Nutrimuscle Forum : Mobile & Tablette

Maladies neurogénétiques sensibles au bénéfice de vitamines

Actualités sport, fitness & musculation, vidéos des pros, études scientifiques. Discutez avec la communauté Nutrimuscle et partagez votre expérience...

Modérateurs: Nutrimuscle-Conseils, Nutrimuscle-Diététique

Maladies neurogénétiques sensibles au bénéfice de vitamines

Messagepar Nutrimuscle-Conseils » 17 Jan 2021 16:58

Adolescent-Onset and Adult-Onset Vitamin-Responsive Neurogenetic Diseases
Daniele Mandia, JAMA Neurol. Published online January 11, 2021.

Importance Vitamin-responsive inherited diseases are among the rare genetic disorders with a specific pharmacological treatment. Many of these conditions have a prominent neurological phenotype that is mainly reported in children. Being rare and often strikingly different in adult-onset forms, they are still poorly known in the medical fields specific to adults.

Observation This article reviews all articles reporting cases of patients with a genetically confirmed inherited vitamin-responsive neurological disease and neurological onset after the age of 10 years. On this basis, 24 different diseases are described, involving vitamins A, B1, B2, B3, B6, B8, B9, B12, E, and tetrahydrobiopterin (BH4). Information such as clinical symptoms, disease course, imaging studies, biochemical alterations, and response to treatment present an overall picture of these patients.

Conclusions and Relevance Vitamin-responsive neurogenetic diseases represent a group of rare conditions that are probably underdiagnosed in adults and may have a dramatic response to treatment when started early in the course of the disease. In this review, main features of the adult-onset forms are defined and simple key messages are provided to help identify clinical situations when specific diagnostic tests should be performed and/or vitamins should be promptly administered.

Adolescent-onset and adult-onset neurogenetic diseases are a heterogeneous group of disabling conditions, with extremely diverse phenotypes, numerous genes involved, and for the most part, no specific treatments. However, some of these diseases can respond to specific vitamin supplementation.1 Vitamins are essential micronutrients produced in insufficient quantities or not produced by humans, who nonetheless have all the cellular machinery to transform them into active forms: the enzyme cofactors.

[b]Vitamin supplementation is easily available, usually without adverse effects, and dramatically efficient, especially if given early in the course of these diseases.[/b] Therefore, rapid identification of vitamin-responsive diseases is crucial for neurologists. This review aims at clarifying the adolescent-onset and adult-onset phenotypes of vitamin-responsive neurogenetic diseases, which are often different from early-onset forms. We also suggest clinical situations in which specific diagnostic tests should be performed and/or vitamins should be administered as a therapeutic trial.

Through a review process, we identified 24 neurogenetic diseases, characterized by possible neurological symptoms that started after the age of 10 years and a clear response to vitamin supplementation for at least a subset of patients. These diseases, involving vitamins A, B1, B2, B3, B6, B8, B9, B12, E, and tetrahydrobiopterin (BH4) coenzyme, are listed in the eAppendix and eTable 1 in the Supplement, among all other genetic vitamin-responsive diseases. We chose this age threshold (referred in the text as adult-onset) since, in our experience, inherited metabolic diseases starting after the age of 10 years show phenotypes usually similar to those of patients with later onset and are often different from earlier-onset forms.2-4 Despite that BH4 is not properly a vitamin, it is an organic compound that acts similarly to vitamin-derived cofactors,5 which explains why we considered BH4-associated conditions to be part of vitamin-responsive diseases.6

Following our analysis of the literature, we divided the pathophysiology of vitamin-responsive diseases in 4 major groups: those with
(1) impaired cofactor synthesis from the vitamins;
(2) impaired transport (intestinal absorption, blood transport, or cellular uptake);
(3) a defect of an enzyme that requires a vitamin-derived cofactor; and
(4) a secondary vitamin defect (attributable to abnormalities that are not associated with a gene defect directly involved in vitamin metabolism).

Depending on pathophysiology, optimal supplementation efficiency may need a vitamin (or its derived cofactor) at various pharmacological dosages and routes of administration. As for disease type 3, efficiency depends on the presence of vitamin-responsive sequence variations, often found in the adult-onset form of the disease,7-10 whereas for disease type 4, efficiency can be very modest, in that a vitamin defect may only represent an epiphenomenon of the disease.

Considering that overlapping phenotypes can result from different genetic diseases, we have chosen to highlight this clinicobiological correlation as a pragmatic approach to these numerous and complex conditions. The collected relevant data on adult-onset neurogenetic diseases are summarized in the eAppendix and eTable 2 in the Supplement (clinical manifestations, diagnostic tests, and therapeutic options, with their expected efficiency), eTable 3 in the Supplement, and Figure 2, which also suggests associated diagnostic approaches.

