Les corps cétoniques prennent de l'importance avec l'age

[Nutrimuscle-Conseils]

Diet modulates brain network stability, a biomarker for brain aging, in young adults
Lilianne R. Mujica-Parodi, PNAS first published March 3, 2020

Significance
To better understand how diet influences brain aging, we focus here on the presymptomatic period during which prevention may be most effective. Large-scale life span neuroimaging datasets show functional communication between brain regions destabilizes with age, typically starting in the late 40s, and that destabilization correlates with poorer cognition and accelerates with insulin resistance. Targeted experiments show that this biomarker for brain aging is reliably modulated with consumption of different fuel sources: Glucose decreases, and ketones increase the stability of brain networks. This effect replicated across both changes to total diet as well as fuel-specific calorie-matched bolus, producing changes in overall brain activity that suggest that network “switching” may reflect the brain’s adaptive response to conserve energy under resource constraint.

Abstract
Epidemiological studies suggest that insulin resistance accelerates progression of age-based cognitive impairment, which neuroimaging has linked to brain glucose hypometabolism. As cellular inputs, ketones increase Gibbs free energy change for ATP by 27% compared to glucose. Here we test whether dietary changes are capable of modulating sustained functional communication between brain regions (network stability) by changing their predominant dietary fuel from glucose to ketones. We first established network stability as a biomarker for brain aging using two large-scale (n = 292, ages 20 to 85 y; n = 636, ages 18 to 88 y) 3 T functional MRI (fMRI) datasets. To determine whether diet can influence brain network stability, we additionally scanned 42 adults, age < 50 y, using ultrahigh-field (7 T) ultrafast (802 ms) fMRI optimized for single-participant-level detection sensitivity. One cohort was scanned under standard diet, overnight fasting, and ketogenic diet conditions. To isolate the impact of fuel type, an independent overnight fasted cohort was scanned before and after administration of a calorie-matched glucose and exogenous ketone ester (D-β-hydroxybutyrate) bolus. Across the life span, brain network destabilization correlated with decreased brain activity and cognitive acuity. Effects emerged at 47 y, with the most rapid degeneration occurring at 60 y. Networks were destabilized by glucose and stabilized by ketones, irrespective of whether ketosis was achieved with a ketogenic diet or exogenous ketone ester. Together, our results suggest that brain network destabilization may reflect early signs of hypometabolism, associated with dementia. Dietary interventions resulting in ketone utilization increase available energy and thus may show potential in protecting the aging brain.

Because the human brain is only 2% of the body’s volume but consumes over 20% of its energy (1, 2), it is particularly vulnerable to changes in metabolism

[Nutrimuscle-Diététique]

Traduction du titre de l’étude

Le régime alimentaire module la stabilité du réseau cérébral, un biomarqueur du vieillissement cérébral, chez les jeunes adultes
Lilianne R. Mujica-Parodi, PNAS publié pour la première fois le 3 mars 2020

Importance
Pour mieux comprendre comment le régime alimentaire influence le vieillissement du cerveau, nous nous concentrons ici sur la période présymptomatique pendant laquelle la prévention peut être la plus efficace. Les ensembles de données de neuroimagerie à grande échelle montrent que la communication fonctionnelle entre les régions du cerveau se déstabilise avec l'âge, généralement à la fin des années 40, et que la déstabilisation est en corrélation avec une cognition plus faible et s'accélère avec la résistance à l'insuline. Des expériences ciblées montrent que ce biomarqueur du vieillissement cérébral est modulé de manière fiable avec la consommation de différentes sources de carburant: le glucose diminue et les cétones augmentent la stabilité des réseaux cérébraux. Cet effet s'est reproduit à la fois dans les changements de l'alimentation totale et dans les bolus caloriques spécifiques au carburant, produisant des changements dans l'activité cérébrale globale qui suggèrent que la «commutation» du réseau peut refléter la réponse adaptative du cerveau pour conserver l'énergie sous contrainte de ressources.

