiency of a particular nutritional element.10 Vitamin A deficiency is strongly involved in measles and diarrhea11 and measles can become severe in vitamin A‐deficient children. In addition, Semba et al12 had reported that vitamin A supplementation reduced morbidity and mortality in different infectious diseases, such as measles, diarrheal disease, measles‐related pneumonia, human immunodeficiency virus (HIV) infection, and malaria. Vitamin A supplementation also offers some protection against the complications of other life‐threatening infections, including malaria, lung diseases, and HIV.13 Jee et al14 had reported that low vitamin A diets might compromise the effectiveness of inactivated bovine coronavirus vaccines and render calves more susceptible to infectious disease. The effect of infection with infectious bronchitis virus (IBV), a kind of coronaviruses, was more pronounced in chickens fed a diet marginally deficient in vitamin A than in those fed a diet adequate in vitamin A.15 The mechanism by which vitamin A and retinoids inhibit measles replication is upregulating elements of the innate immune response in uninfected bystander cells, making them refractory to productive infection during subsequent rounds of viral replication.16 Therefore, vitamin A could be a promising option for the treatment of this novel coronavirus and the prevention of lung infection.

Table 1. General supportive treatments
Options Virus targeted and functions related
2.1. Nutritional interventions
2.1.1. Vitamin A Measles virus, human immunodeficiency virus, avian coronavirus
2.1.2. B vitamins MERS‐CoV; ventilator‐induced lung injury
2.1.3. Vitamin C Avian coronavirus; lower respiratory tract infections
2.1.4. Vitamin D Bovine coronavirus
2.1.5. Vitamin E Coxsackievirus, bovine coronavirus
2.1.6. Omega‐3 polyunsaturated fatty acids (PUFA) Influenza virus, human immunodeficiency virus
2.1.7. Selenium Influenza virus, avian coronavirus; viral mutations
2.1.8. Zinc Measles virus, SARS‐CoV
2.1.9. Iron Viral mutations

2.2. Immunoenhancers
2.2.1. Interferons SARS‐CoV, MERS‐CoV
2.2.2. Intravenous gammaglobulin SARS‐CoV
2.2.3. Thymosin α‐1 Increase resistance to glucocorticoid‐induced death of thymocyte
2.2.4. Thymopentin Restore antibody production
2.2.5. Levamisole Immunostimulant agent or immunosuppressive agent
2.2.6. Cyclosporine A SARS‐CoV, avian infectious bronchitis virus
2.2.7. Chinese medicine SARS‐CoV, avian infectious bronchitis virus
Abbreviations: MERS‐CoV, Middle East respiratory syndrome coronavirus; SARS‐CoV, severe acute respiratory syndrome coronavirus.

2.1.2 B vitamins
B vitamins are water‐soluble vitamins and work as part of coenzymes. Each B vitamin has its special functions. For example, vitamin B2 (riboflavin) plays a role in the energy metabolism of all cells. Vitamin B2 deficiency had been suspected to occur among US elderly.17 Keil et al18 had reported that vitamin B2 and UV light effectively reduced the titer of MERS‐CoV in human plasma products. Vitamin B3, also called nicotinamide, could enhance the killing of Staphylococcus aureus through a myeloid‐specific transcription factor and vitamin B3 was efficacious in both prophylactic and therapeutic settings.19 Moreover, vitamin B3 treatment significantly inhibited neutrophil infiltration into the lungs with a strong anti‐inflammatory effect during ventilator‐induced lung injury. However, it also paradoxically led to the development of significant hypoxemia.20 Vitamin B6 is also needed in protein metabolism and it participates in over 100 reactions in body tissues. In addition, it also plays important role in body immune function as well. As shortage of B vitamins may weaken host immune response, they should be supplemented to the virus‐infected patients to enhance their immune system. Therefore, B vitamins could be chosen as a basic option for the treatment of COVID‐19.

2.1.3 Vitamin C
Vitamin C is another water‐soluble vitamin and it is also called ascorbic acid, which means “no‐scurvy acid.” Vitamin C is best known for its role in the synthesis of collagen in connective tissues and acts as an antioxidant. Vitamin C also supports immune functions and protects against infection caused by a coronavirus.21 For example, Atherton et al22 had reported that vitamin C increased the resistance of chick embryo tracheal organ cultures to avian coronavirus infection. Vitamin C may also function as a weak antihistamine agent to provide relief from flu‐like symptoms such as sneezing, a running or stuffy nose, and swollen sinuses.23 Three human controlled trials had reported that there was significantly lower incidence of pneumonia in vitamin C‐supplemented groups, suggesting that vitamin C might prevent the susceptibility to lower respiratory tract infections under certain conditions.24 The COVID‐19 had been reported to cause lower respiratory tract infection, so vitamin C could be one of the effective choices for the treatment of COVID‐19.

2.1.4 Vitamin D
Vitamin D is not only a nutrient but also a hormone, which can be synthesized in our body with the help of sunlight. In addition to its role in maintaining bone integrity, it also stimulates the maturation of many cells including immune cells. A high number of healthy adults have been reported to be with low levels of vitamin D, mostly at the end of the Winter season.25 In addition, people who are housebound, or institutionalized and those who work at night may have vitamin D deficiency, as do many elderly people, who have limited exposure to sunlight.26 The COVID‐19 was first identified in Winter of 2019 and mostly affected middle‐aged to elderly people. The virus‐infected people might have insufficient vitamin D. In addition, the decreased vitamin D status in calves had been reported to cause the infection of bovine coronavirus.27 Therefore, vitamin D could work as another therapeutic option for the treatment of this novel virus.

2.1.5 Vitamin E
Vitamin E is a lipid‐soluble vitamin and it includes both tocopherols and tocotrienols. Vitamin E plays an important role in reducing oxidative stress through binding to free radicals as an antioxidant.28 Vitamin E deficiency had been reported to intensify the myocardial injury of coxsackievirus B3 (a kind of RNA viruses) infection in mice29 and increased the virulence of coxsackievirus B3 in mice due to vitamin E or selenium deficiency.30 In addition, the decreased vitamin E and D status in calves also caused the infection of bovine coronavirus.27

2.1.6 Omega‐3 polyunsaturated fatty acids
Long‐chain polyunsaturated fatty acids (PUFAs) are important mediators of inflammation and adaptive immune responses.31 Omega‐3 and omega‐6 PUFAs predominantly promote anti‐inflammatory and pro‐inflammatory effects. They are precursors of resolvins/protectins and prostaglandins/leukotrienes, respectively.31 Begin et al32 had studied plasma lipids levels in patients with AIDS and had found that a selective and specific lack of the long‐chain PUFAs of omega‐3 series, which are found in high concentrations in fish oils. In addition, protectin D1, the omega‐3 PUFA‐derived lipid mediator, could markedly attenuate influenza virus replication via RNA export machinery. In addition, treatment of protectin D1 with peramivir could completely rescue mice from flu mortality.33 Leu et al34 had found that several PUFAs also had anti‐hepatitis C virus (HCV) activities. Therefore, Omega‐3 including protectin D1, which served as a novel antiviral drug, could be considered for one of the potential interventions of this novel virus, COVID‐19.

2.1.7 Selenium
Selenium is an essential trace element for mammalian redox biology.35 The nutritional status of the host plays a very important role in the defense against infectious diseases.36 Nutritional deficiency impacts not only the immune response but also the viral pathogen itself.10 Dietary selenium deficiency that causes oxidative stress in the host can alter a viral genome so that a normally benign or mildly pathogenic virus can become highly virulent in the deficient host under oxidative stress.10 Deficiency in selenium also induces not only impairment of host immune system, but also rapid mutation of benign variants of RNA viruses to virulence.37 Beck et al38 had reported that selenium deficiency could not only increase the pathology of an influenza virus infection but also drive changes in genome of coxsackievirus, permitting an avirulent virus to acquire virulence due to genetic mutation.39 It is because that selenium could assist a group of enzymes that, in concert with vitamin E, work to prevent the formation of free radicals and prevent oxidative damage to cells and tissues.37 It was reported that synergistic effect of selenium with ginseng stem‐leaf saponins could induce immune response to a live bivalent infectious bronchitis coronavirus vaccine in chickens.40 Therefore, selenium supplementation could be an effective choice for the treatment of this novel virus of COVID‐19.

2.1.8 Zinc
Zinc is a dietary trace mineral and is important for the maintenance and development of immune cells of both the innate and adaptive immune system.41 Zinc deficiency results in dysfunction of both humoral and cell‐mediated immunity and increases susceptibility to infectious diseases.42 Zinc supplement given to zinc‐deficient children could reduce measles‐related morbidity and mortality caused by lower respiratory tract infections.43 Increasing the concentration of intracellular zinc with zinc‐ionophores like pyrithione can efficiently impair the replication of a variety of RNA viruses.44 In addition, the combination of zinc and pyrithione at low concentrations inhibits the replication of SARS coronavirus (SARS‐CoV).44 Therefore, zinc supplement may have effect not only on COVID‐19‐related symptom like diarrhea and lower respiratory tract infection, but also on COVID‐19 itself.

2.1.9 Iron
Iron is required for both host and pathogen and iron deficiency can impair host immunity, while iron overload can cause oxidative stress to propagate harmful viral mutations.45 Iron deficiency has been reported as a risk factor for the development of recurrent acute respiratory tract infections.46

2.2 Immunoenhancers
2.2.1 Interferons
Interferons (IFNs) have divided into type I and Type II Interferons. As a member of Type I IFN, IFN‐α is produced very quickly as part of the innate immune response to virus infection. IFN‐α inhibits the replication of animal and human coronaviruses.47, 48 The investigation in vitro also demonstrated that type I interferons including IFN‐β could inhibit the replication of SARS‐CoV.49 However, interferon‐γ was reported not to possess antiviral activity against SARS coronavirus.50 Kuri et al51 further reported that IFN transcription was blocked in tissue cells infected with SARS‐CoV and the cells were able to partially restore their innate immune responsiveness to SARS‐CoV after priming with small amounts of IFNs. Moreover, Tan et al had tested the inhibition of SARS coronavirus infection in vitro with clinically approved antiviral drugs. They found that the complete inhibition of cytopathic effects of the virus was observed with specific subtypes (β‐1b, α‐n1, α‐n3, and human leukocyte interferon α) in culture.52 Haagmans et al54 also reported in vivo that pegylated recombinant IFN‐α2b, a registered drug for chronic hepatitis C,53 could protect type 1 pneumocytes against SARS coronavirus infection in monkeys (macaques). The drug given at 3 days before infection could reduce viral replication and lung damage as compared with the control monkeys.55 It was also considered as a candidate drug for SARS therapy at that time and the effectiveness of synthetic recombinant IFN‐α for the treatment of SARS patients was demonstrated in a pilot clinical trial.56 In addition, interferons have also been found to be potent inhibitors of MERS‐CoV replication.57 Moreover, the combination of interferon‐α‐2a with ribavirin was administered to patients with severe MERS‐CoV infection and the survival of these patients was improved.57 These findings suggest that these approved IFN's could be also used for the treatment of this novel coronavirus.

2.2.2 Intravenous gammaglobulin
Intravenous gammaglobulin (IVIg) was first developed in the late 1970s 58 and is probably the safest immunomodulating drug available for long‐term use in all ages. However, it does have adverse reactions. During the SARS outbreak in 2003, IVIg was used extensively in Singapore. However, one‐third of critically ill patients developed venous thromboembolism including pulmonary embolism despite the use of low‐molecular weight heparin prophylactic.59 It was due to the IVIg‐induced increase of viscosity in hypercoagulable states of SARS patients.60

2.2.3 Thymosin α‐1
Thymosin α‐1 (Ta1) is a thymic peptide hormone and it has a peculiar ability to restore the homeostasis of the immune system.61 It is was first isolated from thymic tissue in the mid‐sixties and it had gained much attention for its immunostimulatory activity.62 It was chemically synthesized and used in diseases where the immune system was hindered or impaired.63 Besides its role in thymocyte development, thymosin α‐1 could also increase resistance to glucocorticoid‐induced death of the thymocyte.64 Thymosin α‐1 could also be used as immune enhancer to SARS patients and it was effective in controlling the spread of the disease.65, 66 Methylprednisolone was often used during the current treatment of COVID‐19 and the side effect of corticoid‐induced death of thymocytes should be considered. So, it is wise to use thymosin α1 before the administration of methylprednisolone.

2.2.4 Thymopentin
Thymopentin (TP5, munox), a synthetic pentapeptide corresponding to the active site of thymopoietin, had been shown to restore antibody production in old mice.67 Additionally, it could enhance the antibody response in humans when it was applied subcutaneously three times a week at doses of 50 mg.68 Moreover, thymopentin could also be used as an adjuvant treatment for non‐responders or hyporesponders to hepatitis B vaccination.69

2.2.5 Levamisole
Levamisole, a synthetic low‐molecular‐weight compound, is the first member of a new class of drugs that can increase the functions of cellular immunity in normal, healthy laboratory animals.70 However, levamisole can act as either an immunostimulant agent or an immunosuppressive agent depending upon the dosing and the timing. So, its clinical use should be carefully taken. Joffe et al71 had reported that levamisole and ascorbic acid treatment in vitro could reverse the depressed helper/inducer subpopulation of lymphocyte in measles. Therefore, the use of levamisole could also be considered for the treatment of COVID‐19.

2.2.6 Cyclosporine A
Cyclosporine A is a very important immunosuppressive drug and it has been widely used in transplantation. The emerging use of cyclosporine A has greatly improved the survival rates of patients and grafts after solid‐organ transplantation.72 Cyclosporine A is also used for the treatment of autoimmune disorders. Luo et al73 had speculated that nucleocapsid protein (NP) of SARS‐CoV played an important role in the process of virus particle assembly and release and it might also bind to human cyclophilin A. Cyclophilin A is a key member of immunophilins acting as a cellular receptor for cyclosporine A.74 Cyclophilin A has played an important role in viral infection which either facilitates or inhibits their replication.74 In addition, the inhibition of cyclophilins by cyclosporine A could block the replication of coronavirus of all genera, including SARS‐CoV as well as avian infectious bronchitis virus.75 Therefore, the non‐immunosuppressive derivatives of cyclosporine A might serve as broad‐range coronavirus inhibitors applicable against the emerging novel virus‐like COVID‐19.

2.2.7 Chinese medicine
Glycyrrhizin is an active component of liquorice roots in Chinese medicine. Cinatl et al76 had reported that glycyrrhizin could inhibit the replication of SARS‐associated virus in vitro and it had already been suggested as an alternative option for treatment of SARS at that time. Baicalin, another Chinese herb, is a flavonoid which is isolated from Radix Scutellaria. Baicalin was also found to have the ability to inhibit SARS‐CoV in vitro.50 Ginseng stem‐leaf saponins could highly enhance the specific‐antibody responses for Newcastle disease virus and infectious bronchitis virus.40 Therefore, Chinese Medicine could also be considered as a choice to enhance host immunity against the infection of COVID‐19.

In summary, the general treatment for viral infection including nutritional interventions and all kinds of immunoenhancers has been used to enhance host immunity against RNA viral infections. Therefore, they may also be used to fight COVID‐19 infection by correcting the lymphopenia of patients.

3 CORONAVIRUS‐SPECIFIC TREATMENTS
3.1 Coronaviral protease inhibitors
Chymotrypsin‐like (3C‐like) and papain‐like protease (PLP) are coronavirus encoded proteins (Table 2). They have an essential function for coronaviral replication and also have additional function for inhibition of host innate immune responses. Targeting 3C‐like protease (3 CLpro) and papain‐like protease (PLpro) are more attractive for the treatment of coronavirus.77

Table 2. Coronavirus‐specific treatments
3.1. Coronavirus protease inhibitors
3.1.1. Chymotrypsin‐like (3C‐like) inhibitors
3.1.1.1. Cinanserin
3.1.1.2. Flavonoids
3.1.2. Papain‐like protease (PLP) inhibitors
3.1.2.1. Diarylheptanoids
3.2. Spike (S) protein‐angiotensin‐converting enzyme‐2 (ACE2) blockers
3.2.1. Human monoclonal antibody (mAb)
3.2.2. Chloroquine
3.2.3. Emodin
3.2.4. Promazine
3.2.5. Nicotianamine
3.1.1 Chymotrypsin‐like (3C‐like) inhibitors

Cinanserin
Cinanserin, an old drug, is well‐known for serotonin receptor antagonist. It could inhibit the 3 chymotrypsin‐like (3C‐like) protease and was a promising inhibitor of replication of SARS‐CoV.78 The 3CLpro was also been found to be encoded in COVID‐19.7 Therefore, Cinanserin may be a better choice for the treatment of COVID‐19 infection.

