Fer et ferroptose

[Nutrimuscle-Conseils]

Diabetic ferroptosis plays an important role in triggering on inflammation in diabetic wound
Shuangwen Li, Am J Physiol Endo 23 AUG 2021

Impaired wound healing is a major complication of diabetes and involves sustained inflammation and oxidative stress at the wound site. Here, we investigated the potential involvement of ferroptosis, a newly discovered form of cell death characterized by iron-dependent accumulation of lipid peroxides, in the pathogenesis of diabetic wound healing. Fibroblasts and vascular endothelial cells exposed to high glucose concentrations in vitro contained elevated levels of reactive oxygen species (ROS), lipid peroxidation products, and ferroptosis-associated proteins, and displayed reduced survival and migration. These effects of high glucose were all significantly reduced by treatment with the ferroptosis inhibitor ferrostatin-1 (Fer-1). Similarly, in a rat model of diabetes, direct application of Fer-1 to the wound site reduced the expression of oxidative stress and inflammation markers and accelerated wound healing via activation of the anti-inflammatory phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/protein kinase B (AKT) pathway.

Our results implicate ferroptosis in wound healing and identify a potential new therapeutic target for difficult-to-treat diabetic wounds.

[Nutrimuscle-Conseils]

La ferroptose est une forme de mort cellulaire nécrotique qui a été décrite récemment grâce à l’utilisation d’un composé chimique, l’érastine, sélectionné sur sa capacité à tuer les cellules cancéreuses porteuses de l’oncogène Ras activé. Dans les cellules exposées aux inducteurs de ferroptose, des perturbations majeures du métabolisme redox engendrent des altérations de la perméabilité membranaire et une perte de viabilité cellulaire.

[Nutrimuscle-Diététique]

Traduction de l'étude

La ferroptose diabétique joue un rôle important dans le déclenchement de l'inflammation dans la plaie diabétique
Shuangwen Li, Am J Physiol Endo 23 AOT 2021

L'altération de la cicatrisation des plaies est une complication majeure du diabète et implique une inflammation soutenue et un stress oxydatif au site de la plaie. Ici, nous avons étudié l'implication potentielle de la ferroptose, une forme nouvellement découverte de mort cellulaire caractérisée par une accumulation dépendante du fer de peroxydes lipidiques, dans la pathogenèse de la cicatrisation des plaies diabétiques. Les fibroblastes et les cellules endothéliales vasculaires exposés à des concentrations élevées de glucose in vitro contenaient des niveaux élevés d'espèces réactives de l'oxygène (ROS), de produits de peroxydation lipidique et de protéines associées à la ferroptose, et présentaient une survie et une migration réduites. Ces effets d'une glycémie élevée ont tous été significativement réduits par le traitement avec l'inhibiteur de la ferroptose ferrostatine-1 (Fer-1). De même, dans un modèle de diabète chez le rat, l'application directe de Fer-1 sur le site de la plaie a réduit l'expression du stress oxydatif et des marqueurs d'inflammation et a accéléré la cicatrisation des plaies via l'activation de l'anti-inflammatoire phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/protéine kinase B (AKT) voie.

Nos résultats impliquent la ferroptose dans la cicatrisation des plaies et identifient une nouvelle cible thérapeutique potentielle pour les plaies diabétiques difficiles à traiter.

[Nutrimuscle-Conseils]

[Nutrimuscle-Conseils]

Iron intake and multiple health outcomes: Umbrella review
Yin Huang Critical Reviews in Food Science and Nutrition 29 Sep 2021


Iron is an essential trace element, while excess iron can lead to different levels of physical abnormalities or diseases. This umbrella review aimed to conduct a systematic evaluation of the possible relationships between iron intake and various health outcomes. We retrieved PubMed, Embase, Web of Science, Scopus, and the Cochrane Database of Systematic Reviews from inception through May 2021.