Contexte
Des études épidémiologiques suggèrent que la résistance à l'insuline accélère la progression des troubles cognitifs liés à l'âge, que la neuro-imagerie a liés à l'hypométabolisme du glucose cérébral. En tant qu'entrées cellulaires, les cétones augmentent le changement d'énergie libre de Gibbs pour l'ATP de 27% par rapport au glucose. Ici, nous testons si les changements alimentaires sont capables de moduler une communication fonctionnelle soutenue entre les régions du cerveau (stabilité du réseau) en changeant leur carburant alimentaire prédominant du glucose en cétones. Nous avons d'abord établi la stabilité du réseau en tant que biomarqueur du vieillissement cérébral en utilisant deux ensembles de données à grande échelle (n = 292, âgés de 20 à 85 ans; n = 636, âgés de 18 à 88 ans) 3 T IRM fonctionnelle (IRMf). Pour déterminer si le régime alimentaire peut influencer la stabilité du réseau cérébral, nous avons en outre scanné 42 adultes, âgés de <50 ans, en utilisant l'IRMf ultra-haut champ (7 T) ultra-rapide (802 ms) optimisé pour la sensibilité de détection au niveau d'un seul participant. Une cohorte a été scannée dans des conditions de régime standard, de jeûne nocturne et de régime cétogène. Pour isoler l'impact du type de carburant, une cohorte indépendante à jeun a été scannée avant et après l'administration d'un bolus de glucose et de cétone ester exogène (D-β-hydroxybutyrate) exogène. À l'échelle de la vie, la déstabilisation du réseau cérébral était corrélée à une diminution de l'activité cérébrale et de l'acuité cognitive. Les effets sont apparus à 47 ans, la dégénérescence la plus rapide se produisant à 60 ans. Les réseaux ont été déstabilisés par le glucose et stabilisés par les cétones, indépendamment du fait que la cétose ait été obtenue avec un régime cétogène ou un ester de cétone exogène. Ensemble, nos résultats suggèrent que la déstabilisation du réseau cérébral peut refléter les premiers signes d'hypométabolisme, associés à la démence. Les interventions alimentaires entraînant une utilisation de la cétone augmentent l'énergie disponible et peuvent donc montrer un potentiel pour protéger le cerveau vieillissant.

Parce que le cerveau humain ne représente que 2% du volume du corps mais consomme plus de 20% de son énergie (1, 2), il est particulièrement vulnérable aux changements du métabolisme

[Nutrimuscle-Conseils]

Diets, genes, and drugs that increase lifespan and delay age-related diseases: Role of nutrient-sensing neurons and Creb-binding protein
Rachel Litke Pharmacology Biochemistry and Behavior Volume 219, September 2022, 173428

Highlights
• Drugs that increase lifespan act primarily through neuronal signaling pathways.
• Dietary restriction increases lifespan via nutrient-sensing neurons.
• Dietary restriction increases lifespan via Creb-binding protein in GABAergic neurons.
• Reduced insulin-like signaling increases lifespan via neurons.
• Hypothalamic inflammation and stem cells influence lifespan.

Discovery of interventions that delay or minimize age-related diseases is arguably the major goal of aging research. Conversely discovery of interventions based on phenotypic screens have often led to further elucidation of pathophysiological mechanisms. Although most hypotheses to explain lifespan focus on cell-autonomous processes, increasing evidence suggests that in multicellular organisms, neurons, particularly nutrient-sensing neurons, play a determinative role in lifespan and age-related diseases.

For example, protective effects of dietary restriction and inactivation of insulin-like signaling increase lifespan and delay age-related diseases dependent on Creb-binding protein in GABA neurons, and Nrf2/Skn1 in just 2 nutrient-sensing neurons in C. elegans. Screens for drugs that increase lifespan also indicate that such drugs are predominantly active through neuronal signaling.