Flavonoids
Flavonoids are an important class of natural products and have several subgroups, which include chalcones, flavones, flavonols, and isoflavones.79 Flavonoids have many functions besides antioxidant effects and they also have antiviral abilities. Shimizu et al80 had found that flavonoids from Pterogyne Nitens could inhibit the entry of the hepatitis C Virus. Jo et al81 had suggested that the anti‐coronavirus activity of some flavonoids (Herbacetin, rhoifolin and pectolinarin) was due to the inhibition of 3C‐like protease (3CLpro). Other flavonoids (Herbacetin, isobavachalcone, quercetin 3‐β‐d‐glucoside, and helichrysetin) were also found to be able to block the enzymatic activity of MERS‐CoV/3CLpro.82 Moreover, Ryu et al83 had reported that biflavonoids from Torreya nucifera also brought inhibition effect of SARS‐CoV/3CL (pro).

3.1.2 Papain‐like protease inhibitors
Papain‐like protease (PLP) of human coronavirus is a novel viral‐encoded deubiquitinase and is an IFN antagonist for inhibition of host innate antiviral immune response.

Diarylheptanoids
Diarylheptanoids is a natural product and is extracted from the stem bark of Alnus japonica. It had been found to be able to inhibit papain‐like protease of SARS‐CoV.77

Therefore, cinanserin together with flavonoids and other natural compounds could be chosen as alternative choices to fight COVID‐19 infection through targeting coronaviral proteases.

3.2 Spike (S) protein‐angiotensin‐converting enzyme‐2 (ACE2) blockers
Angiotensin‐converting enzyme‐2 (ACE2) is a type I integral membrane protein which functions as a carboxypeptidase and is the first human homolog of ACE.84 ACE2 efficiently hydrolyzes the potent vasoconstrictor angiotensin II to angiotensin (1‐7) and it has been implicated in hypertension, cardiac function, heart function, and diabetes.84 In addition, ACE2 is also a functional receptor of SARS‐CoV and it mediates virus entry into the cell through binding with spike (S) protein.85, 86 The S protein of SARS‐CoV is a type I surface glycoprotein and is responsible for the binding to cellular receptors. In addition, S protein mediates the fusion of viral and host membranes.87 Zhou et al reported that COVID‐19 used ACE2 as a sole receptor for the entry, but did not use other coronavirus receptors, aminopeptidase N and dipeptidyl peptidase, for the entry. Blocking the binding of S protein to ACE2 is important for the treatment of SARS‐CoV infection.88

3.2.1 Human monoclonal antibody
Sui et al had found one recombinant human monoclonal antibody (mAb) (single‐chain variable region fragments, scFvs 80R) against the S1 domain of S protein of SARS‐CoV from two nonimmune human antibody libraries. The mAb could efficiently neutralize SARS‐CoV and inhibit syncytia formation between cells expressing the S protein and those expressing the SARS‐CoV receptor ACE2.89

3.2.2 Chloroquine
Chloroquine is a 9‐aminoquinoline known since 1934. Apart from its well‐known antimalarial effects, the drug also has many interesting biochemical properties including antiviral effect. In addition, it had been used against viral infection.90 Moreover, chloroquine was also found to be a potent inhibitor of SARS coronavirus infection through interfering with ACE2, one of cell surface binding sites for S protein of SARS‐CoV.91

3.2.3 Emodin
Emodin is an anthraquinone compound derived from genus Rheum and Polygonum and it is also a virucidal agent.92 Emodin could significantly block the interaction between the S protein of SARS‐CoV and ACE2. Therefore, emodin might abolish SARS‐CoV infection by competing for the binding site of S protein with ACE2.93

3.2.4 Promazine
Promazine, anti‐psychotic drug, shares a similar structure with emodin. It has been found to exhibit a significant effect in inhibiting the replication of SARS‐CoV.94 As compared to emodin, promazine exhibited potent inhibition of the binding of S protein to ACE2. These findings suggested that emodin and promazine might be able to inhibit SARS‐CoV infectivity through blocking the interaction of S protein and ACE2.93 Therefore, the monoclonal antibody (scFv80R), chloroquine, emodin, and promazine could be used as alternative choices for the treatment of COVID‐19.

3.2.5 Nicotianamine
Nicotianamine is an important metal ligand in plants95 and it is found a novel angiotensin‐converting enzyme‐2 inhibitor in soybean.96 So, it is another potential option to be used to reduce the infection of COVID‐19.

4 ANTIVIRAL TREATMENTS
4.1 Ribavirin
Ribavirin, a broad‐spectrum antiviral agent, is routinely used to treat hepatitis C (Table 3). During the outbreak of SARS, ribavirin was used extensively for most cases with or without concomitant use of steroids in Hong Kong.97 However, there was considerable skepticism from overseas and local experts on the efficacy of ribavirin.98 Because there was a report mentioned that ribavirin had no significant activity against SARS‐CoV in vitro52 and the use of ribavirin was found to be associated with significant toxicity, including hemolysis (in 76%) and decrease in hemoglobin (in 49%).99 However, Morgenstern et al49 had reported that ribavirin and interferon‐β synergistically inhibited the replication of SARS‐associated coronavirus in animal and human cell lines. In view of adverse reactions and the lack of in vitro efficacy, the use of ribavirin should be seriously considered for the treatment of COVID‐19, even in combination with other antiviral drugs.

Table 3. Antiviral treatments and other compounds
4. Antiviral treatments
4.1. Ribavirin
4.2. Lopinavir (LPV)/ritonavir (RTV) (Kaletra)
4.3. Remdesivir
4.4. Nelfinavir
4.5 Arbidol
4.6. Nitric oxide

5. Other compounds
5.1. α‐Lipoic acid
5.2. Estradiol and phytoestrogen
5.3. Mucroporin‐M1
4.2 Lopinavir/ritonavir (kaletra)
The combination of lopinavir with ritonavir is widely used as a boosted protease inhibitor in the treatment of HIV infection.100 Lopinavir (LPV) is usually combined with ritonavir (RTV) to increase lopinavir half‐life through the inhibition of cytochrome P450.101 Chu et al102 had found that the use of LPV/RTV with ribavirin in the treatment of SARS was associated with a better outcome. Kim et al103 had also reported a successful case of MERS‐CoV disease treated with triple combination therapy LPV/RTV, ribavirin, and IFN‐α2a in South Korea. Regarding this novel virus, COVID‐19, Kim's triple combination therapy should be considered as an option at the early stage of the disease.

4.3 Remdesivir
Remdesivir (RDV), a nucleoside analog GS‐5734, had been reported to inhibit human and zoonotic coronavirus in vitro and to restrain severe acute respiratory syndrome coronavirus (SARS‐CoV) in vivo.104 Recently, the antiviral activity of RDV and IFN‐β was found to be superior to that of LPV/RTV‐IFN‐β against MERS‐CoV in vitro and in vivo.101 In addition, RDV could improve pulmonary function and reduce lung viral loads and severe lung pathology in mice, which was impossible for LPV/RTV‐IFN‐β.101 Recently, a first COVID‐19‐infected case was reported in the United States and the use of remdesivir was administered when the patient's clinical status was getting worse.105 Therefore, the use of RDV with IFN‐β could be a better choice for the treatment of COVID‐19 comparing with that of the triple combination of LPV/RTV‐IFN‐β. However, randomized and controlled trials are still needed to determine the safety and efficacy of remdesivir.

4.4 Nelfinavir
Nelfinavir is a selective inhibitor of HIV protease, which is responsible for posttranslational processing of HIV propeptides.106 Yamamoto et al107 had found that nelfinavir could strongly inhibit the replication of SARS‐CoV. Therefore, nelfinavir could also be an option for the treatment of COVID‐19.

4.5 Arbidol
Arbidol (ARB) is a Russian‐made small indole‐derivative molecule and is licensed in Russia and China for prophylaxis and treatment of influenza and other respiratory viral infections.108 Arbidol had been found to be able to block viral fusion against influenza A and B viruses as well as hepatitis C virus.109 Arbidol could also inhibit hepatitis C virus by blocking hepatitis C virus entry and replication in vitro.110 In addition, arbidol and its derivatives, arbidol mesylate, had been reported to have antiviral activity against the pathogen of SARS in the cell cultures and arbidol mesylate was nearly 5 times as effective as arbidol in reducing the reproduction of SARS virus in the cultured cells.111

4.6 Nitric oxide
Nitric oxide (NO) is a gas with diverse biological activities and is produced from arginine by NO synthases. NO is able to interact with superoxide, forming peroxynitrite, which, in turn, can mediate bactericidal or cytotoxic reactions.112 In addition, NO had played an important role in regulating airway function and in treating inflammatory airway diseases.113 Rossaint et al114 reported that the beneficial effects of NO inhalation could be observed in most patients with severe acute respiratory distress syndrome. NO was also found to inhibit the synthesis of viral protein and RNA.115 Moreover, Akerström et al116 had reported that organic NO donor, S‐nitroso‐N‐acetylpenicillamine, could significantly inhibit the replication cycle of SARS‐CoV in a concentration‐dependent manner. Therefore, the NO inhalation could be also chosen as an option for the treatment of severely COVID‐19 infected patients.

5 OTHER COMPOUNDS
5.1 α‐Lipoic acid
α‐Lipoic acid (ALA), a naturally occurring disulfide compound, acts as a cellular coenzyme and has been applied for the treatment of polyneuropathies and hepatic disorders for years (Table 3).117 ALA, as an antioxidant, has played a pivotal role in scavenging free radicals to protect against oxidative damage in several diseases.118 In addition, ALA also had its capability to enhance intracellular glutathione (GSH) levels118 and to normalize the oxidative stress induced by Dexamethasone in chicken.119 Wu et al120 also reported that the oxidative stress in host cells was an important factor in the infectivity of human coronavirus 229E and the glucose‐6‐phosphate dehydrogenase (G6PD) deficiency was another factor that enhanced human coronavirus 229E infection. The addition of α‐lipoic acid to G6PD‐knockdown cells could attenuate the increased susceptibility to human coronavirus 229E infection.120 Interestingly, Baur et al121 also found that α‐lipoic acid was effective to inhibit the replication of HIV‐1. In summary, we speculate that ALA could be also used as an optional therapy for this new virus.

5.2 Estradiol and phytoestrogen
Females, generally, mount more robust immune responses to viral challenges than males, which can result in more efficient virus clearance.122 Epidemiological studies showed that males experiencing a higher rate of incidence and case fatality compared with females after SARS‐CoV infection.123, 124 During the MERS outbreak, the disease occurrence rate in men was almost twice as much as in women and the case fatality rate was the same as the occurrence rate among men and women.125 In addition, Channappanavar et al had reported that male mice were more susceptible to SARS‐CoV infection compared with age‐matched female mice. However, the mortality was increased in female mice when the ovariectomy was done or the estrogen receptor antagonist was given.126 Wei et al127 also found that serum levels of prolactin, follicle‐stimulating hormone, and luteinizing hormone of SARS patients were significantly higher than those of control groups, while estradiol (E2), pregnancy hormone, and thyroid‐stimulating hormone were considerably lower than those of normal controls. Interestingly, estrogenic compounds had been found to reduce influenza A virus replication in primary human nasal epithelial cells derived from female, but not male, donors.128 In addition, resveratrol, a phytoestrogen from grape seeds and red wine, had been reported to be a potent anti‐MERS agent in vitro.129 Therefore, 17β‐Estradiol or phytoestrogen could also be an alternative option to be considered for the treatment of COVID‐19.

5.3 Mucroporin‐M1
Mucroporin‐M1 is a scorpion venom‐derived peptide and has broad‐spectrum virucidal activity against many viruses including measles, influenza H5N1 viruses, and SARS‐CoV.130 Therefore, this peptide could also be used for the treatment of COVID‐19 infection as well as the new drug design to target COVID‐19.

6 CONCLUSION
In this review, we summarize all the potential interventions for COVID‐19 infection according to previous treatments of SARS and MERS. We have found that the general treatments are very important to enhance host immune response against RNA viral infection. The immune response has often been shown to be weakened by inadequate nutrition in many model systems as well as in human studies. However, the nutritional status of the host, until recently, has not been considered as a contributing factor to the emergence of viral infectious diseases. Therefore, we propose to verify the nutritional status of COVID‐19 infected patients before the administration of general treatments. In addition, we also found coronavirus‐specific treatments and antiviral treatments were very useful for the treatment of SARS and MERS. They should also be considered as potential treatments for COVID‐19 infection. The other compounds should also be chosen as alternative options for the treatment as well as new drug designs.

To complete the eradication of virus infection, the COVID‐19‐related vaccines are warranted. The vaccine development for SARS had already attracted the attention of many scientists in the past. Avian IBV is similar to SARS‐CoV and both viruses belong to coronavirus. IBV is in group 3 and SARS belongs to group 4.131 Bijlenga et al55 had suggested that avian live virus IBV vaccine (strain H) be used to treat SARS in 2005. However, preliminary tests in monkeys should be taken before the startup. Interestingly, children are seldom attacked by COVID‐19 as well as SARS‐CoV. It may be due to the required vaccine program for every child. The RNA‐virus vaccines and the adjuvants in vaccine programs may help children escape from the infection. Therefore, the RNA‐virus‐related vaccines including measles (MeV), polio, Japanese encephalitis virus, influenza virus, and rabies‐related vaccines, could be used as the most promising alternative choices to prevent human‐to‐human transmission through immunizing health care workers and noninfected population as well.

Recombinant measles vaccine expressing S protein of SARS and MERS were also tried by many researchers. Escriou et al132 had generated live‐attenuated recombinant measles vaccine candidates expressing the membrane‐anchored S protein of SARS‐CoV (SARS‐CoV‐S‐vaccine) and they had found that the vaccine could induce highest titers of neutralizing antibodies and protected immunized animals from intranasal infectious challenge with SARS‐CoV. Bodmer et al133 had reported that two live‐attenuated measles virus vaccines either expressing S protein or N protein of MERS‐CoV could induce robust and multifunctional T cell responses in the mouse model. Frantz et al134 also mentioned that recombinant measles vaccine could induce stronger and T helper 1‐biased responses.

Regarding short‐term protection and prevention of viral infection, passive immunotherapy should not be neglected.135 Monoclonal antibody therapy is one of the best forms of passive immunotherapy. A human IgG1 mAb, CR3014, had been generated and it had been found to be reactive with whole inactivated SARS coronavirus. In addition, CR3014 could be used as prophylaxis for SARS coronavirus infection in ferrets.136 However, CR3014 was found to be able to block the interaction in parent SARS‐CoV strain, but not in escape variants. This led to the ineffectiveness of CR3014 to prevent infection in humans. CR3022 was another monoclonal antibody and it had been found to neutralize CR3014 escape viruses.136 The combination of CR3014 and CR3022 had also been reported to have the potential to control immune escape.135 However, the clinical trial of CR3022 with CR3014 had never been tried due to the high cost of manufacturing.

Convalescent plasma can also be called passive immunotherapy. It is usually chosen when there are no specific vaccines or drugs available for emerging infection‐related diseases.137 Arabi et al had tested the feasibility of convalescent plasma therapy as well as its safety and clinical efficacy in critically ill MERS patients. They found that convalescent plasma had an immunotherapeutic potential for the treatment of MERS‐CoV infection.138 In addition, convalescent plasma from recovered SARS patients had also been reported to be useful clinically for treating other SARS patients.139, 140 Importantly, the use of convalescent plasma or serum was also suggested by the World Health Organization under Blood Regulators Network when vaccines and antiviral drugs were unavailable for an emerging virus. In summary, these findings suggest that the current children's RNA‐virus‐related vaccines are the best alternative methods to be used to vaccinate the uninfected people and health care workers. Convalescent plasma should be routinely used for the treatment of COVID‐19 infected critically sick patients if it is available. The avian IBV vaccine is also another choice for clinical trials if its safety has been approved in monkeys. Therefore, we suggest that all the potential interventions be implemented to control the emerging COVID‐19 if the infection is uncontrollable.

[Nutrimuscle-Conseils]

Podcast sur la transmission
https://www.nejm.org/action/showMediaPl ... 7783&area=

[Nutrimuscle-Diététique]

Traduction de l’étude

SOUTIEN À LA NUTRITION AU TEMPS DE COVID-19
Alessandro Laviano Nutrition Disponible en ligne le 2 avril 2020, 110834

La nutrition est un déterminant clé de la santé [1]. Plus important encore, la nutrition fait partie du traitement des maladies aiguës et chroniques. Cela s'applique en particulier aux affections pour lesquelles un traitement étiologique n'a pas encore été découvert et validé. L'épidémie de virus Ebola de 2014-2016 en Afrique de l'Ouest a démontré que les soins de soutien immédiats réduisent considérablement les taux de létalité [2,3]. Cela pourrait bien s'appliquer à la pandémie actuelle de SRAS-CoV-2 qui ravage le monde.