A total of 34 meta-analyses with 46 unique health outcomes were identified. Heme iron intake was positively associated with nine outcomes, including colorectal cancer, type 2 diabetes mellitus, and cardiovascular disease mortality, while dietary total iron intake could decrease the risk of colorectal adenoma, esophageal cancer, coronary heart disease, and depression.

Iron supplementation was a protective factor against eight outcomes. However, it was associated with decreased length and weight gain. The quality of evidence for most outcomes was “low” or “very low” with the remaining eleven as “high” or “moderate”. All outcomes were categorized as class III, IV, or NS based on evidence classification. Although high iron intake has been identified to be significantly associated with a range of outcomes, firm universal conclusions about its beneficial or negative effects cannot be drawn given the low quality of evidence for most outcomes.

[Nutrimuscle-Diététique]

Traduction de l'étude

Apport en fer et multiples effets sur la santé : examen général
Yin Huang Critiques critiques en science alimentaire et nutrition 29 sept. 2021


Le fer est un oligo-élément essentiel, tandis qu'un excès de fer peut entraîner différents niveaux d'anomalies physiques ou de maladies. Cette revue générale visait à effectuer une évaluation systématique des relations possibles entre l'apport en fer et divers résultats pour la santé. Nous avons récupéré PubMed, Embase, Web of Science, Scopus et la base de données Cochrane des revues systématiques depuis leur création jusqu'en mai 2021.

Un total de 34 méta-analyses avec 46 résultats de santé uniques ont été identifiés. L'apport en fer hémique était positivement associé à neuf résultats, dont le cancer colorectal, le diabète sucré de type 2 et la mortalité par maladie cardiovasculaire, tandis que l'apport alimentaire total en fer pourrait réduire le risque d'adénome colorectal, de cancer de l'œsophage, de maladie coronarienne et de dépression.

La supplémentation en fer était un facteur de protection contre huit critères de jugement. Cependant, il était associé à une diminution de la longueur et du gain de poids. La qualité des preuves pour la plupart des critères de jugement était « faible » ou « très faible », les onze autres étant « élevée » ou « modérée ». Tous les critères de jugement ont été classés en classe III, IV ou NS en fonction de la classification des preuves. Bien qu'un apport élevé en fer ait été identifié comme étant significativement associé à une gamme de résultats, des conclusions universelles fermes sur ses effets bénéfiques ou négatifs ne peuvent être tirées étant donné la faible qualité des preuves pour la plupart des résultats.

[Nutrimuscle-Conseils]

Is Ferroptosis a Key Component of the Process Leading to Multiorgan Damage in COVID-19?
by Anna Maria Fratta Pasini Antioxidants 2021, 10(11), 1677;

Even though COVID-19 is mostly well-known for affecting respiratory pathology, it can also result in several extrapulmonary manifestations, leading to multiorgan damage. A recent reported case of SARS-CoV-2 myocarditis with cardiogenic shock showed a signature of myocardial and kidney ferroptosis, a novel, iron-dependent programmed cell death.

The term ferroptosis was coined in the last decade to describe the form of cell death induced by the small molecule erastin. As a specific inducer of ferroptosis, erastin inhibits cystine-glutamate antiporter system Xc-, blocking transportation into the cytoplasm of cystine, a precursor of glutathione (GSH) in exchange with glutamate and the consequent malfunction of GPX4. Ferroptosis is also promoted by intracellular iron overload and by the iron-dependent accumulation of polyunsaturated fatty acids (PUFA)-derived lipid peroxides. Since depletion of GSH, inactivation of GPX4, altered iron metabolism, and upregulation of PUFA peroxidation by reactive oxygen species are peculiar signs of COVID-19, there is the possibility that SARS-CoV-2 may trigger ferroptosis in the cells of multiple organs, thus contributing to multiorgan damage.

Here, we review the molecular mechanisms of ferroptosis and its possible relationship with SARS-CoV-2 infection and multiorgan damage. Finally, we analyze the potential interventions that may combat ferroptosis and, therefore, reduce multiorgan damage.

