Vitamine K: quel rôle de protecteur articulaire?

[Nutrimuscle-Conseils]

Vitamin K antagonist usage is associated with increased incidence and progression of osteoarthritis
C.G. Boer Osteoarthritis and Cartilage VOLUME 28, SUPPLEMENT 1, S405, APRIL 01, 2020

Purpose: Vitamin K has been hypothesized to play a role in osteoarthritis(OA) pathogenesis through its effects on several vitamin K-dependent bone and cartilage proteins, and therefore may represent a modifiable risk factor. Vitamin K antagonists (VKA) such as warfarin and acenocoumarol inhibit the vitamin K dependent blood coagulation for which they are prescribed. However, they potentially also inhibit the functioning of other vitamin K dependent proteins such as Matrix Gla Protein (MGP), an essential inhibitor of calcification in cartilage. A genetic variant in MGP has been associated with an increased risk for osteoarthritis and decreased MGP expression. Therefore, we investigated the effect of acenocoumarol usage, a vitamin K antagonist, on progression of radiographic OA in 5,218 participants of the Rotterdam Study cohort. Furthermore, we examined the effect of functional genetic variants of the MGP gene and VKORC1, a rate limiting enzyme in the Vitamin K metabolism.

Methods: We used data from in total 5,218 elderly participants that were not using acenocoumarol at baseline, from two prospective population-based cohorts within the Rotterdam Study (RS), RSI and RSII. Radiographs of the knees and hips were obtained at baseline and after 10 years of follow up. Any increase in KL-score was defined as overall progression (incidence and progression). Information on acenocoumarol usage and duration of usage during follow-up was collected from computerized pharmacy databases. The risk of osteoarthritis progression in acenocoumarol users was compared to that of non-users. Adjusted logistic regression analyses with generalized estimating equations (GEE) were used to calculate Odds Ratios (OR) and 95% Confidence Intervals (CI) for each joint group separately after adjusting for confounding variables and risk factors: age, sex, BMI, follow-up time, KL-score at baseline, lower limb disability and other medication usage.

Results: Acenocoumarol usage was associated with a more than two-fold increased risk for OA progression and incidence (OR=2.3, 95%CI=1.9-2.9, p=6.7*10-16). This effect was observed in both knee (OR=1.9, 95%CI=1.5-2.5) and hip osteoarthritis (OR=3.0, 95%CI=2.2-4.2) separately. The increased risk was consistent in participants using acenocoumarol for >100 days. To account for potential confounding by indication, we also studied the effect of anti-platelet medication, as indications for this medication partly overlaps with that of acenocoumarol. We did not observe an effect on OA progression in the anti-platelet user group (n=976, OR=1.02, 95%CI=0.85-1.23, p=0.83). We also examined the effect of MGP and VKORC1 single nucleotide variants on this association. This as maintenance dosages of VKAs have been shown to be highly dependent on VKORC1 genetic variants effecting VKORC1 expression, and altered VKORC1 expression can also affect MGP function. We observed that the increased OA progression risk in acenocoumarol users is largely dependent on the MGP OA risk allele and VKORC1 high expression haplotype. Carriers of the MGP OA risk allele, with high VKORC1(BB) expression haplotype and using acenocoumarol had an almost four-fold increased risk of OA progression (OR=3.7, 95%CI=2.6-5.5, p=9.3*10-12) compared to non-users of that group (OR=1.5, 95%CI=0.8-2.8, p=0.18).

Conclusions: Vitamin K antagonist usage was associated with a more than two-fold higher risk of OA progression in both hip and knee joints. This risk increased to an almost four-fold higher risk when Vitamin K antagonist users were also carriers of the MGP OA risk variant and had the VKORC1 high expression haplotype. Thus Vitamin K antagonists, possibly through the inhibition of MGP function, modify the development and progression of OA. highlighting the importance of vitamin K and vitamin K Gla proteins, including MGP, in the pathogenesis of OA. Given that there are as yet no treatment options for preventing OA onset or progression, these data provide strong rationale for a properly powered randomized clinical trial of vitamin K in an appropriate patient population, such as those with insufficient vitamin K levels and/or MGP risk allele carriers. Additionally, these data lend support to the future possibility of genetic screening to identify individuals at high risk of OA incidence and progression.