De nouvelles preuves montrent que COVID-19 est associé à des résultats négatifs chez les patients âgés, comorbides et hypoalbuminémiques [4]. Ces caractéristiques ne sont pas spécifiques à la population chinoise puisqu'elles ont également été rapportées chez des patients nord-américains COVID-19 [5]. Lorsqu'elles sont considérées ensemble, la littérature émergente sur les patients COVID-19 met indirectement en évidence la pertinence de la nutrition pour déterminer éventuellement leurs résultats. L'âge avancé et la présence de conditions comorbides sont presque toujours associés à une altération de l'état nutritionnel et à la sarcopénie, indépendamment de l'indice de masse corporelle (IMC) [6]. Fait intéressant, un IMC élevé semble être lié à un mauvais pronostic chez les patients comorbides COVID-19, ce qui indique en outre un rôle possible de l'obésité sarcopénique dans l'influence sur les résultats [7]. De plus, la lymphopénie, marqueur de la malnutrition, est un facteur pronostique négatif chez les patients COVID-19 [4]. Il est reconnu que les taux de circulation d'albumine ne doivent pas être considérés comme un marqueur nutritionnel chez les patients présentant une réponse inflammatoire, mais le récent rapport selon lequel une faible préalbumine prédit la progression vers le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) [8] suggère qu'un faible apport nutritionnel contribue au résultat. . Enfin, le moment de l'intervention nutritionnelle semble être critique, car la plupart des patients évoluent rapidement de la toux à la dyspnée, puis à l'insuffisance respiratoire et à l'admission en unité de soins intensifs pour la ventilation mécanique [4,5].

L'état nutritionnel semble être un facteur pertinent influençant les résultats des patients atteints de COVID-19, mais peu d'informations ont été publiées jusqu'à présent sur l'impact du soutien nutritionnel précoce chez les patients pré-USI et les patients gravement malades atteints de COVID-19. La Commission nationale de la santé de la République populaire de Chine et l'Administration nationale de la médecine traditionnelle chinoise recommandent la mise en œuvre de «soins de soutien renforcés pour assurer un apport énergétique suffisant» [9]. Zhang & Liu a récemment élaboré une liste de nutriments susceptibles d'avoir des effets anti-coronavirus, sur la base d'études in vitro et cliniques [10]. Cependant, aucune des publications disponibles n'a jusqu'à présent discuté de la manière d'adapter les directives actuellement disponibles pour la thérapie nutritionnelle pendant la maladie au scénario clinique spécifique de COVID-19. Un protocole basé sur l'expérience clinique tirée des défis quotidiens posés par les patients COVID-19 peut aider à stimuler la discussion concernant les options de nutrition-livraison, conduisant à son tour à des améliorations dans la standardisation des approches nutritionnelles et l'identification des soins optimaux

utrition publie ci-joint un protocole pragmatique pour la prestation d'une thérapie nutritionnelle chez les patients pré-ICU avec COVID-19. Le protocole a été conçu par une équipe multidisciplinaire d'experts travaillant en Lombardie, centre de la crise italienne du COVID-19 [11]. Dans le protocole, certaines procédures diffèrent des directives nutritionnelles disponibles. Cependant, les écarts semblent justifiés par les caractéristiques cliniques spécifiques des patients COVID-19. De plus, l'environnement hospitalier (c.-à-d. Pénurie de médecins et d'infirmières, augmentation de la charge de travail quotidienne, nécessité de réduire le contact avec les patients infectés par le SRAS-CoV-2, un pathogène hautement infectieux) a influencé la décision de préférer certaines voies d'alimentation en contradiction apparente avec directives internationales. Par conséquent, le protocole ne doit pas être considéré comme une ligne directrice mais plutôt comme un exemple de la stratégie mise en œuvre par une équipe d'experts pour fournir des soins nutritionnels aux patients à haut risque de malnutrition dans un environnement de travail difficile. Chez Nutrition, nous espérons que ce protocole suscitera un débat et éventuellement de nouvelles propositions pour relever les défis cliniques et organisationnels de COVID-19. La nutrition est prête à servir de tribune pour l'amélioration progressive des soins nutritionnels de ces patients.

Il est reconnu que le protocole ne traite pas la question importante de son efficacité. Cela semble pertinent, car l'inflammation de base limite l'impact du soutien nutritionnel sur les résultats cliniques [12]. Étant donné que les patients COVID-19 présentent une réponse inflammatoire accrue lors de leur admission à l'hôpital [4], le protocole peut nécessiter des ajustements pour cibler également l'inflammation. En outre, la question du contrôle de la glycémie des patients diabétiques COVID-19 peut nécessiter un examen plus approfondi [13]. Enfin, il est reconnu que ce protocole ne traite pas des soins nutritionnels des patients COVID-19 gravement malades. Il s'agit d'un point clinique crucial, car une fois que le patient doit être intubé et ventilé mécaniquement, le séjour en soins intensifs peut être prolongé [4]. L'European Society of Intensive Care Medicine et la Society of Critical Care Medicine viennent de publier des lignes directrices pour la prise en charge des patients gravement malades COVID-19 qui ne répondent pas aux besoins non satisfaits de soins nutritionnels [14]. En attendant des recommandations spécifiques sur la prise en charge nutritionnelle des patients COVID-19 en USI, les lignes directrices actuellement disponibles sur la nutrition clinique chez les patients en USI sont susceptibles de répondre aux besoins des patients COVID-19. Cependant, il reste à prouver si les besoins nutritionnels et métaboliques des patients sous COVID-19 ventilés sont similaires à ceux des patients atteints de SDRA. Selon les récentes directives ESPEN, la nutrition entérale est préférée chez les patients en USI recevant une ventilation mécanique [15]. Cependant, les besoins spécifiques des patients atteints de COVID-19 peuvent nécessiter l'adoption d'une ventilation sujette et / ou d'un blocage neuromusculaire [5,14]. Bien que la nutrition entérale en position couchée se soit avérée faisable et sûre [16], sa mise en œuvre dans la pratique quotidienne pourrait être difficile. Cette question peut être particulièrement pertinente pour les jeunes professionnels sans expertise spécifique en nutrition clinique, appelés à agir et à prendre des décisions dans un environnement difficile et jusqu'à présent sans indications et protocoles spécifiques. De plus, l'hypoxémie potentiellement mortelle nécessite un retard de la nutrition entérale [15]. De plus, les symptômes gastro-intestinaux, notamment les vomissements et la diarrhée, sont fréquents chez les patients COVID-19 [17]. Chez les patients atteints de SDRA / lésion pulmonaire aiguë, les régimes entériques contenant de l'acide eicosapentaénoïque, de l'acide gamma-linolénique et des antioxydants peuvent offrir un avantage clinique en oxygénation et en jours de ventilation [15], mais la possibilité que la pneumonie liée au SRAS-CoV-2 puisse répondre à une entérale spécifique les régimes restent à déterminer. Une autre question encore sans réponse concernant les soins nutritionnels des patients gravement malades atteints de COVID-19 est de savoir si la modulation de la réponse inflammatoire par des émulsions lipidiques spécifiques pourrait offrir un avantage supplémentaire par rapport aux corticostéroïdes et aux médicaments anti-IL-6. Enfin, la dysphagie acquise après ventilation et la faiblesse acquise en unité de soins intensifs posent d'énormes défis à la réadaptation réussie des survivants du COVID-19 et doivent être abordées tôt et de manière globale pendant la période de récupération. Les sociétés scientifiques internationales de nutrition, y compris la Société européenne pour la nutrition clinique et le métabolisme - ESPEN, relèvent le défi d'élaborer des lignes directrices mises à jour qui sont spécifiques aux besoins des patients COVID-19 gravement malades, et leurs efforts seront disponibles dans les prochains journées.

SARS-CoV-2 est là pour rester. Elle ravagera des pays et des continents, disparaîtra puis réapparaîtra ici et là, lorsque les conditions environnementales et sociales le permettront. Il vaut mieux être préparé.

Traduction de l’étude

Interventions potentielles pour un nouveau coronavirus en Chine: une revue systématique
Lei Zhang Yunhui Liu J Med Virol 13 février 2020

Une flambée d'une nouvelle infection à coronavirus (COVID ‐ 19 ou 2019 ‐ CoV) a fait peser des menaces importantes sur la santé et l'économie internationales. En l'absence de traitement pour ce virus, il est urgent de trouver des méthodes alternatives pour contrôler la propagation de la maladie. Ici, nous avons effectué une recherche en ligne pour toutes les options de traitement liées aux infections à coronavirus ainsi qu'à certaines infections à virus ARN et nous avons constaté que les traitements généraux, les traitements spécifiques aux coronavirus et les traitements antiviraux devraient être utiles dans la lutte contre le COVID ‐ 19. Nous suggérons que l'état nutritionnel de chaque patient infecté soit évalué avant l'administration de traitements généraux et que les vaccins ARN-virus pour enfants actuels, y compris le vaccin antigrippal, soient immunisés pour les personnes non infectées et les agents de santé. De plus, du plasma convalescent doit être administré aux patients COVID ‐ 19 s'il est disponible. En conclusion, nous suggérons que toutes les interventions potentielles soient mises en œuvre pour contrôler le COVID ‐ 19 émergent si l'infection est incontrôlable.

1. INTRODUCTION
Les coronavirus (CoV) appartiennent à la sous-famille des Orthocoronavirinae de la famille des Coronaviridae dans l'ordre des Nidovirales, et cette sous-famille comprend les α ‐ coronavirus, β ‐ coronavirus, γ ‐ coronavirus et delta ‐ coronavirus.1 Les coronavirus provoquent principalement des infections enzootiques chez les oiseaux. et, au cours des dernières décennies, se sont également révélées capables d'infecter les humains.2 L'épidémie de syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS) en 2002 et le syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS) en 2012 ont démontré la létalité des coronavirus lorsqu'ils traversent la barrière des espèces et infectent les humains.2 Le SRAS ‐ CoV et le MERS ‐ CoV appartiennent tous à la famille des β ‐ coronavirus.3 Récemment, un nouveau coronavirus pseudo-grippal (COVID ‐ 19) lié aux coronavirus MERS et SRAS a été trouvé à la fin de 2019 en Chine4, 5 et la preuve de la transmission interhumaine a été confirmée parmi les contacts étroits.6 Le génome de COVID ‐ 19 est un ARN à sens positif simple brin.7 L'analyse de séquence a montré que le COVID ‐ 19 possédait une structure génomique typique de coronavirus et appartenait au groupe de β ‐ coronavirus, y compris le SARS ‐ CoV et le MERS ‐ CoV.7 COVID ‐ 19 était à plus de 82% identique à ceux du SARS ‐ CoV.8, 9 COVID ‐ 19 pourrait se propager dans le monde entier avec la pandémie. Actuellement, il n'existe aucun traitement ni vaccin enregistré pour la maladie. En l'absence d'un traitement spécifique pour ce nouveau virus, il est urgent de trouver une solution alternative pour prévenir et contrôler la réplication et la propagation du virus. Nous avons effectué une recherche en ligne sur PubMed et Web of Science avec les mots clés SRAS, MERS et coronavirus. Nous résumons et proposons des options thérapeutiques disponibles pour le traitement de ces nouveaux coronavirus.

2 TRAITEMENT GÉNÉRAL DE L'INFECTION VIRALE
2.1 Interventions nutritionnelles
2.1.1 Vitamine A
La vitamine A est la première vitamine liposoluble à être reconnue et le β-carotène est son précurseur d'origine végétale (tableau 1). Il existe trois formes actives de vitamine A dans le corps, le rétinol, la rétine et l'acide rétinoïque. La vitamine A est également appelée vitamine «anti-infectieuse» et de nombreuses défenses de l'organisme contre l'infection dépendent d'un approvisionnement adéquat. Les chercheurs pensent qu'une altération de la réponse immunitaire est due à la carence d'un élément nutritionnel particulier.10 La carence en vitamine A est fortement impliquée dans la rougeole et la diarrhée11 et la rougeole peut devenir grave chez les enfants déficients en vitamine A. En outre, Semba et al12 ont signalé que la supplémentation en vitamine A réduisait la morbidité et la mortalité dans différentes maladies infectieuses, telles que la rougeole, les maladies diarrhéiques, la pneumonie liée à la rougeole, l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et le paludisme. La supplémentation en vitamine A offre également une certaine protection contre les complications d'autres infections potentiellement mortelles, notamment le paludisme, les maladies pulmonaires et le VIH.13 Jee et al14 avaient signalé que les régimes pauvres en vitamine A pouvaient compromettre l'efficacité des vaccins inactivés contre les coronavirus bovins et rendre les veaux plus sensible aux maladies infectieuses. L'effet de l'infection par le virus de la bronchite infectieuse (IBV), une sorte de coronavirus, était plus prononcé chez les poulets nourris avec une alimentation légèrement déficiente en vitamine A que chez ceux nourris avec une alimentation adéquate en vitamine A.15 Le mécanisme par lequel la vitamine A et les rétinoïdes inhiber la réplication de la rougeole consiste à réguler positivement les éléments de la réponse immunitaire innée dans les cellules de spectateurs non infectées, ce qui les rend réfractaires à l'infection productive lors des cycles ultérieurs de réplication virale.16 Par conséquent, la vitamine A pourrait être une option prometteuse pour le traitement de ce nouveau coronavirus et la prévention de Infection pulmonaire.

Tableau 1. Traitements généraux de soutien
Options ciblées par virus et fonctions liées
2.1. Interventions nutritionnelles
2.1.1. Virus de la rougeole de la vitamine A, virus de l'immunodéficience humaine, coronavirus aviaire
2.1.2. Vitamines B MERS ‐ CoV; lésion pulmonaire induite par un ventilateur
2.1.3. Coronavirus aviaire à la vitamine C; infections des voies respiratoires inférieures
2.1.4. Coronavirus de la vitamine D bovine
2.1.5. Vitamine E Coxsackievirus, coronavirus bovin
2.1.6. Acides gras polyinsaturés oméga ‐ 3 (AGPI) Virus de la grippe, virus de l'immunodéficience humaine
2.1.7. Virus de la sélénium-grippe, coronavirus aviaire; mutations virales
2.1.8. Virus de la rougeole au zinc, SRAS-CoV
2.1.9. Mutations virales en fer

2.2. Immunoenhancers
2.2.1. Interférons SARS ‐ CoV, MERS ‐ CoV
2.2.2. Gammaglobuline intraveineuse SRAS ‐ CoV
2.2.3. Thymosine α ‐ 1 Augmente la résistance à la mort des thymocytes induite par les glucocorticoïdes
2.2.4. Thymopentine Restaurer la production d'anticorps
2.2.5. Lévamisole Agent immunostimulant ou agent immunosuppresseur
2.2.6. Cyclosporine A SARS ‐ CoV, virus de la bronchite infectieuse aviaire
2.2.7. Médecine chinoise SARS ‐ CoV, virus de la bronchite infectieuse aviaire
Abréviations: MERS-CoV, coronavirus du syndrome respiratoire du Moyen-Orient; SRAS-CoV, coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère.

2.1.2 Vitamines B
Les vitamines B sont des vitamines hydrosolubles et fonctionnent dans le cadre des coenzymes. Chaque vitamine B a ses fonctions spéciales. Par exemple, la vitamine B2 (riboflavine) joue un rôle dans le métabolisme énergétique de toutes les cellules. On soupçonnait une carence en vitamine B2 chez les personnes âgées aux États-Unis.17 Keil et al18 avaient rapporté que la vitamine B2 et la lumière UV réduisaient efficacement le titre de MERS-CoV dans les produits plasmatiques humains. La vitamine B3, également appelée nicotinamide, pourrait améliorer la destruction de Staphylococcus aureus grâce à un facteur de transcription spécifique aux myéloïdes et la vitamine B3 était efficace à la fois dans des contextes prophylactiques et thérapeutiques.19 - effet inflammatoire lors d'une lésion pulmonaire induite par le ventilateur. Cependant, elle a également conduit paradoxalement au développement d'une hypoxémie importante.20 La vitamine B6 est également nécessaire dans le métabolisme des protéines et elle participe à plus de 100 réactions dans les tissus corporels. En outre, il joue également un rôle important dans la fonction immunitaire du corps. Étant donné que la pénurie de vitamines B peut affaiblir la réponse immunitaire de l'hôte, elles doivent être administrées aux patients infectés par le virus pour renforcer leur système immunitaire. Par conséquent, les vitamines B pourraient être choisies comme option de base pour le traitement de COVID ‐ 19.

2.1.3 Vitamine C
La vitamine C est une autre vitamine hydrosoluble et elle est également appelée acide ascorbique, ce qui signifie «acide sans scorbut». La vitamine C est surtout connue pour son rôle dans la synthèse du collagène dans les tissus conjonctifs et agit comme antioxydant. La vitamine C soutient également les fonctions immunitaires et protège contre l'infection causée par un coronavirus.21 Par exemple, Atherton et al22 ont signalé que la vitamine C augmentait la résistance des cultures d'organes trachéaux d'embryons de poulet à l'infection par le coronavirus aviaire. La vitamine C peut également fonctionner comme un agent antihistaminique faible pour soulager les symptômes pseudo-grippaux tels que les éternuements, le nez qui coule ou bouché et les sinus enflés23. ‐Supplémented groupes, suggérant que la vitamine C pourrait prévenir la sensibilité aux infections des voies respiratoires inférieures dans certaines conditions.24 Le COVID ‐ 19 avait été signalé comme provoquant une infection des voies respiratoires inférieures, de sorte que la vitamine C pourrait être l'un des choix efficaces pour le traitement des COVID19.
2.1.4 Vitamine D
La vitamine D n'est pas seulement un nutriment mais aussi une hormone, qui peut être synthétisée dans notre corps à l'aide de la lumière du soleil. En plus de son rôle dans le maintien de l'intégrité osseuse, il stimule également la maturation de nombreuses cellules dont les cellules immunitaires. Un nombre élevé d'adultes en bonne santé auraient de faibles niveaux de vitamine D, principalement à la fin de la saison d'hiver.25 De plus, les personnes confinées à la maison ou en institution et celles qui travaillent la nuit peuvent avoir une carence en vitamine D, de même que de nombreuses personnes âgées, qui ont une exposition limitée au soleil.26 Le COVID ‐ 19 a été identifié pour la première fois à l'hiver 2019 et touchait principalement les personnes d'âge moyen à âgées. Les personnes infectées par le virus pourraient ne pas avoir suffisamment de vitamine D.En outre, la diminution du statut en vitamine D chez les veaux aurait provoqué l'infection du coronavirus bovin27. Par conséquent, la vitamine D pourrait fonctionner comme une autre option thérapeutique pour le traitement de ce nouveau virus. .