[Nutrimuscle-Conseils]

Compounds That Strengthen the GPX4-GSH-Cysteine Axis
As for GPX4-GSH-cysteine axis, it has been shown that selenium (Se) preserves GPX4 from irreversible inactivation due of its role in selenocysteine synthesis [110]. In addition, it has been recently shown that Se enhances protective transcriptional responses to upregulate GPX4 expression and inhibit ferroptosis in stroke mice model [111]. Intriguingly, in vitro, animal and human studies indicate that Se deficiency is an established risk factor for viral infections and for determining host response: in fact, Se supplementation has been shown to determine important clinical benefits in several viral infections, including HIV-1 [112]. Interestingly, a link between Se status and the outcome of COVID-19 patients has also been identified [113,114,115,116,117]. Overall, the available data so far strongly suggest that Se is essential for prevention of SARS-CoV-2 infection and may negatively impact on COVID-19 outcome particularly in populations where Se intake is low [113].
Relevant to these observations, Ebselen, a synthetic Se compound acting mainly as a peroxiredoxin mimic and as a GPX mimic, was found to have the strongest inhibitory activity against the SARS-CoV-2 main protease required for virus replication [118]. Ebselen, therefore, through its antioxidant activity mediated by restoration of some selenoproteins both reduces viral replication in cell-based assays [118] and inhibit ferroptosis by acting as a GPX mimic [119]. Future research should investigate if this approach is beneficial also in humans.
As cysteine is the rate-limiting precursor for GSH synthesis [45,55], adequate cellular cysteine levels can impede the depletion of GSH, allowing GPX4 to continuously remove lipid LOOH [45,55]. N-acetylcysteine (NAC) is a cysteine prodrug that is utilized in the treatment of liver failure caused by acetaminophen, in critically ill septic patients and to lose thick mucus in chronic obstructive pulmonary disease; more recently, NAC has been used for prevention and as adjuvant therapy in COVID-19 patients [120]. Interestingly, several recent in vitro studies have shown that NAC possesses anti-ferroptotic activity [121,122,123]: in particular, NAC has been demonstrated to hamper cell death in response to erastin-induced ferroptosis, whereas NAC did not exhibit protective effects on cells treated with RAS-selective lethal 3 (RSL3), a compound that can cause ferroptosis through direct binding to GPX4 [121]. Moreover, NAC partially rescued the effect of IL-6 on ROS and ferroptosis in bronchial epithelial cells [122] and the nanoparticle-induced ferroptosis in neuronal cells [123]. NAC, therefore, is likely to work as a precursor of GSH which has anti-ferroptotic roles by enhancing the GPX4-GSH-cysteine axis, than to directly blocking the radical propagation phase as a radical scavenger. Since the results of experimental and clinical studies available so far indicate that NAC acts in a variety of potential therapeutic target pathways involved in the pathophysiology of SARS-CoV-2 infection [124], the fact that NAC inhibits ferroptosis may further explain its adjuvant effect in the treatment of COVID-19 complications.

[Nutrimuscle-Conseils]

Recent evidence points to a key role of ferroptosis suppressor protein 1 (FSP1) in inhibiting ferroptosis, by directly reducing the oxidized endogenous molecule coenzyme Q10 (CoQ10) with NADH as a cofactor [148]. Cancer cell lines stably expressing FSP1 were reported to be preserved from ferroptosis, including from that caused by GPX4 inhibitors [148] and reduced CoQ10 was assessed to work as a lipophilic RTA in the plasma membrane [149]. In this context, it was shown that idebenone, a hydrophilic reduced analog of CoQ10, could inhibit FIN56-induced ferroptosis, while the supplementation of CoQ10 was found to be ineffective owing to its high hydrophobicity [150]. Idebenone has already been assessed in several preclinical studies and clinical trials related to mitochondrial and neurological diseases, owing to its antioxidant properties [134], but the results are uncertain and further studies are needed to confirm that idebenone is of use in contrasting organ damages caused by ferroptosis.