[Nutrimuscle-Diététique]

Traduction de l'étude

L'utilisation d'antagonistes de la vitamine K est associée à une incidence accrue et à une progression de l'arthrose
C.G. Arthrose et cartilage de Boer VOLUME 28, SUPPLEMENT 1, S405, 01 AVRIL 2020

Objectif: On a émis l'hypothèse que la vitamine K joue un rôle dans la pathogenèse de l'arthrose (OA) grâce à ses effets sur plusieurs protéines osseuses et cartilagineuses dépendant de la vitamine K, et peut donc représenter un facteur de risque modifiable. Les antagonistes de la vitamine K (AVK) tels que la warfarine et l'acénocoumarol inhibent la coagulation sanguine dépendante de la vitamine K pour laquelle ils sont prescrits. Cependant, ils inhibent également potentiellement le fonctionnement d'autres protéines dépendantes de la vitamine K telles que la protéine Matrix Gla (MGP), un inhibiteur essentiel de la calcification du cartilage. Une variante génétique de la MGP a été associée à un risque accru d'arthrose et à une diminution de l'expression de la MGP. Par conséquent, nous avons étudié l'effet de l'utilisation d'acénocoumarol, un antagoniste de la vitamine K, sur la progression de l'arthrose radiographique chez 5 218 participants de la cohorte de l'étude de Rotterdam. En outre, nous avons examiné l'effet des variantes génétiques fonctionnelles du gène MGP et VKORC1, une enzyme limitant la vitesse dans le métabolisme de la vitamine K.

Méthodes: Nous avons utilisé les données d'un total de 5 218 participants âgés qui n'utilisaient pas d'acénocoumarol au départ, de deux cohortes prospectives basées sur la population au sein de l'étude de Rotterdam (RS), RSI et RSII. Des radiographies des genoux et des hanches ont été obtenues au départ et après 10 ans de suivi. Toute augmentation du score KL était définie comme une progression globale (incidence et progression). Des informations sur l'utilisation de l'acénocoumarol et la durée d'utilisation pendant le suivi ont été recueillies à partir des bases de données informatisées des pharmacies. Le risque de progression de l'arthrose chez les utilisateurs d'acénocoumarol a été comparé à celui des non-utilisateurs. Des analyses de régression logistique ajustées avec des équations d'estimation généralisées (GEE) ont été utilisées pour calculer les odds ratios (OR) et les intervalles de confiance à 95% (IC) pour chaque groupe articulaire séparément après ajustement pour les variables de confusion et les facteurs de risque: âge, sexe, IMC, suivi temps de disponibilité, score KL au départ, incapacité des membres inférieurs et autres médicaments.

Résultats: L'utilisation d'acénocoumarol était associée à un risque plus que deux fois plus élevé de progression et d'incidence de l'arthrose (OR = 2,3, IC à 95% = 1,9-2,9, p = 6,7 * 10-16). Cet effet a été observé séparément dans l'arthrose du genou (OR = 1,9, IC à 95% = 1,5-2,5) et de la hanche (OR = 3,0, IC à 95% = 2,2-4,2). L'augmentation du risque était cohérente chez les participants utilisant l'acénocoumarol pendant> 100 jours. Pour tenir compte du risque de confusion par indication, nous avons également étudié l'effet des médicaments antiplaquettaires, car les indications de ce médicament chevauchent en partie celles de l'acénocoumarol. Nous n'avons pas observé d'effet sur la progression de l'arthrose dans le groupe d'utilisateurs antiplaquettaires (n = 976, OR = 1,02, IC à 95% = 0,85-1,23, p = 0,83). Nous avons également examiné l'effet des variants de nucléotides uniques MGP et VKORC1 sur cette association. Il a été démontré que cela en tant que doses d'entretien de VKA dépend fortement des variantes génétiques de VKORC1 effectuant l'expression de VKORC1, et une expression modifiée de VKORC1 peut également affecter la fonction MGP. Nous avons observé que l'augmentation du risque de progression de l'arthrose chez les utilisateurs d'acénocoumarol dépend largement de l'allèle de risque MGP OA et de l'haplotype à haute expression VKORC1. Les porteurs de l'allèle de risque MGP OA, avec un haplotype d'expression VKORC1 (BB) élevé et utilisant de l'acénocoumarol avaient un risque presque quatre fois plus élevé de progression de l'arthrose (OR = 3,7, IC à 95% = 2,6-5,5, p = 9,3 * 10-12 ) par rapport aux non-utilisateurs de ce groupe (OR = 1,5, IC à 95% = 0,8-2,8, p = 0,18).