2.1.5 Vitamine E
La vitamine E est une vitamine liposoluble et comprend à la fois des tocophérols et des tocotriénols. La vitamine E joue un rôle important dans la réduction du stress oxydatif en se liant aux radicaux libres en tant qu'antioxydant.28 Une carence en vitamine E aurait intensifié les lésions myocardiques de l'infection par le coxsackievirus B3 (une sorte de virus à ARN) chez la souris29 et augmenté la virulence du coxsackievirus B3 chez la souris en raison d'une carence en vitamine E ou en sélénium.30 De plus, la diminution du statut en vitamine E et D chez les veaux a également provoqué l'infection du coronavirus bovin27.

2.1.6 Acides gras polyinsaturés oméga ‐ 3
Les acides gras polyinsaturés à longue chaîne (AGPI) sont d'importants médiateurs de l'inflammation et des réponses immunitaires adaptatives.31 Les AGPI oméga-3 et oméga-6 favorisent principalement les effets anti-inflammatoires et pro-inflammatoires. Ce sont des précurseurs de résolvines / protectines et de prostaglandines / leucotriènes, respectivement.31 Begin et al32 avaient étudié les taux de lipides plasmatiques chez les patients atteints du sida et avaient constaté un manque sélectif et spécifique des AGPI à longue chaîne des oméga-3, qui sont trouvé en fortes concentrations dans les huiles de poisson. De plus, la protectine D1, le médiateur lipidique dérivé des oméga-3 PUFA, pourrait considérablement atténuer la réplication du virus de la grippe via le mécanisme d'exportation d'ARN. De plus, le traitement de la protectine D1 avec du péramivir pourrait complètement sauver les souris de la mortalité due à la grippe.33 Leu et al34 avaient constaté que plusieurs AGPI avaient également des activités de lutte contre le virus de l'hépatite C (VHC). Par conséquent, les oméga ‐ 3, y compris la protectine D1, qui a servi de nouveau médicament antiviral, pourraient être envisagés pour l'une des interventions potentielles de ce nouveau virus, COVID ‐ 19.

2.1.7 Sélénium
Le sélénium est un oligo-élément essentiel pour la biologie redox des mammifères35. L'état nutritionnel de l'hôte joue un rôle très important dans la défense contre les maladies infectieuses.36 La carence nutritionnelle a un impact non seulement sur la réponse immunitaire mais aussi sur le pathogène viral lui-même.10 Carence alimentaire en sélénium qui provoque un stress oxydatif chez l'hôte peut altérer un génome viral de sorte qu'un virus normalement bénin ou légèrement pathogène peut devenir très virulent chez l'hôte déficient sous stress oxydatif.10 Une carence en sélénium induit non seulement une altération du système immunitaire de l'hôte, mais aussi une rapide la mutation de variantes bénignes des virus à ARN en virulence37. Beck et al38 avaient rapporté que la carence en sélénium pouvait non seulement augmenter la pathologie d'une infection par le virus de la grippe, mais aussi entraîner des changements dans le génome du coxsackievirus, permettant à un virus avirulent d'acquérir la virulence due à une mutation génétique. .39 C'est parce que le sélénium pourrait aider un groupe d'enzymes qui, de concert avec la vitamine E, agissent pour prévenir la formation de radicaux libres et prévenir les dommages oxydatifs aux cellules et aux tissus.37 Il a été signalé que l'effet synergique du sélénium avec les saponines de tige-feuille de ginseng pourrait induire une réponse immunitaire à un vaccin bivalent vivant contre la bronchite infectieuse contre le coronavirus chez les poulets.40 Par conséquent, le sélénium la supplémentation pourrait être un choix efficace pour le traitement de ce nouveau virus de COVID ‐ 19.

2.1.8 Zinc
Le zinc est un oligo-élément alimentaire et est important pour le maintien et le développement des cellules immunitaires du système immunitaire inné et adaptatif.41 Une carence en zinc entraîne un dysfonctionnement de l'immunité humorale et à médiation cellulaire et augmente la sensibilité aux maladies infectieuses.42 Supplément de zinc donné aux enfants carencés en zinc pourrait réduire la morbidité et la mortalité liées à la rougeole causées par les infections des voies respiratoires inférieures.43 L'augmentation de la concentration de zinc intracellulaire avec des zinc-ionophores comme la pyrithione peut efficacement entraver la réplication d'une variété de virus à ARN44. la combinaison de zinc et de pyrithione à de faibles concentrations inhibe la réplication du coronavirus du SRAS (SARS-CoV) .44 Par conséquent, le supplément de zinc peut avoir un effet non seulement sur les symptômes liés au COVID-19 comme la diarrhée et les infections des voies respiratoires inférieures, mais également sur le COVID -19 lui-même.

2.1.9 Fer
Le fer est nécessaire à la fois pour l'hôte et l'agent pathogène et une carence en fer peut altérer l'immunité de l'hôte, tandis qu'une surcharge en fer peut provoquer un stress oxydatif qui propage des mutations virales nocives.45 La carence en fer a été signalée comme un facteur de risque de développement d'infections aiguës récurrentes des voies respiratoires46

2.2 Immuno-agresseurs
2.2.1 Interférons
Les interférons (IFN) se sont divisés en interférons de type I et de type II. En tant que membre de l'IFN de type I, l'IFN ‐ α est produit très rapidement dans le cadre de la réponse immunitaire innée à l'infection par le virus. L'IFN ‐ α inhibe la réplication des coronavirus animaux et humains.47, 48 L'enquête in vitro a également démontré que les interférons de type I, y compris l'IFN ‐ β, pouvaient inhiber la réplication du SRAS ‐ CoV.49 Cependant, il a été signalé que l'interféron ‐ γ ne possédait pas d'antiviral activité contre le coronavirus du SRAS.50 Kuri et al51 ont en outre signalé que la transcription de l'IFN était bloquée dans les cellules tissulaires infectées par le SRAS-CoV et que les cellules étaient en mesure de restaurer partiellement leur réponse immunitaire innée au SRAS-CoV après un amorçage avec de petites quantités d'IFN. De plus, Tan et al avaient testé l'inhibition de l'infection par le coronavirus du SRAS in vitro avec des médicaments antiviraux cliniquement approuvés. Ils ont constaté que l'inhibition complète des effets cytopathiques du virus a été observée avec des sous-types spécifiques (β ‐ 1b, α ‐ n1, α ‐ n3 et interféron α des leucocytes humains) en culture.52 Haagmans et al54 ont également rapporté in vivo que des recombinants pégylés recombinants L'IFN ‐ α2b, un médicament homologué contre l'hépatite C chronique 53, pourrait protéger les pneumocytes de type 1 contre l'infection par le coronavirus du SRAS chez les singes (macaques). Le médicament administré 3 jours avant l'infection pourrait réduire la réplication virale et les lésions pulmonaires par rapport aux singes témoins55. Il était également considéré comme un médicament candidat pour le traitement du SRAS à cette époque et l'efficacité de l'IFN ‐ α recombinant synthétique pour le traitement des Des patients atteints du SRAS ont été démontrés dans un essai clinique pilote.56 De plus, les interférons se sont également révélés être de puissants inhibiteurs de la réplication du MERS-CoV.57 De plus, la combinaison d'interféron-α-2a et de ribavirine a été administrée à des patients atteints d'un MERS sévère. L'infection au CoV et la survie de ces patients ont été améliorées57. Ces résultats suggèrent que ces IFN approuvés pourraient également être utilisés pour le traitement de ce nouveau coronavirus.

2.2.2 Gammaglobuline intraveineuse
La gammaglobuline intraveineuse (IgIV) a été développée pour la première fois à la fin des années 1970 58 et est probablement le médicament immunomodulateur le plus sûr disponible pour une utilisation à long terme à tous les âges. Cependant, il a des effets indésirables. Lors de l'épidémie de SRAS en 2003, les IgIV ont été largement utilisés à Singapour. Cependant, un tiers des patients gravement malades ont développé une thromboembolie veineuse, y compris une embolie pulmonaire malgré l'utilisation d'héparine prophylactique de faible poids moléculaire.59 Cela était dû à l'augmentation de la viscosité induite par les IgIV dans les états hypercoagulables des patients atteints du SRAS.60
2.2.3 Thymosine α ‐ 1
La thymosine α ‐ 1 (Ta1) est une hormone peptidique thymique et elle a une capacité particulière à restaurer l'homéostasie du système immunitaire.61 Elle a été isolée pour la première fois du tissu thymique au milieu des années 60 et elle avait attiré beaucoup d'attention pour son immunostimulation Elle a été synthétisée chimiquement et utilisée dans des maladies où le système immunitaire était entravé ou altéré.63 Outre son rôle dans le développement des thymocytes, la thymosine α ‐ 1 pourrait également augmenter la résistance du thymocyte à la mort du thymocyte.64 pourrait également être utilisé comme activateur immunitaire pour les patients atteints du SRAS et il était efficace pour contrôler la propagation de la maladie.65, 66 La méthylprednisolone était souvent utilisée pendant le traitement actuel de COVID-19 et l'effet secondaire de la mort des thymocytes induite par les corticoïdes devrait être pris en considération. Il est donc sage d'utiliser la thymosine α1 avant l'administration de méthylprednisolone.

2.2.4 Thymopentine
Il a été démontré que la thymopentine (TP5, munox), un pentapeptide synthétique correspondant au site actif de la thymopoïétine, rétablit la production d'anticorps chez les souris âgées.67 De plus, elle pourrait améliorer la réponse en anticorps chez l'homme lorsqu'elle est appliquée par voie sous-cutanée trois fois par semaine à des doses de 50 mg.68 De plus, la thymopentine pourrait également être utilisée comme traitement adjuvant pour les non-répondeurs ou les hyporépondeurs à la vaccination contre l'hépatite B.69

2.2.5 Lévamisole
Le lévamisole, un composé synthétique de faible poids moléculaire, est le premier membre d'une nouvelle classe de médicaments qui peuvent augmenter les fonctions de l'immunité cellulaire chez des animaux de laboratoire normaux et sains70. Cependant, le lévamisole peut agir soit comme un agent immunostimulant soit agent en fonction du dosage et du moment. Ainsi, son utilisation clinique doit être soigneusement prise. Joffe et al71 avaient rapporté que le traitement au lévamisole et à l'acide ascorbique in vitro pouvait inverser la sous-population déprimée d'aide / inducteur des lymphocytes dans la rougeole. Par conséquent, l'utilisation du lévamisole pourrait également être envisagée pour le traitement du COVID ‐ 19.

2.2.6 Cyclosporine A
La cyclosporine A est un médicament immunosuppresseur très important et elle a été largement utilisée en transplantation. L'utilisation émergente de la cyclosporine A a considérablement amélioré les taux de survie des patients et des greffons après une transplantation d'organe solide.72 La cyclosporine A est également utilisée pour le traitement des troubles auto-immunes. Luo et al73 avaient émis l'hypothèse que la protéine nucléocapside (NP) du SRAS-CoV jouait un rôle important dans le processus d'assemblage et de libération des particules virales et qu'elle pourrait également se lier à la cyclophiline A. La cyclophiline A est un membre clé des immunophilines agissant comme un cellulaire récepteur de la cyclosporine A.74 La cyclophiline A a joué un rôle important dans l'infection virale qui facilite ou inhibe leur réplication74. En outre, l'inhibition des cyclophilines par la cyclosporine A pourrait bloquer la réplication des coronavirus de tous les genres, y compris le SRAS-CoV comme ainsi que le virus de la bronchite infectieuse aviaire.75 Par conséquent, les dérivés non immunosuppresseurs de la cyclosporine A pourraient servir d'inhibiteurs de coronavirus à large spectre applicables contre le nouveau COVID ‐ 19 émergent de type viral.

2.2.7 Médecine chinoise
La glycyrrhizine est un composant actif des racines de réglisse dans la médecine chinoise. Cinatl et al76 avaient rapporté que la glycyrrhizine pouvait inhiber la réplication du virus associé au SRAS in vitro et elle avait déjà été suggérée comme une option alternative pour le traitement du SRAS à l'époque. Le baicalin, une autre plante chinoise, est un flavonoïde isolé de Radix Scutellaria. La baicaline s'est également révélée capable d'inhiber le SRAS-CoV in vitro.50 Les saponines de tiges de feuilles de ginseng pourraient grandement améliorer les réponses spécifiques en anticorps contre le virus de la maladie de Newcastle et le virus de la bronchite infectieuse.40 Par conséquent, la médecine chinoise pourrait également être considérée comme choix d'améliorer l'immunité de l'hôte contre l'infection par COVID ‐ 19.

En résumé, le traitement général de l'infection virale, y compris les interventions nutritionnelles et toutes sortes d'immuno-agresseurs, a été utilisé pour renforcer l'immunité de l'hôte contre les infections virales à ARN. Par conséquent, ils peuvent également être utilisés pour lutter contre l'infection au COVID ‐ 19 en corrigeant la lymphopénie des patients.
3 TRAITEMENTS SPÉCIFIQUES AUX CORONAVIRUS
3.1 Inhibiteurs de la protéase coronavirale
La chymotrypsine (3C) et la papaïne (PLP) sont des protéines codées par le coronavirus (tableau 2). Ils ont une fonction essentielle pour la réplication coronavirale et ont également une fonction supplémentaire pour l'inhibition des réponses immunitaires innées de l'hôte. Le ciblage de la protéase de type 3C (3 CLpro) et de la protéase de type papaïne (PLpro) est plus attrayant pour le traitement du coronavirus.77

Tableau 2. Traitements spécifiques aux coronavirus
3.1. Inhibiteurs de la protéase du coronavirus
3.1.1. Inhibiteurs de type chymotrypsine (de type 3C)
3.1.1.1. Cinanserin
3.1.1.2. Flavonoïdes
3.1.2. Inhibiteurs de la protéase papuleuse (PLP)
3.1.2.1. Diarylheptanoïdes
3.2. Bloqueurs de l'enzyme 2 de conversion de l'angiotensine (ACE2) protéique Spike (S)
3.2.1. Anticorps monoclonal humain (mAb)
3.2.2. Chloroquine
3.2.3. Emodin
3.2.4. Promazine
3.2.5. Nicotianamine
3.1.1 Inhibiteurs de type chymotrypsine (de type 3C)

Cinanserin
La cinansérine, un ancien médicament, est bien connue pour son antagoniste des récepteurs de la sérotonine. Il pourrait inhiber la 3 protéase de type chymotrypsine (3C) et était un inhibiteur prometteur de la réplication du SRAS-CoV.78 Le 3CLpro s'est également avéré être codé dans COVID-19.7 Par conséquent, la cinansérine peut être un meilleur choix pour le traitement de l'infection par COVID ‐ 19.

Flavonoïdes
Les flavonoïdes sont une classe importante de produits naturels et ont plusieurs sous-groupes, qui comprennent les chalcones, les flavones, les flavonols et les isoflavones.79 Les flavonoïdes ont de nombreuses fonctions en plus des effets antioxydants et ils ont également des capacités antivirales. Shimizu et al80 avaient découvert que les flavonoïdes de Pterogyne Nitens pouvaient inhiber l'entrée du virus de l'hépatite C. Jo et al81 avaient suggéré que l'activité anti-coronavirus de certains flavonoïdes (Herbacétine, rhoifoline et pectolinarine) était due à l'inhibition de la protéase de type 3C (3CLpro). D'autres flavonoïdes (l'herbacétine, l'isobavachalcone, la quercétine 3 ‐ β ‐ d ‐ glucoside et l'hélichrysetine) se sont également révélés capables de bloquer l'activité enzymatique du MERS ‐ CoV / 3CLpro.82 En outre, Ryu et al83 ont signalé que des biflavonoïdes de Torreya nucifera a également apporté un effet inhibiteur du SARS-CoV / 3CL (pro).
3.1.2 Inhibiteurs de protéase de type papaïne
La protéase de type papaïne (PLP) du coronavirus humain est une nouvelle deubiquitinase codée virale et est un antagoniste de l'IFN pour l'inhibition de la réponse immunitaire antivirale innée de l'hôte.