[Nutrimuscle-Diététique]

Traduction de l'étude

La ferroptose est-elle un élément clé du processus conduisant à des dommages multiorganiques dans COVID-19 ?
par Anna Maria Fratta Pasini Antioxydants 2021, 10(11), 1677 ;

Même si COVID-19 est surtout connu pour affecter la pathologie respiratoire, il peut également entraîner plusieurs manifestations extrapulmonaires, entraînant des lésions multiviscérales. Un cas récemment rapporté de myocardite SARS-CoV-2 avec choc cardiogénique a montré une signature de ferroptose myocardique et rénale, une nouvelle mort cellulaire programmée dépendante du fer.

Le terme ferroptose a été inventé au cours de la dernière décennie pour décrire la forme de mort cellulaire induite par la petite molécule d'érastine. En tant qu'inducteur spécifique de la ferroptose, l'érastine inhibe le système antiporteur cystine-glutamate Xc-, bloquant le transport dans le cytoplasme de la cystine, un précurseur du glutathion (GSH) en échange du glutamate et le dysfonctionnement conséquent de GPX4. La ferroptose est également favorisée par une surcharge en fer intracellulaire et par l'accumulation dépendante du fer de peroxydes lipidiques dérivés d'acides gras polyinsaturés (AGPI). Étant donné que l'épuisement du GSH, l'inactivation du GPX4, l'altération du métabolisme du fer et la régulation à la hausse de la peroxydation des AGPI par les espèces réactives de l'oxygène sont des signes particuliers de COVID-19, il est possible que le SRAS-CoV-2 déclenche une ferroptose dans les cellules de plusieurs organes, contribuant ainsi à des lésions multiviscérales.

Ici, nous passons en revue les mécanismes moléculaires de la ferroptose et sa relation possible avec l'infection par le SRAS-CoV-2 et les lésions multiviscérales. Enfin, nous analysons les interventions potentielles qui peuvent lutter contre la ferroptose et, par conséquent, réduire les dommages multi-organes.
Composés qui renforcent l'axe GPX4-GSH-cystéine
Quant à l'axe GPX4-GSH-cystéine, il a été montré que le sélénium (Se) préserve le GPX4 d'une inactivation irréversible en raison de son rôle dans la synthèse de la sélénocystéine [110]. De plus, il a été récemment montré que Se améliore les réponses transcriptionnelles protectrices pour réguler positivement l'expression de GPX4 et inhiber la ferroptose dans le modèle de souris AVC [111]. Curieusement, des études in vitro, animales et humaines indiquent que la carence en Se est un facteur de risque établi pour les infections virales et pour déterminer la réponse de l'hôte : en fait, il a été démontré que la supplémentation en Se détermine des avantages cliniques importants dans plusieurs infections virales, y compris le VIH-1. 112]. Fait intéressant, un lien entre le statut Se et les résultats des patients COVID-19 a également été identifié [113,114,115,116,117]. Dans l'ensemble, les données disponibles jusqu'à présent suggèrent fortement que le Se est essentiel pour la prévention de l'infection par le SRAS-CoV-2 et peut avoir un impact négatif sur les résultats du COVID-19, en particulier dans les populations où l'apport en Se est faible [113].
En rapport avec ces observations, Ebselen, un composé Se synthétique agissant principalement comme un imitateur de la peroxiredoxine et un imitateur de GPX, s'est avéré avoir la plus forte activité inhibitrice contre la protéase principale du SRAS-CoV-2 requise pour la réplication du virus [118]. Ebselen, par conséquent, grâce à son activité antioxydante médiée par la restauration de certaines sélénoprotéines, à la fois réduit la réplication virale dans les tests cellulaires [118] et inhibe la ferroptose en agissant comme un imitateur de GPX [119]. Les recherches futures devraient déterminer si cette approche est également bénéfique chez l'homme.
Comme la cystéine est le précurseur limitant la vitesse de synthèse du GSH [45,55], des niveaux de cystéine cellulaire adéquats peuvent entraver l'épuisement du GSH, permettant à GPX4 d'éliminer en continu les lipides LOOH [45,55]. La N-acétylcystéine (NAC) est un promédicament à base de cystéine qui est utilisé dans le traitement de l'insuffisance hépatique causée par l'acétaminophène, chez les patients septiques gravement malades et pour perdre du mucus épais dans la maladie pulmonaire obstructive chronique ; plus récemment, la NAC a été utilisée pour la prévention et comme traitement adjuvant chez les patients COVID-19 [120]. Fait intéressant, plusieurs études in vitro récentes ont montré que la NAC possède une activité anti-ferroptotique [121,122,123] : en particulier, il a été démontré que la NAC entrave la mort cellulaire en réponse à la ferroptose induite par l'érastine, alors que la NAC n'a pas montré d'effet protecteur sur les cellules traitées avec RAS-selective lethal 3 (RSL3), un composé qui peut provoquer une ferroptose par liaison directe à GPX4 [121]. De plus, la NAC a partiellement récupéré l'effet de l'IL-6 sur les ROS et la ferroptose dans les cellules épithéliales bronchiques [122] et la ferroptose induite par les nanoparticules dans les cellules neuronales [123]. Le NAC est donc susceptible de fonctionner comme un précurseur du GSH qui a des rôles anti-ferroptotiques en améliorant l'axe GPX4-GSH-cystéine, plutôt que de bloquer directement la phase de propagation des radicaux en tant que piégeur de radicaux. Étant donné que les résultats des études expérimentales et cliniques disponibles à ce jour indiquent que la NAC agit dans une variété de voies thérapeutiques cibles potentielles impliquées dans la physiopathologie de l'infection par le SRAS-CoV-2 [124], le fait que la NAC inhibe la ferroptose peut expliquer davantage son effet adjuvant. dans le traitement des complications du COVID-19.