Our own screens also indicate that neuroactive drugs also delay pathology in an animal model of Alzheimer's Disease, as well as inhibit cytokine production implicated in driving many age-related diseases. The most likely mechanism by which nutrient-sensing neurons influence lifespan and the onset of age-related diseases is by regulating metabolic architecture, particularly the relative rate of glycolysis vs. alternative metabolic pathways such as ketone and lipid metabolism. These results suggest that neuroactive compounds are a most promising class of drugs to delay or minimize age-related diseases.

[Nutrimuscle-Diététique]

Traduction de l'étude

Régimes, gènes et médicaments qui augmentent la durée de vie et retardent les maladies liées à l'âge : rôle des neurones sensibles aux nutriments et de la protéine de liaison Creb
Rachel Litke Pharmacologie, biochimie et comportement Volume 219, septembre 2022, 173428

Points forts
• Les médicaments qui augmentent la durée de vie agissent principalement par les voies de signalisation neuronales.
• La restriction alimentaire augmente la durée de vie via les neurones sensibles aux nutriments.
• La restriction alimentaire augmente la durée de vie via la protéine de liaison Creb dans les neurones GABAergiques.
• La réduction de la signalisation analogue à l'insuline augmente la durée de vie via les neurones.
• L'inflammation hypothalamique et les cellules souches influencent la durée de vie.

La découverte d'interventions qui retardent ou minimisent les maladies liées à l'âge est sans doute le principal objectif de la recherche sur le vieillissement. À l'inverse, la découverte d'interventions basées sur des dépistages phénotypiques a souvent conduit à une élucidation plus poussée des mécanismes physiopathologiques. Bien que la plupart des hypothèses pour expliquer la durée de vie se concentrent sur les processus cellulaires autonomes, de plus en plus de preuves suggèrent que dans les organismes multicellulaires, les neurones, en particulier les neurones sensibles aux nutriments, jouent un rôle déterminant dans la durée de vie et les maladies liées à l'âge.

Par exemple, les effets protecteurs de la restriction alimentaire et de l'inactivation de la signalisation analogue à l'insuline augmentent la durée de vie et retardent les maladies liées à l'âge qui dépendent de la protéine de liaison Creb dans les neurones GABA et de Nrf2/Skn1 dans seulement 2 neurones sensibles aux nutriments chez C. elegans. Les dépistages de médicaments qui augmentent la durée de vie indiquent également que ces médicaments sont principalement actifs via la signalisation neuronale.

Nos propres criblages indiquent également que les médicaments neuroactifs retardent également la pathologie dans un modèle animal de la maladie d'Alzheimer, ainsi qu'inhibent la production de cytokines impliquée dans la conduite de nombreuses maladies liées à l'âge. Le mécanisme le plus probable par lequel les neurones sensibles aux nutriments influencent la durée de vie et l'apparition de maladies liées à l'âge est la régulation de l'architecture métabolique, en particulier le taux relatif de glycolyse par rapport aux voies métaboliques alternatives telles que le métabolisme des cétones et des lipides. Ces résultats suggèrent que les composés neuroactifs sont une classe de médicaments des plus prometteuses pour retarder ou minimiser les maladies liées à l'âge.

[Nutrimuscle-Conseils]

The Evolution of Ketosis: Potential Impact on Clinical Conditions
by Latha Nagamani Dilliraj Nutrients 2022, 14(17), 3613;

Ketone bodies are small compounds derived from fatty acids that behave as an alternative mitochondrial energy source when insulin levels are low, such as during fasting or strenuous exercise. In addition to the metabolic function of ketone bodies, they also have several signaling functions separate from energy production. In this perspective, we review the main current data referring to ketone bodies in correlation with nutrition and metabolic pathways as well as to the signaling functions and the potential impact on clinical conditions. Data were selected following eligibility criteria accordingly to the reviewed topic. We used a set of electronic databases (Medline/PubMed, Scopus, Web of Sciences (WOS), Cochrane Library) for a systematic search until July 2022 using MeSH keywords/terms (i.e., ketone bodies, BHB, acetoacetate, inflammation, antioxidant, etc.).