Conclusions: L'utilisation d'antagonistes de la vitamine K était associée à un risque plus de deux fois plus élevé de progression de l'arthrose dans les articulations de la hanche et du genou. Ce risque a augmenté à un risque presque quatre fois plus élevé lorsque les utilisateurs d'antagonistes de la vitamine K étaient également porteurs de la variante de risque MGP OA et avaient l'haplotype VKORC1 à haute expression. Ainsi, les antagonistes de la vitamine K, éventuellement par l'inhibition de la fonction de la MGP, modifient le développement et la progression de l'arthrose. soulignant l'importance des protéines de vitamine K et de vitamine K Gla, y compris la MGP, dans la pathogenèse de l'arthrose. Étant donné qu'il n'y a pas encore d'options de traitement pour prévenir l'apparition ou la progression de l'arthrose, ces données fournissent une justification solide pour un essai clinique randomisé correctement alimenté sur la vitamine K dans une population de patients appropriée, comme ceux présentant des taux de vitamine K insuffisants et / ou un risque de MGP porteurs d'allèles. De plus, ces données confirment la possibilité future d'un dépistage génétique pour identifier les personnes à haut risque d'incidence et de progression de l'arthrose.

[Nutrimuscle-Conseils]

Vitamin K inhibitor usage is associated with increased incidence and progression of knee and hip osteoarthritis
Osteoarthritis and Cartilage VOLUME 27, SUPPLEMENT 1, S510, APRIL 01, 2019
C.G. Boer

Purpose: Several lines of evidence implicate vitamin K (vitK) in osteoarthritis. A number of observational studies reported an association between Vitamin K status and prevalence and incidence of osteoarthritis. Furthermore, vitK dependent proteins, with the most prominent one being Matrix Gla protein (MGP), are abundantly found in cartilage and bone. MGP is an essential regulator of chondrogenesis and inhibitor of cartilage calcification. Unactive MGP is elevated in human arthritic cartilage, while active MGP is more abundant in healthy cartilage. Activation of MGP is fully dependent on Vitamin K. Recently, a large scale genetic study have also identified MGP to be causally involved in osteoarthritis. A relatively modestly sized ancillary study to a vitamin K supplementation trial (primary endpoint vascular calcification) observed a beneficial effect on OA-prevalence in those individuals that were Vitamin K deficient. All these studies link vitamin K status to osteoarthritis. We therefore aimed at investigating the effect of acenocoumarol usage, a vitamin K inhibitor prescribed as anti-coagulant, on progression of radiographic osteoarthritis.

Methods: We used data from in total 5,218 elderly participants that were not using acenocoumarol at baseline, from two prospective population based cohorts within the Rotterdam Study (RS). Radiographs of the knees and hips were obtained at baseline and after 10 years of follow up. Any increase in KL-score was defined as overall progression (incidence and progression). Information on acenocoumarol usage during follow-up was collected from computerised pharmacy databases. The risk of osteoarthritis progression in acenocoumarol users was compared to that of non-users. In addition, we separately examined participants that used acenocoumarol more then 100 days. Adjusted logistic regression analyses with generalized estimating equations were used to calculate Odds Ratios and 95% CIs for each joint group separately after adjusting for confounding variables. Confounding variables included, age, sex, BMI, follow-up time, KL-score at baseline. In an additional analysis, possible comorbidity confounders were added: hypertension, diabetes mellitus, HDL/total cholesterol ratio, education, peripheral artery disease and smoking.

Results: The number of joints that showed progression/incidence was 274(4%) and 424(7%) for hip and knee respectively in RS1, while 64(2%) and 145(5%) progression/incidence cases were present in RS2. In both cohorts, acenocoumarol usage was associated with a more then 2 times higher risk for OA progression, both for the knee and the hip (Table 1). Meta-analysis of the results showed that acenocoumarol use was robustly associated with a more than 2 times higher risk for radiographic osteoarthritis progression in the knee (OR 2.03 95%CI: 1.52 - 2.71, p<0.001), see table 1) and hip (2.86 (2.05 - 3.99; p<0.001), see table 1). Consistent effects were seen in both men and women. Additional adjustment for potential comorbidity and lifestyle confounders did not affect the risk estimates.