Des preuves récentes indiquent un rôle clé de la protéine suppresseur de ferroptose 1 (FSP1) dans l'inhibition de la ferroptose, en réduisant directement la molécule endogène oxydée coenzyme Q10 (CoQ10) avec NADH comme cofacteur [148]. Il a été rapporté que des lignées cellulaires cancéreuses exprimant de manière stable FSP1 étaient préservées de la ferroptose, y compris de celle causée par les inhibiteurs de GPX4 [148] et une réduction de la CoQ10 a été évaluée comme un RTA lipophile dans la membrane plasmique [149]. Dans ce contexte, il a été montré que l'idébénone, un analogue réduit hydrophile de la CoQ10, pouvait inhiber la ferroptose induite par FIN56, tandis que la supplémentation en CoQ10 s'est avérée inefficace en raison de sa forte hydrophobie [150]. L'idébénone a déjà été évaluée dans plusieurs études précliniques et essais cliniques liés aux maladies mitochondriales et neurologiques, en raison de ses propriétés antioxydantes [134], mais les résultats sont incertains et d'autres études sont nécessaires pour confirmer que l'idébénone est utile dans les dommages organiques provoqués. par ferroptose.

[Nutrimuscle-Conseils]

The role of non-coding RNAs in ferroptosis regulation
Ran Qi Journal of Trace Elements in Medicine and Biology Volume 70, March 2022, 126911

Ferroptosis is a newly recognized form of cell death that is distinct from apoptosis, necrosis, autophagy in morphology, biochemistry, and heredity. The basic process of ferroptosis involves disordered permeability of plasma membrane, which is caused by abnormal accumulation of lipids and reactive oxygen species (ROS). The regulatory mechanism of ferroptosis is important due to its involvement in tumor progression, neurotoxicity, neurodegenerative diseases, acute renal failure, and ischemia-reperfusion injury. Recent studies have shown that in ferroptosis metabolism, non-coding RNAs (ncRNAs) can interfere with multiple signaling pathways at both the pre-transcriptional and post-transcriptional levels. Despite great progress, current research on the mechanism of ncRNAs and ferroptosis remains insufficient.