The literature data reported in this review need confirmation with consistent clinical trials that might validate the results obtained in in vitro and in vivo in animal models. However, the data on exogenous ketone consumption and the effect on the ketone bodies’ brain uptake and metabolism might spur the research to define the acute and chronic effects of ketone bodies in humans and pursue the possible implication in the prevention and treatment of human diseases.

Therefore, additional studies are required to examine the potential systemic and metabolic consequences of ketone bodies.

[Nutrimuscle-Conseils]

Rôles physiologiques des corps cétoniques

[Nutrimuscle-Diététique]

Traduction de l'étude

L'évolution de la cétose : impact potentiel sur les conditions cliniques
par Latha Nagamani Dilliraj Nutrients 2022, 14(17), 3613 ;

Les corps cétoniques sont de petits composés dérivés d'acides gras qui se comportent comme une source d'énergie mitochondriale alternative lorsque les niveaux d'insuline sont bas, comme pendant le jeûne ou un exercice intense. En plus de la fonction métabolique des corps cétoniques, ils ont également plusieurs fonctions de signalisation distinctes de la production d'énergie. Dans cette perspective, nous passons en revue les principales données actuelles se référant aux corps cétoniques en corrélation avec la nutrition et les voies métaboliques ainsi qu'aux fonctions de signalisation et à l'impact potentiel sur les conditions cliniques. Les données ont été sélectionnées en fonction des critères d'éligibilité en fonction du sujet examiné. Nous avons utilisé un ensemble de bases de données électroniques (Medline/PubMed, Scopus, Web of Sciences (WOS), Cochrane Library) pour une recherche systématique jusqu'en juillet 2022 en utilisant des mots-clés/termes MeSH (c'est-à-dire corps cétoniques, BHB, acétoacétate, inflammation, antioxydant, etc.).

Les données de la littérature rapportées dans cette revue doivent être confirmées par des essais cliniques cohérents qui pourraient valider les résultats obtenus in vitro et in vivo dans des modèles animaux. Cependant, les données sur la consommation exogène de cétones et l'effet sur l'absorption cérébrale et le métabolisme des corps cétoniques pourraient stimuler la recherche pour définir les effets aigus et chroniques des corps cétoniques chez l'homme et poursuivre l'implication possible dans la prévention et le traitement des maladies humaines.

Par conséquent, des études supplémentaires sont nécessaires pour examiner les conséquences systémiques et métaboliques potentielles des corps cétoniques.

[Nutrimuscle-Conseils]

Ketone body metabolism declines with age in mice in a sex-dependent manner
Brenda Eap BioRxiv 2022.10.05.511032

Understanding how our cells maintain energy homeostasis has long been a focus of aging biology. A decline in energy metabolism is central to many age-related diseases such as Alzheimer’s disease, heart failure, frailty, and delirium. Intervening on pathways involved in energy homeostasis can extend healthy lifespan. When the primary energy substrate glucose is scarce, mice and humans can partially switch cellular energetic needs to fat-derived ketone bodies (i.e., beta-hydroxybutyrate (BHB), acetoacetate, acetone).

Aging is associated with glucose intolerance and insulin insensitivity, yet, surprisingly, what role ketone body metabolism might play in compensating for impaired glucose utilization in age-related diseases is understudied. Here, we investigate how endogenous ketone body production and utilization pathways are modulated by age across the lifespan of male and female C57BL/6N mice (3 mo old, 12 mo old, 22 mo old). We show how different ages have different metabolic and gene expression responses to 1-week ketogenic diet (KD).

We hypothesized that there would be a compensatory ketogenic response with age but instead saw declines in plasma BHB concentrations under fasting and non-fasting conditions with strong sexual dimorphism. Under KD, both sexes increased BHB concentrations at all ages, but only males showed strong gene expression induction. We also observed tissue-specific changes with age in baseline ketone metabolism, and surprising induction of extrahepatic ketogenic genes under KD.

We found significant residual blood concentrations of BHB in KD even after a knockout of liver BHB production. Overall, these findings show that older mice have impaired non-fasting ketogenesis but are capable of increasing their ketogenic capacity under stimulation (i.e., KD) to meet energetic demands in aging.