Diarylheptanoïdes
Les diarylheptanoïdes sont un produit naturel et sont extraits de l'écorce de tige d'Alnus japonica. Il s'est avéré être capable d'inhiber la protéase de type papaïne du SRAS-CoV.77

Par conséquent, la cinansérine ainsi que les flavonoïdes et d'autres composés naturels pourraient être choisis comme choix alternatifs pour lutter contre l'infection au COVID ‐ 19 en ciblant les protéases coronavirales.

3.2 Bloqueurs de l'enzyme 2 de conversion de l'angiotensine (ACE2) protéique Spike (S)
L'enzyme 2 de conversion de l'angiotensine (ACE2) est une protéine membranaire intégrale de type I qui fonctionne comme une carboxypeptidase et est le premier homologue humain de l'ACE.84 ACE2 hydrolyse efficacement le puissant vasoconstricteur angiotensine II en angiotensine (1‐7) et elle a été impliqué dans l'hypertension, la fonction cardiaque, la fonction cardiaque et le diabète.84 De plus, l'ACE2 est également un récepteur fonctionnel du SRAS-CoV et il assure la médiation de l'entrée du virus dans la cellule en se liant à la protéine spike (S) 85, 86 La protéine S du SRAS-CoV est une glycoprotéine de surface de type I et est responsable de la liaison aux récepteurs cellulaires. De plus, la protéine S intervient dans la fusion des membranes virales et hôtes.87 Zhou et al ont rapporté que COVID ‐ 19 a utilisé l'ACE2 comme seul récepteur pour l'entrée, mais n'a pas utilisé d'autres récepteurs de coronavirus, l'aminopeptidase N et la dipeptidyl peptidase, pour l'entrée . Le blocage de la liaison de la protéine S à l'ACE2 est important pour le traitement de l'infection par le SRAS-CoV.88

3.2.1 Anticorps monoclonal humain
Sui et al avaient trouvé un anticorps monoclonal humain recombinant (mAb) (fragments de région variable à chaîne unique, scFvs 80R) contre le domaine S1 de la protéine S du SARS-CoV à partir de deux bibliothèques d'anticorps humains non immuns. Le mAb pourrait neutraliser efficacement le SRAS-CoV et inhiber la formation de syncyties entre les cellules exprimant la protéine S et celles exprimant le récepteur du SARS-CoV ACE2.89

3.2.2 Chloroquine
La chloroquine est une 9-aminoquinoléine connue depuis 1934. Outre ses effets antipaludiques bien connus, le médicament possède également de nombreuses propriétés biochimiques intéressantes, notamment un effet antiviral. De plus, il avait été utilisé contre l'infection virale.90 De plus, la chloroquine s'est également révélée être un puissant inhibiteur de l'infection par le coronavirus du SRAS en interférant avec l'ACE2, l'un des sites de liaison de la surface cellulaire pour la protéine S du SARS-CoV.91
3.2.3 Emodin
L'émodine est un composé anthraquinone dérivé du genre Rheum et Polygonum et c'est également un agent virucide.92 L'émodine pourrait bloquer de manière significative l'interaction entre la protéine S du SRAS-CoV et l'ACE2. Par conséquent, l'émodine pourrait abolir l'infection par le SRAS-CoV en rivalisant pour le site de liaison de la protéine S avec l'ACE2.93

3.2.4 Promazine
La promazine, médicament antipsychotique, partage une structure similaire avec l'émodine. Il a été démontré qu'il présente un effet significatif sur l'inhibition de la réplication du SRAS-CoV.94 Par rapport à l'émodine, la promazine a montré une puissante inhibition de la liaison de la protéine S à l'ACE2. Ces résultats suggèrent que l'émodine et la promazine pourraient être en mesure d'inhiber l'infectiosité du SRAS-CoV en bloquant l'interaction de la protéine S et de l'ACE2.93 Par conséquent, l'anticorps monoclonal (scFv80R), la chloroquine, l'émodine et la promazine pourraient être utilisés comme choix alternatifs pour le traitement de COVID ‐ 19.

3.2.5 Nicotianamine
La nicotianamine est un ligand métallique important dans les plantes95 et on trouve un nouvel inhibiteur de l'enzyme ‐ 2 convertissant l'angiotensine dans le soja.96 C'est donc une autre option potentielle à utiliser pour réduire l'infection au COVID ‐ 19.

4 TRAITEMENTS ANTIVIRAUX
4.1 Ribavirine
La ribavirine, un agent antiviral à large spectre, est couramment utilisée pour traiter l'hépatite C (tableau 3). Au cours de l'épidémie de SRAS, la ribavirine a été largement utilisée dans la plupart des cas avec ou sans utilisation concomitante de stéroïdes à Hong Kong.97 Cependant, il y avait un scepticisme considérable de la part d'experts étrangers et locaux sur l'efficacité de la ribavirine.98 Parce qu'un rapport mentionnait que la ribavirine n'a eu aucune activité significative contre le SRAS-CoV in vitro52 et l'utilisation de la ribavirine s'est avérée être associée à une toxicité significative, y compris l'hémolyse (dans 76%) et une diminution de l'hémoglobine (dans 49%) .99 Cependant, Morgenstern et al49 ont rapporté que la ribavirine et l'interféron-β inhibaient en synergie la réplication du coronavirus associé au SRAS dans les lignées cellulaires animales et humaines. Compte tenu des effets indésirables et du manque d'efficacité in vitro, l'utilisation de la ribavirine doit être sérieusement envisagée pour le traitement de COVID ‐ 19, même en association avec d'autres médicaments antiviraux.
capable 3. Traitements antiviraux et autres composés
4. Traitements antiviraux
4.1. Ribavirine
4.2. Lopinavir (LPV) / ritonavir (RTV) (Kaletra)
4.3. Remdesivir
4.4. Nelfinavir
4.5 Arbidol
4.6. L'oxyde nitrique

5. Autres composés
5.1. Acide α ‐ lipoïque
5.2. Estradiol et phytoestrogène
5.3. Mucroporine ‐ M1
4.2 Lopinavir / ritonavir (kaletra)
La combinaison du lopinavir avec le ritonavir est largement utilisée comme inhibiteur de protéase boosté dans le traitement de l'infection par le VIH.100 Le lopinavir (LPV) est généralement associé au ritonavir (RTV) pour augmenter la demi-vie du lopinavir par l'inhibition du cytochrome P450.101 Chu et al102 avait constaté que l'utilisation du LPV / RTV avec la ribavirine dans le traitement du SRAS était associée à de meilleurs résultats. Kim et al103 avaient également signalé un cas réussi de maladie MERS-CoV traitée par une triple thérapie LPV / RTV, la ribavirine et l'IFN-α2a en Corée du Sud. En ce qui concerne ce nouveau virus, COVID-19, la triple thérapie de Kim devrait être considérée comme une option au stade précoce de la maladie.

4.3 Remdesivir
Le remdesivir (RDV), un analogue nucléosidique GS ‐ 5734, aurait inhibé le coronavirus humain et zoonotique in vitro et freiné le coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS ‐ CoV) in vivo.104 Récemment, l'activité antivirale du RDV et de l'IFN‐ Le β s'est révélé supérieur à celui du LPV / RTV ‐ IFN ‐ β contre le MERS ‐ CoV in vitro et in vivo.101 De plus, le RDV pourrait améliorer la fonction pulmonaire et réduire la charge virale pulmonaire et la pathologie pulmonaire sévère chez la souris, ce qui était impossible pour LPV / RTV ‐ IFN ‐ β.101 Récemment, un premier cas infecté par COVID ‐ 19 a été signalé aux États-Unis et l'utilisation de remdesivir a été administrée lorsque l'état clinique du patient empirait.105 Par conséquent, l'utilisation de RDV avec L'IFN ‐ β pourrait être un meilleur choix pour le traitement du COVID ‐ 19 par rapport à celui de la triple combinaison LPV / RTV ‐ IFN ‐ β. Cependant, des essais randomisés et contrôlés sont encore nécessaires pour déterminer l'innocuité et l'efficacité du remdesivir.

4.4 Nelfinavir
Le nelfinavir est un inhibiteur sélectif de la protéase du VIH, qui est responsable du traitement post-traductionnel des propeptides du VIH.106 Yamamoto et al107 avaient découvert que le nelfinavir pouvait fortement inhiber la réplication du SRAS-CoV. Par conséquent, le nelfinavir pourrait également être une option pour le traitement du COVID ‐ 19.

4.5 Arbidol
Arbidol (ARB) est une petite molécule dérivée d'indole de fabrication russe et est autorisée en Russie et en Chine pour la prophylaxie et le traitement de la grippe et d'autres infections virales respiratoires.108 Il a été constaté qu'Arbidol était capable de bloquer la fusion virale contre la grippe A et B ainsi que le virus de l'hépatite C.109 Arbidol pourrait également inhiber le virus de l'hépatite C en bloquant l'entrée et la réplication du virus de l'hépatite C in vitro.110 En outre, l'arbidol et ses dérivés, le mésylate d'arbidol, auraient une activité antivirale contre le pathogène de Le SRAS dans les cultures cellulaires et le mésylate d'arbidol était presque 5 fois plus efficace que l'arbidol pour réduire la reproduction du virus du SRAS dans les cellules en culture.111
4.6 Oxyde nitrique
L'oxyde nitrique (NO) est un gaz aux activités biologiques diverses et est produit à partir de l'arginine par les NO synthases. Le NO est capable d'interagir avec le superoxyde, formant du peroxynitrite, qui, à son tour, peut médier des réactions bactéricides ou cytotoxiques.112 De plus, le NO a joué un rôle important dans la régulation de la fonction des voies aériennes et dans le traitement des maladies inflammatoires des voies aériennes.113 Rossaint et al114 ont rapporté que les effets bénéfiques de l'inhalation de NO ont pu être observés chez la plupart des patients atteints d'un syndrome de détresse respiratoire aiguë sévère. Le NO s'est également révélé inhiber la synthèse des protéines virales et de l'ARN.115 De plus, Akerström et al116 avaient rapporté que le donneur de NO organique, la S ‐ nitroso ‐ N ‐ acétylpénicillamine, pourrait inhiber de manière significative le cycle de réplication du SRAS ‐ CoV dans une concentration dépendante de la concentration manière. Par conséquent, l'inhalation de NO pourrait également être choisie comme option pour le traitement des patients gravement infectés par COVID ‐ 19.

5 AUTRES COMPOSÉS
5.1 Acide α ‐ lipoïque
L'acide α ‐ lipoïque (ALA), un composé disulfure naturel, agit comme une coenzyme cellulaire et est utilisé depuis des années pour le traitement des polyneuropathies et des troubles hépatiques (tableau 3) .117 L'ALA, en tant qu'antioxydant, a joué un rôle central dans la récupération des radicaux libres pour se protéger contre les dommages oxydatifs dans plusieurs maladies.118 En outre, l'ALA avait également sa capacité à augmenter les niveaux de glutathion intracellulaire (GSH) 118 et à normaliser le stress oxydatif induit par la dexaméthasone chez le poulet.119 Wu et al120 ont également indiqué que le le stress oxydatif dans les cellules hôtes était un facteur important dans l'infectiosité du coronavirus humain 229E et la carence en glucose ‐ 6 ‐ phosphate déshydrogénase (G6PD) était un autre facteur qui augmentait l'infection par le coronavirus humain 229E. L'ajout d'acide α-lipoïque aux cellules knock-down G6PD pourrait atténuer la sensibilité accrue à l'infection par le coronavirus 229E.120 Fait intéressant, Baur et al121 ont également constaté que l'acide α-lipoïque était efficace pour inhiber la réplication du VIH-1. En résumé, nous supposons que l'ALA pourrait également être utilisé comme thérapie facultative pour ce nouveau virus.

5.2 Estradiol et phytoestrogène
Les femmes, en général, développent des réponses immunitaires plus robustes aux défis viraux que les hommes, ce qui peut entraîner une clairance virale plus efficace.122 Des études épidémiologiques ont montré que les hommes connaissaient un taux d'incidence et de létalité plus élevé que les femmes après une infection par le SRAS-CoV.123, 124 Au cours de l'épidémie de MERS, le taux d'occurrence de la maladie chez les hommes était près de deux fois plus élevé que chez les femmes et le taux de létalité était le même que le taux d'occurrence chez les hommes et les femmes.125 En outre, Channappanavar et al ont signalé que des souris mâles étaient plus sensibles à l'infection par le SRAS-CoV que les souris femelles de même âge. Cependant, la mortalité a augmenté chez les souris femelles lorsque l'ovariectomie a été effectuée ou que l'antagoniste des récepteurs aux œstrogènes a été administré.126 Wei et al127 ont également constaté que les taux sériques de prolactine, d'hormone folliculo-stimulante et d'hormone lutéinisante des patients atteints du SRAS étaient significativement plus élevés que ceux des groupes témoins, tandis que l'estradiol (E2), l'hormone de grossesse et l'hormone stimulant la thyroïde étaient considérablement inférieurs à ceux des témoins normaux. Il est intéressant de noter que les composés œstrogéniques réduisaient la réplication du virus de la grippe A dans les cellules épithéliales nasales humaines primaires dérivées de donneurs féminins, mais non masculins.128 En outre, le resvératrol, un phytoestrogène provenant des pépins de raisin et du vin rouge, aurait été un un puissant agent anti ‐ MERS in vitro.129 Par conséquent, le 17β ‐ estradiol ou le phytoestrogène pourraient également être une option alternative à envisager pour le traitement du COVID ‐ 19.

5.3 Mucroporine ‐ M1
La mucroporine ‐ M1 est un peptide dérivé du venin de scorpion et possède une activité virucide à large spectre contre de nombreux virus, notamment la rougeole, les virus de la grippe H5N1 et le SRAS ‐ CoV.130 Par conséquent, ce peptide pourrait également être utilisé pour le traitement de l'infection au COVID ‐ 19 comme ainsi que la nouvelle conception du médicament pour cibler COVID ‐ 19.
6. CONCLUSION
Dans cette revue, nous résumons toutes les interventions potentielles pour l'infection au COVID ‐ 19 selon les traitements antérieurs du SRAS et du MERS. Nous avons constaté que les traitements généraux sont très importants pour améliorer la réponse immunitaire de l'hôte contre l'infection virale à ARN. Il a souvent été démontré que la réponse immunitaire était affaiblie par une nutrition inadéquate dans de nombreux systèmes modèles ainsi que dans des études sur l'homme. Cependant, l'état nutritionnel de l'hôte, jusqu'à récemment, n'a pas été considéré comme un facteur contribuant à l'émergence de maladies infectieuses virales. Par conséquent, nous proposons de vérifier l'état nutritionnel des patients infectés par COVID ‐ 19 avant l'administration de traitements généraux. De plus, nous avons également constaté que les traitements spécifiques aux coronavirus et les traitements antiviraux étaient très utiles pour le traitement du SRAS et du MERS. Ils doivent également être considérés comme des traitements potentiels de l'infection au COVID ‐ 19. Les autres composés doivent également être choisis comme options alternatives pour le traitement ainsi que de nouvelles conceptions de médicaments.

Pour achever l'éradication de l'infection virale, les vaccins liés au COVID ‐ 19 sont garantis. Le développement d'un vaccin contre le SRAS avait déjà attiré l'attention de nombreux scientifiques dans le passé. L'IBV aviaire est similaire au SARS-CoV et les deux virus appartiennent au coronavirus. IBV est dans le groupe 3 et le SRAS appartient au groupe 4.131 Bijlenga et al55 avaient suggéré que le vaccin contre le virus vivant aviaire IBV (souche H) soit utilisé pour traiter le SRAS en 2005. Cependant, des tests préliminaires chez le singe devraient être effectués avant le démarrage. Fait intéressant, les enfants sont rarement attaqués par le COVID ‐ 19 ainsi que le SRAS ‐ CoV. Cela peut être dû au programme de vaccination requis pour chaque enfant. Les vaccins à virus ARN et les adjuvants des programmes de vaccination peuvent aider les enfants à échapper à l'infection. Par conséquent, les vaccins liés au virus à ARN, y compris la rougeole (MeV), la polio, le virus de l'encéphalite japonaise, le virus de la grippe et les vaccins liés à la rage, pourraient être utilisés comme choix alternatifs les plus prometteurs pour prévenir la transmission interhumaine par la vaccination. soignants et population non infectée.

De nombreux chercheurs ont également essayé le vaccin recombinant contre la rougeole exprimant la protéine S du SRAS et du MERS. Escriou et al132 avaient généré des candidats vaccinaux recombinants atténués vivants exprimant la protéine S ancrée dans la membrane du SRAS-CoV (SARS-CoV-S-vaccin) et ils avaient découvert que le vaccin pouvait induire les titres les plus élevés d'anticorps neutralisants et d'animaux immunisés protégés du défi infectieux intranasal avec le SRAS-CoV. Bodmer et al133 avaient rapporté que deux vaccins vivants atténués contre le virus de la rougeole exprimant soit la protéine S soit la protéine N du MERS-CoV pouvaient induire des réponses cellulaires T robustes et multifonctionnelles dans le modèle murin. Frantz et al134 ont également mentionné que le vaccin recombinant contre la rougeole pourrait induire des réponses biaisées plus fortes et T helper 1.