This review provides an overview of the main mechanisms and targets of ferroptosis and focuses on the mechanisms of non-coding RNA regulation. Analyzing the deficiencies in current research may provide ideas for future studies to investigate.

[Nutrimuscle-Conseils]

Mécanisme et régulation de la ferroptose

[Nutrimuscle-Conseils]

Plusieurs études ont montré que le métabolisme anormal des acides aminés est étroitement lié à la ferroptose [ 25 ]. Le GSH, qui est synthétisé par la cystéine, est l'une des molécules d'oxydation anti-lipidiques les plus importantes dans les cellules. Ainsi, la sensibilité des cellules à la ferroptose dépend largement de la concentration intracellulaire en cystéine. La principale source de cystéine intracellulaire provient du système antiporteur cystine/glutamate Xc− (xCT). Ce système est un transporteur bidirectionnel situé sur la membrane cellulaire et composé de deux sous-unités : SLC7A11 et SLC3A2 . Ceux-ci aident à transporter le glutamate hors de la cellule et la cystine dans la cellule [ 26]. Des études antérieures ont montré que le gène P53 peut réguler négativement l'expression de SLC7A11 dans le xCT d'une manière dépendante de la transcription, ce qui inhibe le xCT et favorise la ferroptose [ 27 ]. L'activité de xCT est également régulée par la rétroaction de la concentration de glutamate extracellulaire. Une concentration excessive de glutamate extracellulaire conduira à l'inactivation de xCT et induira une ferroptose [ 28 ]. Plusieurs études ont montré que la toxicité du glutamate pour les cellules nerveuses est étroitement liée à la ferroptose causée par l'inactivation de xCT [ 29 ].

De plus, la voie métabolique de la méthionine est également étroitement liée au mécanisme de la ferroptose. La méthionine peut être transformée en cystine via une voie de trans-sulfuration pour synthétiser le glutathion, qui inhibe les dommages cellulaires oxydatifs [ 30 ]. Hayano et al. ont suggéré que la délétion de la cystéine-ARNt synthase peut activer la voie de trans-sulfuration et inhiber la ferroptose induite par une déficience en cystine [ 31 ].

[Nutrimuscle-Diététique]

Traduction de l'étude

Le rôle des ARN non codants dans la régulation de la ferroptose
Ran Qi Journal of Trace Elements in Medicine and Biology Volume 70, mars 2022, 126911

La ferroptose est une forme nouvellement reconnue de mort cellulaire qui se distingue de l'apoptose, de la nécrose, de l'autophagie dans la morphologie, la biochimie et l'hérédité. Le processus de base de la ferroptose implique une perméabilité désordonnée de la membrane plasmique, qui est causée par une accumulation anormale de lipides et d'espèces réactives de l'oxygène (ROS). Le mécanisme de régulation de la ferroptose est important en raison de son implication dans la progression tumorale, la neurotoxicité, les maladies neurodégénératives, l'insuffisance rénale aiguë et les lésions d'ischémie-reperfusion. Des études récentes ont montré que dans le métabolisme de la ferroptose, les ARN non codants (ARNnc) peuvent interférer avec plusieurs voies de signalisation aux niveaux pré-transcriptionnel et post-transcriptionnel. Malgré de grands progrès, les recherches actuelles sur le mécanisme des ARNnc et de la ferroptose restent insuffisantes.