Therapies to augment non-fasting ketogenesis or provide exogenous ketones may be useful to improve energy homeostasis in diseases and conditions of aging.

[Nutrimuscle-Diététique]

Traduction de l'étude

Le métabolisme des corps cétoniques diminue avec l'âge chez la souris d'une manière dépendante du sexe
Brenda Eap BioRxiv 2022.10.05.511032

Comprendre comment nos cellules maintiennent l'homéostasie énergétique est depuis longtemps au cœur de la biologie du vieillissement. Une baisse du métabolisme énergétique est au cœur de nombreuses maladies liées à l'âge telles que la maladie d'Alzheimer, l'insuffisance cardiaque, la fragilité et le délire. Intervenir sur les voies impliquées dans l'homéostasie énergétique peut prolonger la durée de vie en bonne santé. Lorsque le substrat d'énergie primaire, le glucose, est rare, les souris et les humains peuvent partiellement basculer les besoins énergétiques cellulaires vers les corps cétoniques dérivés des graisses (c'est-à-dire le bêta-hydroxybutyrate (BHB), l'acétoacétate, l'acétone).

Le vieillissement est associé à l'intolérance au glucose et à l'insensibilité à l'insuline, mais, étonnamment, le rôle que le métabolisme des corps cétoniques pourrait jouer dans la compensation de l'utilisation altérée du glucose dans les maladies liées à l'âge est sous-étudié. Ici, nous étudions comment les voies de production et d'utilisation des corps cétoniques endogènes sont modulées par l'âge tout au long de la vie des souris mâles et femelles C57BL/6N (3 mois, 12 mois, 22 mois). Nous montrons comment différents âges ont différentes réponses métaboliques et d'expression génique au régime cétogène d'une semaine (KD).

Nous avons émis l'hypothèse qu'il y aurait une réponse cétogène compensatoire avec l'âge, mais nous avons plutôt constaté une baisse des concentrations plasmatiques de BHB dans des conditions de jeûne et de non-jeûne avec un fort dimorphisme sexuel. Sous KD, les deux sexes ont augmenté les concentrations de BHB à tous les âges, mais seuls les mâles ont montré une forte induction de l'expression génique. Nous avons également observé des changements spécifiques aux tissus avec l'âge dans le métabolisme des cétones de base et une induction surprenante de gènes cétogènes extrahépatiques sous KD.

Nous avons trouvé des concentrations sanguines résiduelles significatives de BHB chez KD même après un arrêt de la production hépatique de BHB. Dans l'ensemble, ces résultats montrent que les souris plus âgées ont une cétogenèse non à jeun altérée mais sont capables d'augmenter leur capacité cétogène sous stimulation (c'est-à-dire KD) pour répondre aux demandes énergétiques du vieillissement.

Les thérapies pour augmenter la cétogenèse non à jeun ou fournir des cétones exogènes peuvent être utiles pour améliorer l'homéostasie énergétique dans les maladies et les conditions du vieillissement

[Nutrimuscle-Conseils]

Impaired ketogenesis ties metabolism to T cell dysfunction in COVID-19
Fotios Karagiannis, Nature volume 609, pages801–807 (2022)

Anorexia and fasting are host adaptations to acute infection, and induce a metabolic switch towards ketogenesis and the production of ketone bodies, including β-hydroxybutyrate (BHB)1,2,3,4,5,6. However, whether ketogenesis metabolically influences the immune response in pulmonary infections remains unclear.

Here we show that the production of BHB is impaired in individuals with SARS-CoV-2-induced acute respiratory distress syndrome (ARDS) but not in those with influenza-induced ARDS. We found that BHB promotes both the survival of and the production of interferon-γ by CD4+ T cells. Applying a metabolic-tracing analysis, we established that BHB provides an alternative carbon source to fuel oxidative phosphorylation (OXPHOS) and the production of bioenergetic amino acids and glutathione, which is important for maintaining the redox balance. T cells from patients with SARS-CoV-2-induced ARDS were exhausted and skewed towards glycolysis, but could be metabolically reprogrammed by BHB to perform OXPHOS, thereby increasing their functionality.