En ce qui concerne la protection à court terme et la prévention des infections virales, l'immunothérapie passive ne doit pas être négligée.135 La thérapie par anticorps monoclonaux est l'une des meilleures formes d'immunothérapie passive. Un mAb IgG1 humain, CR3014, avait été généré et il s'était révélé réactif avec le coronavirus du SRAS inactivé entier. De plus, le CR3014 pourrait être utilisé comme prophylaxie de l'infection par le coronavirus du SRAS chez les furets.136 Cependant, le CR3014 s'est révélé capable de bloquer l'interaction dans la souche parentale du SRAS-CoV, mais pas dans les variantes d'échappement. Cela a conduit à l'inefficacité du CR3014 pour prévenir l'infection chez l'homme. Le CR3022 était un autre anticorps monoclonal et il avait été démontré qu'il neutralisait les virus d'échappement CR3014.136 La combinaison de CR3014 et CR3022 avait également été signalée comme ayant le potentiel de contrôler la fuite immunitaire.135 Cependant, l'essai clinique de CR3022 avec CR3014 n'avait jamais été tenté. en raison du coût élevé de fabrication.
Le plasma convalescent peut également être appelé immunothérapie passive. Il est généralement choisi lorsqu'il n'y a pas de vaccins ou de médicaments spécifiques disponibles pour les maladies émergentes liées à l'infection.137 Arabi et al ont testé la faisabilité de la thérapie plasmatique convalescente ainsi que sa sécurité et son efficacité clinique chez les patients atteints de MERS gravement malades. Ils ont constaté que le plasma de convalescence avait un potentiel immunothérapeutique pour le traitement de l'infection par le MERS-CoV.138 De plus, le plasma de convalescence des patients guéris du SRAS avait également été signalé comme étant utile cliniquement pour le traitement d'autres patients atteints du SRAS.139, 140 Il est important de noter que l'utilisation de le plasma ou le sérum convalescent a également été suggéré par l'Organisation mondiale de la santé dans le cadre du Réseau des régulateurs du sang lorsque les vaccins et les médicaments antiviraux n'étaient pas disponibles pour un virus émergent. En résumé, ces résultats suggèrent que les vaccins actuels pour enfants liés au virus de l'ARN sont les meilleures méthodes alternatives à utiliser pour vacciner les personnes non infectées et les agents de santé. Le plasma convalescent doit être utilisé systématiquement pour le traitement des patients gravement malades infectés par COVID ‐ 19 s'il est disponible. Le vaccin aviaire contre l'IBV est également un autre choix pour les essais cliniques si sa sécurité a été approuvée chez le singe. Par conséquent, nous suggérons que toutes les interventions potentielles soient mises en œuvre pour contrôler le COVID ‐ 19 émergent si l'infection est incontrôlable. 

[Nutrimuscle-Conseils]

Mediterranean diet as a nutritional approach for COVID-19
Angeliki M. Angelidi metabol.2020.


The 2019 coronavirus (COVID-19) disease pandemic, caused by the severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 (SARS-CoV-2), is associated with various clinical, mental, and psychological complications, and has challenged healthcare and social systems at a national and international level [1, 2, 3].
We and others have shown that obesity, central fat distribution, and adiposity-associated chronic diseases, e.g., diabetes mellitus and cardiometabolic disorders may lead to poor COVID-19 outcomes [4, 5, 6]. Common underlying pathophysiological features such as chronic inflammation, immune dysregulation, oxidative stress, increased cytokine production, endothelial dysfunction, increased number of angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2)-expressing adipocytes and the possible role of adipose tissue as a viral reservoir, are among the factors that predispose to worse COVID-19 outcomes [4,6, 7, 8].
Obesity is in turn closely associated with lower socioeconomic status and lifestyle habits, with poor diet being one of the most significant contributing factors, building upon a given genetic background.
Disparities in nutrition, closely related to ethnicity, race, socioeconomic status, and other social determinants of health, may result in a suboptimal diet that is associated with several cardiometabolic conditions linked to COVID-19 infection and its prognosis [9]. Following an unhealthy diet has unfavorable implications in terms of inflammation and oxidative stress, and thus may influence the final outcome by affecting the immune system and energy homeostasis. Thus, it would be of paramount importance to adopt healthy eating habits during the COVID-19 outbreak and to maintain balanced dietary practices, as outlined in the recent nutritional advice published by the World Health Organization [10], as well as professional associations, societies, and governments [7].
Current evidence and expert opinion encourage the consumption of fresh and unprocessed plant foods such as vegetables, fruits and whole grain products. Moreover, they highlight the importance of vitamins and minerals such as zinc, vitamin C, D, A and the maintenance of adequate hydration, while they suggest a moderate consumption of fat, preferring unsaturated fats, and avoiding sugar and salt intake.

The Mediterranean diet, one of the healthiest dietary patterns worldwide, reputed for its demonstrated preventive effect of cardiovascular diseases and type-2 diabetes in several trials [11, 12, 13] is characterized by the inclusion of mainly plant-derived nutritional components, namely fruits, vegetables, legumes, nuts, and olive oil, all of which are significant sources of bioactive polyphenols. Polyphenols, particularly flavonoids and their metabolites, demonstrate pleiotropic health-promoting effects, especially in cardiovascular and metabolic disorders, due to their antioxidant, anti-inflammatory, and anti-thrombotic properties [14,15]. These properties become even more critical in view of the exaggerated inflammatory and pro-thrombotic milieu associated with COVID-19 severe illness [16,17]. Polyphenols alleviate the immune response, increase antioxidant defenses, improve vascular reactivity, and decrease tissue inflammation and cell infiltration, thus promoting metabolic and cardiovascular health; these beneficial effects appear to be exerted through preventing the activation of the Nuclear factor-κB (NF-κB) signaling pathway and nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NAPDH) oxidase and by reducing the levels of pro-inflammatory cytokines such as interleukin-6 and tumor necrosis factor-alpha [18,19]. Ellagic acid, a particularly bioactive phenolic compound found in some fruits and nuts, also acts via interaction with microbiota and epigenetic regulation [18].

Consumption of nuts and dried fruits such as raisins, which are integral part of the Mediterranean diet, promotes cardiometabolic health through their rich composition in nutrients and bioactive phytochemicals, among which polyphenols play a central role as antioxidant and anti-inflammatory molecules [20]. Both nuts and dried fruits are easily storable and concentrated sources of nutrients; the latter are also portable alternatives to fresh fruits. In particular, Corinthian currants, derived from a specific type of black grape, are characterized by a low to moderate glycemic index [21] and an abundance in minerals, vitamins, fiber, flavonoids and phenolics [22,23]. Ongoing research on potential antimicrobial properties of several Mediterranean foods, such as raisins and olive products, should be considered in the context of current research efforts to elucidate any protective effects of flavonoids and other polyphenols against the coronavirus infection [24,25].

In summary, adherence to the Mediterranean diet has a favorable impact on cardiovascular diseases and other cardiometabolic disorders, such as diabetes that predispose to COVID-19 infection and related outcomes. The Mediterranean diet, having high antioxidant, anti-inflammatory, and potential antimicrobial and immunomodulatory properties, is a promising and relatively easy method to attenuate the severity of COVID-19 infection. Therefore, there is a critical and imminent need for more in vivo studies and well-designed clinical trials to explore the potentially beneficial effects of the Mediterranean diet and/or some of its key components, such as nuts, dried fruits and olive oil, in preventing COVID-19 infection and/or improving disease-related outcomes.

The COVID-19 pandemic has led to a profound change of food habits and dietary behaviors, both individually and globally. A large Italian population survey found that during the COVID-19 lockdown 35.8% of the studied subjects consumed less healthy foods, while 48.6% reported weight gain. Of note, greater adherence to the Mediterranean diet was observed in Central and Northern Italy, the epicenter of the pandemic, in which areas the BMI was also lower [26]. Elderly participants reported lower adherence to the Mediterranean diet compared to those aged 18–30 years old. Moreover, according to a Spanish study, female gender, middle age, and higher educational level were associated with higher adherence to the Mediterranean diet during home confinement [27]. Although it appears that relatively younger and more educated individuals increase their adherence to the Mediterranean diet in the middle of the pandemic the beneficial effects of this diet need to be formally and appropriately documented, and if positive as expected, findings need to be disseminated and become part of public health policy.

In conclusion, the Mediterranean diet may represent a potential strategic therapeutic approach to address both short- and long-term conditions associated with COVID-19 infection and severity and improve mortality and the overall well-being of affected populations. From a public health viewpoint, such efforts need to be combined with programs aiming to increase social awareness for obesity and the need to prevent and treat it as well as work required to eliminate health inequalities and to address the lack of access to healthy and nutritious food worldwide.

ACE2 (angiotensin-converting enzyme 2), COVID-19 (2019 coronavirus disease), NAPDH (nicotinamide adenine dinucleotide phosphate), NF-κB (Nuclear factor-κB), SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus-2)

[Nutrimuscle-Conseils]

COVID-19 and Obesity Pandemics Converge into a Syndemic Requiring Urgent and Multidisciplinary Action
Michael A. Hill metabol.2020.

Highlights
• Obesity and associated cardiometabolic disorders are major contributors to poor outcomes to SARS-CoV2 infection (COVID-19).
• Excess deposition of visceral fat, in particular, is predictive of a poor outcome to SARS-CoV2 infection.
• Complex interactions between obesity and COVID-19,such as systemic inflammation, have created a ‘syndemic’ where the disease outcomes are impacted by societal, racial, nutritional and physical activity inputs.
• Preemptive multidisciplinary approaches are required in addressing the complex problem of obesity including maintenance of healthy weight, provision of access to nutritional foods, therapeutic interventions and attention to psychosocial issues.

While substantial evidence points towards obesity and associated cardiometabolic disorders being a major factor for poor outcomes in SARS-CoV2 infections (COVID −19), the complexity of the interplay between these two pandemics is becoming apparent. Indeed, as previously defined, this interaction between obesity and COVID-19 represents a ‘syndemic’ that requires both current and ongoing attention. At a mechanistic level the chronic inflammatory environment of obesity predisposes to life threatening events such as cytokine storm and enhanced coagulopathy. Obesity and its management are affected by diverse factors manifested at societal, educational, racial, and nutritional levels. A multidisciplinary approach is required to manage obese and type 2 diabetic patients, not only during the current COVID −19 crisis, but to decrease the growing burden of cardiometabolic disease and associated cardiovascular complications impacting future viral pandemics. Further, this syndemic has highlighted disparities in healthcare which need to be addressed to achieve equality in health outcomes in patients infected with COVID-19.

The current COVID −19 pandemic resulting from exposure to the RNA virus, SARS-CoV2, is a major cause of morbidity and mortality on a global scale. By the beginning of October 2020 there was more than 34,000,000 cases and over 1,000,000 deaths worldwide, with these numbers continuing to increase. Although initial emphasis was placed on its effects on the respiratory system it is now clear that COVID-19 is a systemic, multi-system disorder (Fig. 1). An apparent universal finding is that several chronic cardiometabolic disease states are associated with an increased predilection for adverse SARS-CoV2 infection outcomes. In particular, these conditions include diabetes, hypertension, cardiovascular disease (CVD) and chronic renal disease [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9]. All of these chronic diseases are more common in males and in aging populations which are also populations with poorer outcomes in patients contracting SARS-CoV2 infection [10]. These observations suggest that there may be a common underlying denominator that predisposes to poorer outcomes in these populations. An integral underlying condition that links these disease states is obesity. To this point, increased adipose tissue mass, especially when deposited centrally, is a major risk factor for cardiometabolic abnormalities including insulin resistance, dyslipidemia, hypertension and systemic inflammation, which ultimately lead to diabetes, exacerbated hypertension, cardiovascular disease, NASH and chronic kidney disease [11, 12, 13, 14]..



Indeed, early reports from China and Italy indicated that obesity, even at relatively mild levels, predisposes to increased morbidity and mortality in patients with SARS-CoV2 infection [1,15], as was also reported in those with influenza A (H1N1) disease [16]. This relationship between obesity and poorer outcomes in COVID −19 infection has now been seen in a number of countries including the US, France, Spain and Mexico [15,17,18]. For example, increased risk for a poor Covid-19 outcome was seen at a BMI > 24.0 in a report from Shenzhen, China – a BMI that would be considered ‘normal’ in many societies, indicating that increasing risk starts with even high normal BMI and the risk increases progressively with increasing degrees of obesity. Subsequently, a number of early meta- analyses of studies from wide geographical regions have confirmed the impact of obesity on COVID-19 outcomes and have provided a more accurate effect estimate of the association. Further, the presence of obesity may shift the severity of COVID −19 infection and increased mortality to younger populations [19, 20, 21]. However, an important question is whether obesity is the root cause of the problem and/or whether its association with other cardiometabolic entities with the severity of COVID −19 infection and outcomes are independent.

A recent study reported in Metabolism [22] provided novel insights regarding the role of obesity and associated disorders in promoting poor outcomes in SARS-CoV2 infected patients. Obesity was identified as a critical underlying cause of poor outcome in a specific cohort of 200 infected Covid-19 patients in the Bronx borough in New York City. The patient population in the Bronx cohort, unlike prior reported homogeneous COVID −19 populations, was largely of African American and Hispanic (approximately 85%) makeup. This ethnic breakdown is considerably different from an earlier study of a wider New York City area where these groups approximated some 50% of COVID −19 patients [23]. Importantly, the report from the Bronx included patients representing underserved and economically disadvantaged minorities; thus, revealing the outcomes of COVID-19 in this vulnerable population where there is a paucity of information. Another strength of this study was the use of multivariable models to statistically dissect pathways of variables associated with the outcomes of interest and that severe obesity, assessed as a BMI of 35 kg/m2 or greater, was treated as a dichotomous, as well as a continuous variable in this analysis. Thus, the authors were able to show that obesity is an independent predictor of poorer outcome with COVID −19 infections in this vulnerable population. This approach adjusted for associated diseases such as diabetes, age, hypertension and cardiovascular disease and thus excluded them as significant confounders in this association indicating that obesity is at the root cause of the problem.

Several recent papers in Metabolism (one a meta-analysis of 16 studies including nearly 110,000 infected patients [24]; a similar meta-analysis of 45, 650 patients [25]; and the other a regional study) have now strengthened the observed relationship between obesity and adverse COVID-19 outcomes/severity. Further, these analyses suggest a relatively linear relationship between BMI and COVID-19 severity such that patients classified as overweight also show an increased risk for a poor outcome or death. In the study of Du this relationship was again shown to be independent of a number of other comorbidities [24].

An additional consideration relates to the contribution of body composition and specific fat depots vs. overall obesity. In this regard, two recent brief retrospective studies [26,27] have reported that increased visceral fat, determined using CT scans, is predictive of the severity of COVID-19 infection as defined by the need for admission to intensive care units and mechanical ventilation. Further, increased visceral fat was more predictive of a severe outcome than was increased subcutaneous fat. Importantly, visceral fat accumulation is more closely associated to inflammatory disorders including the cardiometabolic syndrome and type 2 diabetes [28]. Both studies further provided evidence for the utility of CT scans routinely taken in the context of care to assess lung involvement also provide abdominal fat information in hospitalized COVID-19 patients were superior to BMI, particularly in aging populations where body composition changes markedly. Another study reported that the presence of fatty liver (metabolic associated fatty liver disease), another condition associated with excess body and visceral fat as determined by CT scans, was associated with a more severe clinical course for Covid-19 infection [29]. In this study obesity was defined as BMI >25 kg/m2 perhaps indicating the importance of fat deposition in the liver as well as abdominal adiposity as opposed to BMI, per se. Also, important to consider, body fat distribution for a given BMI is also impacted by other factors including sex and race. Relevant to this, using data from the UK Biobank, a population-based cohort study, Zhu et al. [30] examined the relationship between a calculated polygenic risk score for obesity and COVID-19 severity. A higher risk score for BMI was associated with COVID-19 outcome perhaps indicating a role for genetic predisposition for obesity and poor outcome [30]. While future research will be required to identify specific genetic mechanisms, this could conceivably lead to a more personalized medicine approach for prevention or treatment.

It has further been suggested that SARS-CoV2 infection may impact adipose tissue specifically associated with cardiovascular structures, specifically epicardial and perivascular fat [31, 32, 33]. Increased adipose tissue in theses organs has been associated with inflammation, immune cell activation and cardiovascular disorders. Specific involvement of these fat depots in the course of COVID-19 infection requires further study.

An important question regarding the mechanism(s) by which obesity predicts a poor outcome in heterogeneous COVID-19 populations including minority patients, as well as in more homogeneous populations from China, Italy and Spain. Suggested impacting factors have included an increased susceptibility to infection; mechanical factors impairing ventilation (obesity hypoventilation syndrome and obstructive sleep apnea), particularly when intubation is required [34,35]; obesity-related abnormalities in coagulation, fibrinolysis, inflammation, oxidative stress and disturbances in microcirculatory function [36, 37, 38]. In this regard, obesity represents a state of adipose tissue and systemic inflammation [39,40] (Fig. 1).