Cette revue donne un aperçu des principaux mécanismes et cibles de la ferroptose et se concentre sur les mécanismes de régulation des ARN non codants. L'analyse des lacunes de la recherche actuelle peut fournir des idées pour de futures études à étudier.
Plusieurs études ont montré que le ressenti anormal des acides aminés est contenu lié à la ferroptose [ 25 ]. Le GSH, qui est synthétisé par la cystéine, est l'une des molécules d'oxydation anti-lipidiques les plus importantes dans les cellules. Ainsi, la sensibilité des cellules à la ferroptose dépend largement de la concentration intracellulaire en cystéine. La principale source de cystéine intracellulaire provient du système antiporteur cystine/glutamate Xc− (xCT). Ce système est un transporteur bidirectionnel situé sur la membrane cellulaire et composé de deux sous-unités : SLC7A11 et SLC3A2 . Ceux-ci aident à transporter le glutamate hors de la cellule et la cystine dans la cellule [26]. Des études antérieures ont montré que le gène P53 peut réguler négativement l'expression de SLC7A11 dans le xCT d'une manière dépendante de la transcription, ce qui inhibe le xCT et favorise la ferroptose [ 27 ]. L'activité de xCT est également régulée par le débit de la concentration de glutamate extracellulaire. Une concentration excessive de glutamate extracellulaire conduira à l'inactivation de xCT et induira une ferroptose [ 28 ]. Plusieurs études ont montré que la résistance du glutamate pour les cellules nerveuses est liée à la ferroptose induite par l'inactivation de xCT [ 29 ].

De plus, la voie métabolique de la méthionine est également liée au mécanisme de la ferroptose. La méthionine peut être transformée en cystine via une voie de trans-sulfuration pour synthétiser le glutathion, qui inhibe les dommages cellulaires oxydatifs [ 30 ]. Hayano et al. ont proposé que la suppression de la cystéine-ARNt synthase puisse activer la voie de trans-sulfuration et inhiber la ferroptose induite par une déficience en cystine [ 31 ].

[Nutrimuscle-Conseils]

SARS-CoV-2 Infection Dysregulates Host Iron (Fe)-Redox Homeostasis (Fe-R-H): Role of Fe-Redox Regulators, Ferroptosis Inhibitors, Anticoagulants, and Iron-Chelators in COVID-19 Control
Sreus A.G. Naidu Journal of Dietary Supplements 22 May 2022

Severe imbalance in iron metabolism among SARS-CoV-2 infected patients is prominent in every symptomatic (mild, moderate to severe) clinical phase of COVID-19.
Phase-I – Hypoxia correlates with reduced O2 transport by erythrocytes, overexpression of HIF-1α, altered mitochondrial bioenergetics with host metabolic reprogramming (HMR).

Phase-II – Hyperferritinemia results from an increased iron overload, which triggers a fulminant proinflammatory response – the acute cytokine release syndrome (CRS). Elevated cytokine levels (i.e. IL6, TNFα and CRP) strongly correlates with altered ferritin/TF ratios in COVID-19 patients.

Phase-III – Thromboembolism is consequential to erythrocyte dysfunction with heme release, increased prothrombin time and elevated D-dimers, cumulatively linked to severe coagulopathies with life-threatening outcomes such as ARDS, and multi-organ failure.

Taken together, Fe-R-H dysregulation is implicated in every symptomatic phase of COVID-19. Fe-R-H regulators such as lactoferrin (LF), hemoxygenase-1 (HO-1), erythropoietin (EPO) and hepcidin modulators are innate bio-replenishments that sequester iron, neutralize iron-mediated free radicals, reduce oxidative stress, and improve host defense by optimizing iron metabolism. Due to its pivotal role in ‘cytokine storm’, ferroptosis is a potential intervention target.

Ferroptosis inhibitors such as ferrostatin-1, liproxstatin-1, quercetin, and melatonin could prevent mitochondrial lipid peroxidation, up-regulate antioxidant/GSH levels and abrogate iron overload-induced apoptosis through activation of Nrf2 and HO-1 signaling pathways.

Iron chelators such as heparin, deferoxamine, caffeic acid, curcumin, α-lipoic acid, and phytic acid could protect against ferroptosis and restore mitochondrial function, iron-redox potential, and rebalance Fe-R-H status. Therefore, Fe-R-H restoration is a host biomarker-driven potential combat strategy for an effective clinical and post-recovery management of COVID-19.