Finally, we show in mice that a ketogenic diet and the delivery of BHB as a ketone ester drink restores CD4+ T cell metabolism and function in severe respiratory infections, ultimately reducing the mortality of mice infected with SARS-CoV-2.

Altogether, our data reveal that BHB is an alternative source of carbon that promotes T cell responses in pulmonary viral infections, and highlight impaired ketogenesis as a potential confounding factor in severe COVID-19.

[Nutrimuscle-Conseils]

Fasting as key tone for COVID immunity
Yan Wang Nature Metabolism volume 4, pages1229–1231 (2022)

SARS-CoV-2-induced anorexia triggers systemic metabolic alterations. In a study published in Nature, Karagiannis et al. show that the ketone body β-hydroxybutyrate (BHB) improves COVID-19 disease outcomes. Further, BHB metabolically and functionally reprograms CD4+ T cells, highlighting immunometabolic tuning of immunity in COVID-19.

Infection-induced anorexia is an evolutionarily conserved sickness behaviour that can mediate protective or detrimental immune functions1. Fasting conditions, including anorexia, lead to distinct biochemical alterations in the metabolic fuel supply, including the generation of ketones, and this is associated with alleviated disease symptoms in cancer, cardiovascular disease, and neurodegenerative disease2. Under conditions of fasting, the ketone body β-hydroxybutyrate (BHB) is synthesized in the liver from β-oxidation of free fatty acids and absorbed as an alternative energy source by peripheral tissues, such as the muscles, heart, and brain. Accumulating evidence suggests that BHB not only serves as an energy fuel, but also is a multifunctional molecule with cellular signalling capability, exerting direct effects on immune cells3. Although BHB derived from a ketogenic diet is associated with improved T cell function in humans4, the extent to which it contributes to the severity of SARS-CoV-2 infection, which is characterized by T cell lymphopenia and dysfunction5, remains unclear. In a recent study published in Nature, Karagiannis et al. show that attenuated production of BHB is correlated with impaired CD4+ T cell function in patients with severe COVID-19, and BHB supplementation through a ketogenic diet or oral administration of ketone esters enhances survival of CD4+ T cells and their capacity to produce interferon-γ (IFNγ), thereby boosting the antiviral immune response6 (Fig. 1).

[Nutrimuscle-Conseils]

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Impaired ketogenesis ties metabolism to T cell dysfunction in COVID-19
Fotios Karagiannis Nature volume 609, pages801–807 (2022)

Anorexia and fasting are host adaptations to acute infection, and induce a metabolic switch towards ketogenesis and the production of ketone bodies, including β-hydroxybutyrate (BHB)1,2,3,4,5,6. However, whether ketogenesis metabolically influences the immune response in pulmonary infections remains unclear. Here we show that the production of BHB is impaired in individuals with SARS-CoV-2-induced acute respiratory distress syndrome (ARDS) but not in those with influenza-induced ARDS.

We found that BHB promotes both the survival of and the production of interferon-γ by CD4+ T cells. Applying a metabolic-tracing analysis, we established that BHB provides an alternative carbon source to fuel oxidative phosphorylation (OXPHOS) and the production of bioenergetic amino acids and glutathione, which is important for maintaining the redox balance. T cells from patients with SARS-CoV-2-induced ARDS were exhausted and skewed towards glycolysis, but could be metabolically reprogrammed by BHB to perform OXPHOS, thereby increasing their functionality.

Finally, we show in mice that a ketogenic diet and the delivery of BHB as a ketone ester drink restores CD4+ T cell metabolism and function in severe respiratory infections, ultimately reducing the mortality of mice infected with SARS-CoV-2. Altogether, our data reveal that BHB is an alternative source of carbon that promotes T cell responses in pulmonary viral infections, and highlight impaired ketogenesis as a potential confounding factor in severe COVID-19.