Metabolic changes in adipose tissue in the setting of obesity include expansion of inflammatory immune cell populations, increased secretion of inflammatory molecules and hormones including tumor necrosis factor α, interleukin 6, angiotensinogen, angiotensin II, aldosterone, leptin, resistin, and monocyte chemoattractant protein-1, and reduced secretion of the anti-inflammatory molecule adiponectin. This adipose tissue-induced inflammatory state is evidenced by increased levels of interleukin 6 and other inflammatory cytokines seen with coronavirus infections including SARS-CoV, MERS-CoV and SARS-CoV2 [41]. Elevated circulating levels of these inflammatory cytokines likely impairs vascular insulin metabolic signaling and associated nitric oxide mediated smooth muscle cell relaxation. There is increased recruitment and activation of pro-inflammatory immune cells into the vasculature, which then contribute to development of increased vascular permeability which enhances the ability of the virus to invade tissues such as the heart, vasculature, kidney and gut.

Thus, the “inflammatory storm” seen with this disease may be coupled with an overactive immune system that exists in obesity.
Adipose tissue has also been suggested to act as reservoir for the SARS-CoV2 virus, contributing to viral shedding and associated amplification of cytokine production [35]. This, however, requires further investigation as visceral fat samples from a small number (n = 4) COVID- 19 positive patients undergoing abdominal surgery were negative for viral RNA as detected by quantitative PCR [42]. Of additional importance to the relationship between obesity and COVID-19 infection is the involvement of the renin angiotensin II aldosterone system (RAAS). Obesity is associated with systemic and fat tissue RAAS activation with elevated aldosterone levels, which contribute to inflammation [43]. while ACE2 has been identified as the receptor for cellular uptake of SARS-CoV2 [44] and is expressed in adipose tissue [35]. While a preliminary study has reported increased ACE2 mRNA expression in visceral compared to subcutaneous adipose tissue (Favre, under review) further studies are required to determine whether ACE2 protein is upregulated with visceral adiposity, particularly in the context of SARS-CoV-2 infection. Related to this, a further study has reported that following weight loss, mRNA expression for ACE2 in subcutaneous adipose tissue decreased in a cohort of non-COVID patients (n = 143; BMI > 27 kg/m2) [45]. Interestingly, subjects showing the greatest decrease in ACE2 mRNA showed a higher degree of skeletal muscle insulin resistance, suggesting a relationship between ACE2 and insulin sensitivity [45]. The relevance of these finding to SARS-CoV2 infection, however, requires further study. Regardless of the exact cellular mechanisms, obesity and the associated systemic inflammatory state may be a common denominator underlying the poorer outcomes in patients with underlying diabetes, hypertension and CVD, especially in minorities with a high prevalence of these disorders. To this point, COVID-19 has been described as a modern day example of Virchow's Triad (damage to the vascular wall, stasis/impaired flow and hypercoagulation) exacerbated by obesity and associated metabolic abnormalities [38] (Fig. 1).

Suboptimal diet is a known cause of the cardiometabolic syndrome, diabetes and CVD with quality of diet being affected by race, ethnicity, and socioeconomic status [46]. Nutritional status further impacts immune function and levels of systemic inflammation [47]. As a result of such information, the issue of maintaining an appropriate nutritional diet during the COVID-19 pandemic has been raised and is of particular importance given the COVID-19 pandemic converges with the obesity pandemic to create a syndemic. In particular, the benefit of a Mediterranean Diet (MD) rich in fruits, vegetables, cereals, legumes, fish and monounsaturated/polyunsaturated fatty acids has been advocated. Importantly, consumption of a MD has been linked to having cardiovascular and general health benefits including through decreasing levels of obesity and exerting favorable effects on components of the cardiometabolic syndrome. Mechanistically the benefits of a MD may result from lower energy density, higher fiber intake, reduced intake of saturated fats and improved antioxidant defense mechanisms. Even in areas where it may be expensive to buy fruits and vegetables or other more expensive components of the MD, consumption of less costly dried fruits such as raisins/ which have anti-oxidative and inflammatory activities [48], could potentially benefit or prevent severe infections [49,50]. Relevant to the outcome severity for COVID-19 infection such diets have been reported to decrease systemic inflammation and blood coagulation [51]. Further, a MD has been shown to exert beneficial effects in those with the cardiometabolic syndrome [52] and diabetes [53,54]. In order to assess the benefits of a MD in those with COVID-19 studies have been initiated during lockdown periods in both Spain (COVIDiet Study [55]) and Italy (EHLC-COVID19) [56]. Importantly, the Italian study also assesses lifestyle habits in terms of smoking, sleep quality, physical activity and shopping choices. While both studies indicate there is good short-term adherence to the MD they further seek to describe long term adherence and impact on chronic disease including susceptibility and outcomes to COVID-19. As inexpensive diets high in refined carbohydrates, especially those containing high amounts of fructose corn syrup, promote obesity and type 2 diabetes [57,58] consideration should also be given to restricting their intake or possibly following vegetarian/plant-based diets which have been shown to have beneficial effects on obesity and CV health [59].

The possible role of dietary supplements in COVID-19 prevention and treatment has been raised in both the popular press and “medical literature [60] and considerable interest has been directed towards a possible association between low vitamin D levels and poorer outcomes of COVID-19 infection [61]. Interestingly, and relevant to the above discussion, a recent studied showed that adherence to a MD both decreased obesity and enhanced vitamin D levels [62]. As vitamin D deficiency has been suggested to be common, particularly in people of African American and Hispanic descent, it has been proposed that efforts should be made to correct low vitamin D levels in communities at risk for COVID-19 infection [63] until randomized clinical trials confirm its protective role or alternatively show that the observed associations might be due to uncontrolled confounding by obesity or other factors. Collectively, these observations also support the need to consider the role played my micronutrients in healthy diets in reducing inflammation and minimizing risk of infection.

Given the contribution of obesity and cardiometabolic comorbidities to poor outcomes following COVID-19 infection, pharmacological treatments should be prioritized towards body weight loss and decreasing CVD risk factors. Consistent with this approach glucose lowering agents, incretins and SGLT2 inhibitors represent potential therapeutic classes meeting this aim [64,65]. Adequate preventative management of glycemia and lipids, along with monitoring of blood pressure and physical activity in patients with diabetes during the COVID-19 pandemic has recently been highlighted [66].
Also, increasingly recognized is that the impact of obesity needs to be considered beyond mechanistic interactions at a cellular and organ level. Indeed, psychological and societal factors including ethnic differences, health and nutritional disparities [67, 68, 69, 70, 71, 72] and weight stigma [73] should be taken into consideration The impact of obesity in specific ethnic/racial groups has been similarly observed in other Northern and Central American minority communities including Native Americans and people of Mexican/Hispanic descent. This represents a considerable health and resource concern to these communities as the prevalence of adult obesity in Mexico is approximately 40% in women and 27% in men. Similarly, the prevalence of obesity (BMI > 30 Kg/m2) in Native Americans in the US is greater than 48% (https://minorityhealth.hhs.gov/omh/brow ... 4&lvlid=40). The widespread finding of an association between obesity, especially abdominal obesity, and COVID-19 severity strengthens the likelihood of a causative relationship for poor outcome in these minority populations and likely applies to other racial minorities showing poorer COVID-19 outcomes [72] (https://www.ons.gov.uk/peoplepopulation ... ge-and-sex).

Recently, in the context of COVID-19 outcomes, the complex relationships between health disparities and obesity have been raised [67,69,70]. Access to healthy foods, medical services, public health initiatives and nutritional education contribute to poor nutrition and obesity, particularly in disadvantaged communities. Such factors are considered to favor the excess consumption of nutrient dense foods, high in refined carbohydrates, that lead to obesity [74]. This situation appears to be further complicated by socioeconomic factors, leading to denser living and work environments that does not favor social distancing or the ability to ‘work from home’. Related to this, Townshend et al. have provided a very interesting and important perspective on the relationship between obesity and the course of COVID-19 infection, emphasizing the impact of an obesity stigma in leading to health disparities [73]. Accordingly, this stigma may be reflected in both a patient's reluctance to seek healthcare, and poorer care as a result of a negative stereotype that healthcare providers may unwittingly apply to this population. Both of these situations add to the mechanistic and social interactions that occur between the obese state and poor COVID-19 infection outcomes (Fig. 1).

In 2017 The Lancet expanded on the term Syndemics (as introduced by Singer [75]), as “a conceptual framework for understanding diseases or health conditions that arise in populations and that are exacerbated by the social, economic, environmental, and political milieu in which a population is immersed” [76]. It has become clear that the coexisting COVID-19 pandemic and the growing obesity epidemic combine to fit the definition of a syndemic and represent a global challenge requiring research, public health, nutrition and educational approaches. This dire situation is clearly exacerbated by reduced availability of affordable, high quality nutrition [77].

In summary, recently published studies indicate that obesity and the associated inflammatory state represent an independent risk factor for a more severe clinical course during SARS-CoV2 infection. As recently highlighted [78] assessment of COVID-19 patients in terms of anthropometric and metabolic data should be considered an important component of assessing patient risk for possible poor outcomes. Further, the increasing prevalence of obesity and related cardiometabolic disorders [79] will likely represent challenges to clinical management during the ongoing COVID-19 pandemic and future pandemic viral exposures. Preemptive approaches, at multiple levels, will be required to address the complex problem of obesity including maintenance of healthy weight, provision of access to affordable and nutritious foods, and attention to psychosocial issues in these patients (Fig. 1). Finally, vigilance will need to paid to possible long-term medical consequences of SARS-CoV2 infection in surviving obese patients.

[Nutrimuscle-Conseils]

[Nutrimuscle-Diététique]

Traduction de l'étude

COVID-19 et les pandémies d'obésité se transforment en une syndémie nécessitant une action urgente et multidisciplinaire
Métabolisme de Michael A. Hill, 2020.

Points forts
• L'obésité et les troubles cardiométaboliques associés sont les principaux facteurs de mauvais résultats de l'infection par le SRAS-CoV2 (COVID-19).
• Un dépôt excessif de graisse viscérale, en particulier, est prédictif d'un mauvais résultat de l'infection par le SRAS-CoV2.
• Les interactions complexes entre l’obésité et le COVID-19, comme l’inflammation systémique, ont créé une «syndémie» où les résultats de la maladie sont influencés par des intrants sociétaux, raciaux, nutritionnels et physiques.
• Des approches multidisciplinaires préventives sont nécessaires pour traiter le problème complexe de l'obésité, y compris le maintien d'un poids santé, l'accès à des aliments nutritionnels, des interventions thérapeutiques et une attention aux problèmes psychosociaux.

Alors que des preuves substantielles indiquent que l'obésité et les troubles cardiométaboliques associés sont un facteur majeur de mauvais résultats dans les infections au SRAS-CoV2 (COVID -19), la complexité de l'interaction entre ces deux pandémies devient apparente. En effet, comme défini précédemment, cette interaction entre l’obésité et le COVID-19 représente une «syndémie» qui nécessite une attention à la fois actuelle et continue. Au niveau mécaniste, l'environnement inflammatoire chronique de l'obésité prédispose à des événements mettant la vie en danger tels que la tempête de cytokines et une coagulopathie accrue. L'obésité et sa gestion sont affectées par divers facteurs qui se manifestent aux niveaux sociétal, éducatif, racial et nutritionnel. Une approche multidisciplinaire est nécessaire pour prendre en charge les patients obèses et diabétiques de type 2, non seulement pendant la crise actuelle du COVID -19, mais pour réduire le fardeau croissant de la maladie cardiométabolique et des complications cardiovasculaires associées ayant un impact sur les futures pandémies virales. En outre, cette syndémie a mis en évidence des disparités dans les soins de santé qui doivent être corrigées pour atteindre l'égalité des résultats de santé chez les patients infectés par le COVID-19.

La pandémie actuelle de COVID -19 résultant de l'exposition au virus à ARN, SARS-CoV2, est une cause majeure de morbidité et de mortalité à l'échelle mondiale. Début octobre 2020, il y avait plus de 34 millions de cas et plus de 1 000 000 de décès dans le monde, et ces chiffres continuent d'augmenter. Bien que l'accent ait été mis au départ sur ses effets sur le système respiratoire, il est maintenant clair que le COVID-19 est un trouble systémique multi-système (Fig. 1). Une découverte universelle apparente est que plusieurs états de maladies cardiométaboliques chroniques sont associés à une prédilection accrue pour les résultats indésirables de l'infection par le SRAS-CoV2. En particulier, ces conditions comprennent le diabète, l'hypertension, les maladies cardiovasculaires (MCV) et les maladies rénales chroniques [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9]. Toutes ces maladies chroniques sont plus fréquentes chez les hommes et dans les populations vieillissantes qui sont également des populations dont les résultats sont moins bons chez les patients contractant une infection par le SRAS-CoV2 [10]. Ces observations suggèrent qu'il peut y avoir un dénominateur sous-jacent commun qui prédispose à des résultats moins bons dans ces populations. L'obésité est une condition sous-jacente intégrale qui relie ces états pathologiques. À ce stade, l'augmentation de la masse de tissu adipeux, en particulier lorsqu'elle est déposée au niveau central, est un facteur de risque majeur d'anomalies cardiométaboliques, notamment la résistance à l'insuline, la dyslipidémie, l'hypertension et l'inflammation systémique, qui conduisent finalement au diabète, à une hypertension exacerbée, à des maladies cardiovasculaires, à la NASH et à une maladie rénale chronique. [11, 12, 13, 14].

En effet, les premiers rapports de Chine et d'Italie ont indiqué que l'obésité, même à des niveaux relativement légers, prédispose à une augmentation de la morbidité et de la mortalité chez les patients atteints d'une infection par le SRAS-CoV2 [1,15], comme cela a également été rapporté chez ceux atteints de la grippe A (H1N1). [16]. Cette relation entre l'obésité et les résultats plus faibles de l'infection au COVID-19 a maintenant été observée dans un certain nombre de pays, dont les États-Unis, la France, l'Espagne et le Mexique [15,17,18]. Par exemple, un risque accru pour un mauvais résultat de Covid-19 a été observé à un IMC> 24,0 dans un rapport de Shenzhen, en Chine - un IMC qui serait considéré comme `` normal '' dans de nombreuses sociétés, indiquant que l'augmentation du risque commence par même un IMC normal élevé. et le risque augmente progressivement avec les degrés croissants d'obésité. Par la suite, un certain nombre de méta-analyses précoces d'études provenant de vastes régions géographiques ont confirmé l'impact de l'obésité sur les résultats du COVID-19 et ont fourni une estimation plus précise de l'effet de l'association. De plus, la présence de l'obésité peut déplacer la gravité de l'infection au COVID-19 et une mortalité accrue vers les populations plus jeunes [19, 20, 21]. Cependant, une question importante est de savoir si l'obésité est la cause profonde du problème et / ou si son association avec d'autres entités cardiométaboliques avec la gravité de l'infection COVID -19 et les résultats sont indépendants.

Une étude récente publiée dans Metabolism [22] a fourni de nouvelles informations sur le rôle de l'obésité et des troubles associés dans la promotion de mauvais résultats chez les patients infectés par le SRAS-CoV2. L'obésité a été identifiée comme une cause sous-jacente critique de mauvais résultats dans une cohorte spécifique de 200 patients infectés par Covid-19 dans l'arrondissement du Bronx à New York. La population de patients de la cohorte du Bronx, contrairement aux populations COVID -19 homogènes précédemment rapportées, était en grande partie de composition afro-américaine et hispanique (environ 85%). Cette répartition ethnique est considérablement différente d'une étude antérieure sur une zone plus large de New York où ces groupes représentaient environ 50% des patients COVID -19 [23]. Fait important, le rapport du Bronx incluait des patients représentant des minorités mal desservies et économiquement défavorisées; ainsi, révélant les résultats du COVID-19 dans cette population vulnérable où les informations sont rares. Une autre force de cette étude était l'utilisation de modèles multivariables pour disséquer statistiquement les voies de variables associées aux résultats d'intérêt et que l'obésité sévère, évaluée comme un IMC de 35 kg / m2 ou plus, était traitée comme un dichotomique, ainsi qu'un variable continue dans cette analyse. Ainsi, les auteurs ont pu montrer que l'obésité est un prédicteur indépendant de résultats moins bons avec les infections au COVID -19 dans cette population vulnérable. Cette approche a ajusté les maladies associées telles que le diabète, l'âge, l'hypertension et les maladies cardiovasculaires et les a donc exclues en tant que facteurs de confusion importants dans cette association indiquant que l'obésité est à l'origine du problème.

Plusieurs articles récents sur le métabolisme (l'un une méta-analyse de 16 études incluant près de 110 000 patients infectés [24]; une méta-analyse similaire de 45 650 patients [25]; et l'autre une étude régionale) ont maintenant renforcé la relation observée. entre l'obésité et les résultats / gravité indésirables du COVID-19. En outre, ces analyses suggèrent une relation relativement linéaire entre l'IMC et la gravité du COVID-19, de sorte que les patients classés comme en surpoids présentent également un risque accru de mauvais pronostic ou de décès. Dans l'étude de Du, cette relation s'est à nouveau révélée indépendante d'un certain nombre d'autres comorbidités [24].