Conclusions: Acenocoumarol usage was associated with a more then 2 times higher risk of osteoarthritis progression in both hip and knee joints. Vitamin K inhibitors, possibly through the inhibition of Matrix Gla Protein function, may modify the development and progression of osteoarthritis

[Nutrimuscle-Conseils]

[Nutrimuscle-Diététique]

Traduction de l'étude

L'utilisation d'inhibiteurs de la vitamine K est associée à une incidence et une progression accrues de l'arthrose du genou et de la hanche
Arthrose et cartilage VOLUME 27, SUPPLEMENT 1, S510, 01 AVRIL 2019
C.G. boer

Objectif: Plusieurs éléments de preuve impliquent la vitamine K (vitK) dans l'arthrose. Un certain nombre d'études observationnelles ont rapporté une association entre le statut en vitamine K et la prévalence et l'incidence de l'arthrose. En outre, les protéines dépendantes de la vitK, la plus importante étant la protéine Matrix Gla (MGP), se trouvent en abondance dans le cartilage et les os. La MGP est un régulateur essentiel de la chondrogenèse et un inhibiteur de la calcification du cartilage. La MGP inactive est élevée dans le cartilage arthritique humain, tandis que la MGP active est plus abondante dans le cartilage sain. L'activation de la MGP dépend entièrement de la vitamine K. Récemment, une étude génétique à grande échelle a également identifié la MGP comme étant causalement impliquée dans l'arthrose. Une étude auxiliaire de taille relativement modeste à un essai de supplémentation en vitamine K (critère principal de calcification vasculaire) a observé un effet bénéfique sur la prévalence de l'arthrose chez les personnes carencées en vitamine K. Toutes ces études lient le statut en vitamine K à l'arthrose. Nous avons donc cherché à étudier l'effet de l'utilisation de l'acénocoumarol, un inhibiteur de la vitamine K prescrit comme anticoagulant, sur la progression de l'arthrose radiographique.

Méthodes: Nous avons utilisé les données d'un total de 5 218 participants âgés qui n'utilisaient pas d'acénocoumarol au départ, de deux cohortes prospectives basées sur la population au sein de l'étude de Rotterdam (RS). Des radiographies des genoux et des hanches ont été obtenues au départ et après 10 ans de suivi. Toute augmentation du score KL était définie comme une progression globale (incidence et progression). Les informations sur l'utilisation de l'acénocoumarol pendant le suivi ont été recueillies à partir des bases de données informatisées des pharmacies. Le risque de progression de l'arthrose chez les utilisateurs d'acénocoumarol a été comparé à celui des non-utilisateurs. En outre, nous avons examiné séparément les participants qui ont utilisé l'acénocoumarol pendant plus de 100 jours. Des analyses de régression logistique ajustées avec des équations d'estimation généralisées ont été utilisées pour calculer les odds ratios et les IC à 95% pour chaque groupe conjoint séparément après ajustement pour les variables de confusion. Variables de confusion incluses, âge, sexe, IMC, temps de suivi, score KL au départ. Dans une analyse supplémentaire, des facteurs de confusion possibles de comorbidité ont été ajoutés: hypertension, diabète sucré, rapport HDL / cholestérol total, éducation, maladie artérielle périphérique et tabagisme.

Résultats: Le nombre d'articulations présentant une progression / incidence était de 274 (4%) et 424 (7%) pour la hanche et le genou respectivement dans RS1, tandis que 64 (2%) et 145 (5%) cas de progression / incidence étaient présents dans RS2. Dans les deux cohortes, l'utilisation d'acénocoumarol était associée à un risque plus de 2 fois plus élevé de progression de l'arthrose, à la fois pour le genou et la hanche (tableau 1). La méta-analyse des résultats a montré que l'utilisation d'acénocoumarol était fortement associée à un risque plus de 2 fois plus élevé de progression radiographique de l'arthrose du genou (OR 2,03 IC à 95%: 1,52 - 2,71, p <0,001), voir tableau 1) et de la hanche (2,86 (2,05 - 3,99; p <0,001), voir tableau 1). Des effets cohérents ont été observés chez les hommes et les femmes. Un ajustement supplémentaire pour la comorbidité potentielle et les facteurs de confusion du mode de vie n'a pas affecté les estimations des risques.

Conclusions: L'utilisation d'acénocoumarol était associée à un risque plus de 2 fois plus élevé de progression de l'arthrose dans les articulations de la hanche et du genou. Les inhibiteurs de la vitamine K, éventuellement par l'inhibition de la fonction de la protéine Matrix Gla, peuvent modifier le développement et la progression de l'arthrose