Une considération supplémentaire concerne la contribution de la composition corporelle et des dépôts de graisse spécifiques par rapport à l'obésité globale. À cet égard, deux brèves études rétrospectives récentes [26,27] ont rapporté qu'une augmentation de la graisse viscérale, déterminée à l'aide de tomodensitogrammes, est prédictive de la gravité de l'infection au COVID-19 telle que définie par la nécessité d'admission dans les unités de soins intensifs et la ventilation mécanique. . En outre, une augmentation de la graisse viscérale était plus prédictive d'un résultat grave qu'une augmentation de la graisse sous-cutanée. Surtout, l'accumulation de graisse viscérale est plus étroitement associée aux troubles inflammatoires, y compris le syndrome cardiométabolique et le diabète de type 2 [28]. Les deux études ont en outre fourni des preuves de l'utilité des tomodensitogrammes effectués en routine dans le cadre des soins pour évaluer l'atteinte pulmonaire et fournissent également des informations sur la graisse abdominale chez les patients hospitalisés COVID-19 étaient supérieurs à l'IMC, en particulier dans les populations vieillissantes où la composition corporelle change de façon marquée. Une autre étude a rapporté que la présence d'une stéatose hépatique (stéatose hépatique métabolique associée), une autre condition associée à un excès de graisse corporelle et viscérale telle que déterminée par tomodensitométrie, était associée à une évolution clinique plus sévère de l'infection à Covid-19 [29]. Dans cette étude, l'obésité a été définie comme un IMC> 25 kg / m2, ce qui indique peut-être l'importance du dépôt de graisse dans le foie ainsi que de l'adiposité abdominale par rapport à l'IMC en soi. De plus, il est important de prendre en compte la distribution de la graisse corporelle pour un IMC donné est également influencée par d'autres facteurs, notamment le sexe et la race. À cet égard, en utilisant les données de la UK Biobank, une étude de cohorte basée sur la population, Zhu et al. [30] ont examiné la relation entre un score de risque polygénique calculé pour l'obésité et la gravité du COVID-19. Un score de risque plus élevé pour l'IMC était associé au résultat du COVID-19 indiquant peut-être un rôle pour la prédisposition génétique à l'obésité et un mauvais résultat [30]. Si des recherches futures seront nécessaires pour identifier des mécanismes génétiques spécifiques, cela pourrait conduire à une approche médicale plus personnalisée pour la prévention ou le traitement.

Il a en outre été suggéré que l'infection par le SRAS-CoV2 pourrait avoir un impact sur le tissu adipeux spécifiquement associé aux structures cardiovasculaires, en particulier la graisse épicardique et périvasculaire [31, 32, 33]. L'augmentation du tissu adipeux dans ces organes a été associée à une inflammation, une activation des cellules immunitaires et des troubles cardiovasculaires. L'implication spécifique de ces dépôts de graisse au cours de l'infection au COVID-19 nécessite une étude plus approfondie.

Une question importante concernant le (s) mécanisme (s) par lequel (s) l'obésité prédit un mauvais résultat dans les populations hétérogènes de COVID-19, y compris les patients minoritaires, ainsi que dans les populations plus homogènes de Chine, d'Italie et d'Espagne. Les facteurs d'impact suggérés incluent une sensibilité accrue à l'infection; facteurs mécaniques altérant la ventilation (syndrome d'hypoventilation d'obésité et apnée obstructive du sommeil), en particulier lorsqu'une intubation est nécessaire [34,35]; anomalies liées à l'obésité dans la coagulation, la fibrinolyse, l'inflammation, le stress oxydatif et les troubles de la fonction microcirculatoire [36, 37, 38]. À cet égard, l'obésité représente un état de tissu adipeux et une inflammation systémique [39, 40] (Fig. 1).

Les changements métaboliques dans le tissu adipeux dans le contexte de l'obésité comprennent l'expansion des populations de cellules immunitaires inflammatoires, l'augmentation de la sécrétion de molécules inflammatoires et d'hormones, y compris le facteur de nécrose tumorale α, l'interleukine 6, l'angiotensinogène, l'angiotensine II, l'aldostérone, la leptine, la résistine et la protéine chimioattractive monocyte. 1, et une sécrétion réduite de la molécule anti-inflammatoire adiponectine. Cet état inflammatoire induit par le tissu adipeux est mis en évidence par une augmentation des taux d'interleukine 6 et d'autres cytokines inflammatoires observées avec les infections à coronavirus, notamment le SRAS-CoV, le MERS-CoV et le SRAS-CoV2 [41]. Des taux circulants élevés de ces cytokines inflammatoires altèrent probablement la signalisation métabolique de l'insuline vasculaire et la relaxation des cellules musculaires lisses médiée par l'oxyde nitrique associée. Il y a un recrutement et une activation accrus de cellules immunitaires pro-inflammatoires dans le système vasculaire, qui contribuent ensuite au développement d'une perméabilité vasculaire accrue qui augmente la capacité du virus à envahir les tissus tels que le cœur, le système vasculaire, les reins et l'intestin.

Ainsi, la «tempête inflammatoire» observée avec cette maladie peut être couplée à un système immunitaire hyperactif qui existe dans l'obésité.
Il a également été suggéré que le tissu adipeux joue le rôle de réservoir pour le virus SRAS-CoV2, contribuant à l'excrétion virale et à l'amplification associée de la production de cytokines [35]. Ceci, cependant, nécessite une enquête plus approfondie car les échantillons de graisse viscérale d'un petit nombre (n = 4) de patients positifs au COVID-19 subissant une chirurgie abdominale étaient négatifs pour l'ARN viral détecté par PCR quantitative [42]. L'implication du système aldostérone rénine-angiotensine II (SRAA) est d'une importance supplémentaire pour la relation entre l'obésité et l'infection au COVID-19. L'obésité est associée à l'activation du RAAS systémique et des tissus adipeux avec des taux d'aldostérone élevés, qui contribuent à l'inflammation [43]. tandis que l'ACE2 a été identifié comme le récepteur de l'absorption cellulaire du SRAS-CoV2 [44] et est exprimé dans le tissu adipeux [35]. Bien qu'une étude préliminaire ait rapporté une augmentation de l'expression de l'ARNm ACE2 dans le tissu viscéral par rapport au tissu adipeux sous-cutané (Favre, en cours d'examen), d'autres études sont nécessaires pour déterminer si la protéine ACE2 est régulée à la hausse avec l'adiposité viscérale, en particulier dans le contexte d'une infection par le SRAS-CoV-2. Dans le même ordre d'idées, une autre étude a rapporté qu'après une perte de poids, l'expression de l'ARNm de l'ACE2 dans le tissu adipeux sous-cutané diminuait dans une cohorte de patients non COVID (n = 143; IMC> 27 kg / m2) [45]. Fait intéressant, les sujets présentant la plus forte diminution de l'ARNm d'ACE2 ont montré un degré plus élevé de résistance à l'insuline des muscles squelettiques, suggérant une relation entre l'ACE2 et la sensibilité à l'insuline [45].
Fait intéressant, les sujets présentant la plus forte diminution de l'ARNm d'ACE2 ont montré un degré plus élevé de résistance à l'insuline des muscles squelettiques, suggérant une relation entre l'ACE2 et la sensibilité à l'insuline [45]. La pertinence de ces résultats pour l'infection par le SRAS-CoV2 nécessite cependant une étude plus approfondie. Indépendamment des mécanismes cellulaires exacts, l'obésité et l'état inflammatoire systémique associé peuvent être un dénominateur commun sous-tendant les résultats moins bons chez les patients atteints de diabète sous-jacent, d'hypertension et de MCV, en particulier dans les minorités avec une prévalence élevée de ces troubles. À ce stade, le COVID-19 a été décrit comme un exemple moderne de la triade de Virchow (lésion de la paroi vasculaire, stase / débit altéré et hypercoagulation) exacerbée par l'obésité et les anomalies métaboliques associées [38] (Fig. 1).

Une alimentation sous-optimale est une cause connue du syndrome cardiométabolique, du diabète et des maladies cardiovasculaires, la qualité de l'alimentation étant affectée par la race, l'origine ethnique et le statut socio-économique [46]. L'état nutritionnel a également un impact sur la fonction immunitaire et les niveaux d'inflammation systémique [47]. À la suite de ces informations, la question du maintien d'un régime nutritionnel approprié pendant la pandémie COVID-19 a été soulevée et revêt une importance particulière étant donné que la pandémie COVID-19 converge avec la pandémie d'obésité pour créer une syndémie. En particulier, le bénéfice d'un régime méditerranéen (DM) riche en fruits, légumes, céréales, légumineuses, poisson et acides gras monoinsaturés / polyinsaturés a été préconisé. Il est important de noter que la consommation d'un DM a été liée à des bienfaits cardiovasculaires et généraux pour la santé, notamment en diminuant les niveaux d'obésité et en exerçant des effets favorables sur les composants du syndrome cardiométabolique. D'un point de vue mécanique, les avantages d'un DM peuvent résulter d'une densité énergétique plus faible, d'un apport plus élevé en fibres, d'une consommation réduite de graisses saturées et de mécanismes de défense antioxydants améliorés. Même dans les régions où il peut être coûteux d’acheter des fruits et légumes ou d’autres composants plus chers du DM, la consommation de fruits secs moins coûteux, tels que les raisins secs / qui ont des activités anti-oxydantes et inflammatoires [48], pourrait potentiellement bénéficier ou prévenir de graves infections [49,50]. En rapport avec la gravité de l’évolution de l’infection par le COVID-19, il a été rapporté que ces régimes diminuent l’inflammation systémique et la coagulation sanguine [51]. De plus, il a été démontré qu'un DM exerce des effets bénéfiques chez les personnes atteintes du syndrome cardiométabolique [52] et du diabète [53,54]. Afin d'évaluer les bénéfices d'un DM chez les personnes atteintes de COVID-19, des études ont été initiées pendant les périodes de verrouillage en Espagne (étude COVIDiet [55]) et en Italie (EHLC-COVID19) [56]. Surtout, l'étude italienne évalue également les habitudes de vie en termes de tabagisme, de qualité du sommeil, d'activité physique et de choix d'achat. Bien que les deux études indiquent qu'il y a une bonne adhésion à court terme au DM, elles cherchent en outre à décrire l'adhésion à long terme et l'impact sur les maladies chroniques, y compris la sensibilité et les résultats au COVID-19. Comme les régimes peu coûteux riches en glucides raffinés, en particulier ceux contenant de grandes quantités de sirop de maïs fructose, favorisent l'obésité et le diabète de type 2 [57,58], il faut également envisager de limiter leur consommation ou éventuellement de suivre des régimes végétariens / végétariens qui ont été démontré avoir des effets bénéfiques sur l'obésité et la santé cardiovasculaire [59].

Le rôle possible des compléments alimentaires dans la prévention et le traitement du COVID-19 a été évoqué à la fois dans la presse populaire et dans la «littérature médicale [60] et un intérêt considérable a été dirigé vers une association possible entre de faibles niveaux de vitamine D et de moins bons résultats du COVID-19. infection [61]. Fait intéressant et pertinent pour la discussion ci-dessus, une étude récente a montré que l'adhésion à un DM réduisait à la fois l'obésité et augmentait les niveaux de vitamine D [62]. Comme la carence en vitamine D a été suggérée comme étant courante, en particulier chez les personnes d'origine afro-américaine et hispanique, il a été proposé que des efforts soient faits pour corriger les faibles niveaux de vitamine D dans les communautés à risque d'infection par le COVID-19 [63] jusqu'à ce que la répartition soit aléatoire. les essais cliniques confirment son rôle protecteur ou montrent que les associations observées pourraient être dues à une confusion incontrôlée par l'obésité ou d'autres facteurs. Collectivement, ces observations appuient également la nécessité de considérer le rôle joué par mes micronutriments dans une alimentation saine pour réduire l'inflammation et minimiser le risque d'infection.
Compte tenu de la contribution de l'obésité et des comorbidités cardiométaboliques à de mauvais résultats suite à une infection au COVID-19, les traitements pharmacologiques doivent être privilégiés vers la perte de poids corporel et la diminution des facteurs de risque de MCV. Conformément à cette approche, les agents hypoglycémiants, les incrétines et les inhibiteurs du SGLT2 représentent des classes thérapeutiques potentielles répondant à cet objectif [64,65]. Une prise en charge préventive adéquate de la glycémie et des lipides, ainsi que la surveillance de la pression artérielle et de l'activité physique chez les patients diabétiques pendant la pandémie de COVID-19 a récemment été mise en évidence [66].
De plus, il est de plus en plus reconnu que l'impact de l'obésité doit être considéré au-delà des interactions mécanistes au niveau cellulaire et organique. En effet, les facteurs psychologiques et sociétaux, y compris les différences ethniques, les disparités sanitaires et nutritionnelles [67, 68, 69, 70, 71, 72] et la stigmatisation du poids [73] doivent être pris en considération. L'impact de l'obésité dans des groupes ethniques / raciaux spécifiques a été de même observé dans d'autres communautés minoritaires d'Amérique du Nord et d'Amérique centrale, y compris les Amérindiens et les personnes d'origine mexicaine / hispanique. Cela représente une préoccupation considérable en matière de santé et de ressources pour ces communautés, car la prévalence de l'obésité chez les adultes au Mexique est d'environ 40% chez les femmes et 27% chez les hommes. De même, la prévalence de l'obésité (IMC> 30 Kg / m2) chez les Amérindiens aux États-Unis est supérieure à 48% (https://minorityhealth.hhs.gov/omh/brow ... 4 & lvlid = 40). La découverte généralisée d'une association entre l'obésité, en particulier l'obésité abdominale, et la gravité du COVID-19 renforce la probabilité d'une relation causale pour un résultat médiocre dans ces populations minoritaires et s'applique probablement à d'autres minorités raciales présentant des résultats plus faibles pour le COVID-19 [72] (https : //www.ons.gov.uk/peoplepopulation ... ge-and-sex).

Récemment, dans le contexte des résultats du COVID-19, les relations complexes entre les disparités en matière de santé et l'obésité ont été soulevées [67,69,70]. L'accès à des aliments sains, aux services médicaux, aux initiatives de santé publique et à l'éducation nutritionnelle contribuent à la mauvaise nutrition et à l'obésité, en particulier dans les communautés défavorisées. Ces facteurs sont considérés comme favorisant la consommation excessive d'aliments riches en nutriments, riches en glucides raffinés, qui conduisent à l'obésité [74]. Cette situation semble être encore compliquée par des facteurs socio-économiques, conduisant à des environnements de vie et de travail plus denses qui ne favorisent pas l'éloignement social ou la capacité de «travailler à domicile». À ce propos, Townshend et al. ont fourni une perspective très intéressante et importante sur la relation entre l'obésité et l'évolution de l'infection au COVID-19, mettant l'accent sur l'impact d'une stigmatisation liée à l'obésité en conduisant à des disparités en matière de santé [73]. Par conséquent, cette stigmatisation peut se refléter à la fois dans la réticence d'un patient à demander des soins de santé et dans des soins plus pauvres en raison d'un stéréotype négatif que les prestataires de soins de santé peuvent involontairement appliquer à cette population. Ces deux situations s'ajoutent aux interactions mécanistes et sociales qui se produisent entre l'état obèse et les mauvais résultats de l'infection au COVID-19 (Fig. 1).

En 2017, The Lancet a développé le terme Syndemics (tel qu'introduit par Singer [75]), comme «un cadre conceptuel pour comprendre les maladies ou les conditions de santé qui surviennent dans les populations et qui sont exacerbées par le milieu social, économique, environnemental et politique dans laquelle une population est immergée »[76]. Il est devenu clair que la pandémie coexistante de COVID-19 et l'épidémie croissante d'obésité se combinent pour correspondre à la définition d'une syndémie et représentent un défi mondial nécessitant des approches de recherche, de santé publique, de nutrition et d'éducation. Cette situation désastreuse est clairement exacerbée par la disponibilité réduite d'une alimentation abordable et de haute qualité [77].

En résumé, des études récemment publiées indiquent que l'obésité et l'état inflammatoire associé représentent un facteur de risque indépendant pour une évolution clinique plus sévère au cours de l'infection par le SRAS-CoV2. Comme récemment souligné [78], l'évaluation des patients atteints de COVID-19 en termes de données anthropométriques et métaboliques doit être considérée comme un élément important de l'évaluation du risque pour les patients d'éventuels mauvais résultats. En outre, la prévalence croissante de l'obésité et des troubles cardiométaboliques associés [79] représentera probablement des défis pour la gestion clinique au cours de la pandémie COVID-19 en cours et des futures expositions virales pandémiques. Des approches préventives, à plusieurs niveaux, seront nécessaires pour résoudre le problème complexe de l'obésité, notamment le maintien d'un poids santé, l'accès à des aliments abordables et nutritifs et l'attention aux problèmes psychosociaux chez ces patients (Fig.1). Enfin, la vigilance devra être accordée aux éventuelles conséquences médicales à long terme de l'infection par le SRAS-CoV2 chez les patients obèses survivants.