Thiamin Defects and Targeting of the Basal Ganglia
Wernicke encephalopathy is an acquired clinical condition caused by a thiamin (or vitamin B1) deficiency, often in a context of malnutrition and/or disordered alcohol use. The encephalopathy is usually associated with peculiar features, such as cerebellar syndrome, seizures, ophthalmoplegia, and/or ptosis.11 A close phenotype can be seen in adults in 2 thiamin-associated neurogenetic diseases: biotin-thiamin–responsive encephalopathy (BTRE) and E1-α pyruvate dehydrogenase deficiency (PDHAD). These 2 conditions are treatable causes of the genetically heterogeneous Leigh syndrome.12 In BTRE, thiamin transport into cytosol is reduced as a result of a defect of the thiamin transporter type 2 (coded by solute carrier family 19 member 3 gene [SLC19A3]), leading to a low intracellular thiamin level, whereas the blood thiamin level is normal.9 In PDHAD, the abnormal pyruvate dehydrogenase E1-α subunit (coded by pyruvate dehydrogenase E1-α subunit gene [PDHA1]) prevents the correct binding of its cofactor thiamin pyrophosphate, the active form of thiamin13 (Figure 3). This malfunction has repercussions on the tricarboxylic acid cycle, with reduced production of acetyl-CoA, and leads to a switch toward anaerobic production of energy and eventually to lactic acidosis, which is also present in BTRE. In addition to high lactate levels, high pyruvate levels in blood and the cerebrospinal fluid are characteristic features of PDHAD. As other brain-energetic diseases, circumstances of increased metabolic demand, such as febrile episodes, surgery, or traumas, can trigger the encephalopathic episodes. However, progressively worsening chronic symptoms, such as dystonia (present in the acute phase as well), can also occur. Brain magnetic resonance imaging typically shows T2 hyperintensities of caudate heads and putamens (Figure 4A and B for BTRE), as in Leigh syndrome, but also mesial thalami and periacqueductal gray matter, as in Wernicke encephalopathy.14 In BTRE, a cortical involvement with scattered foci of T2 hyperintensities has also been described in the acute phases of the disease.15,16 Despite thiamin being the mainstay of the treatment in both diseases, in BTRE, a supplement with biotin is also recommended, which probably increases SLCA19A3 expression through histone biotinylation.17 A ketogenic diet is also prescribed in PDHAD, since it increases the liver production of ketone bodies, an alternative energy substrate to glucose for the generation of acetyl-CoA in the central nervous system.18

Riboflavin in Muscle and Nerve Diseases
Riboflavin (or vitamin B2) is a water-soluble and photosensitive compound at the origin of flavin mononucleotide and flavin adenine dinucleotide (FAD). These 2 cofactors act as electron transporters in numerous biochemical reactions, including the mitochondrial respiratory chain, involving proteins called electron transfer flavoproteins (ETF). Acquired riboflavin deficiency is rare, and it can be attributable to inadequate diet (especially when milk consumption is low), disordered alcohol use (in that ethanol blocks riboflavin receptors at the intestinal level), and infantile phototherapy (used to treat hyperbilirubinemia).19 The genetic diseases involving riboflavin described here are defects of (1) the cellular uptake in riboflavin-transporter deficiency (RTD), (2) mitochondrial fatty acids β-oxidation, seen in multiple acyl-coA deficiency (MADD; defects of ETF and ETF ubiquinone-oxidoreductase), and quite similar diseases more recently described (acyl-coA dehydrogenase 9 deficiency, lipid storage myopathy attributable to FAD synthetase deficiency, and riboflavin-responsive exercise intolerance attributable to a defect of the mitochondrial FAD transporter); and (3) a FAD-dependent oxidoreductase in Charcot-Marie-Tooth X-linked disease type 4 (CMTX4) (Figure 3). In all these conditions, the prominent feature of adult-onset forms is a peripheral nerve or muscle disorder. As such, patients with RTD have a purely motor (or, rarely, sensorimotor) neuronopathy with early bulbar features that may mimic amyotrophic lateral sclerosis; patients with CMTX4 have Charcot-Marie-Tooth–like disease (distal sensorimotor hereditary peripheral neuropathy) with chronic gait difficulties, distal amyotrophy and weakness, areflexia, and pes cavus. Patients with late-onset MADD usually present with myopathic signs, proximal weakness, and exercise intolerance. Interestingly, in both RTD and CMTX4, auditory neuropathy is present early in the course of the disease. Optic neuropathy can also be associated in patients with RTD. Multiple acyl-coA deficiency can also present with acute decompensations with lactic acidosis and rhabdomyolysis in cases of increased energetic demand (eg, intense physical exercise, fasting, infections), heavy alcohol consumption, vomiting, or diarrhea. Metabolic investigations are very useful in MADD and associated diseases, in which the blood acylcarnitine profile is always abnormal, with accumulation of all-chain length acylcarnitines, whereas this feature is not constant in RTD. Riboflavin supplementation usually lead to a rapid and dramatic improvement in MADD and associated diseases, whereas it usually takes several months to show clinical effects in RTD and CMTX4.

The Various and Complex Clinical Pictures of Pyridoxine, Folate, and Cbl Defects
These 3 vitamins, also named B6, B9, and B12, respectively, are routinely measured in blood and supplemented because they are often found to be responsible for acquired deficiencies causing neurological symptoms.20 Pyridoxine acts as the cofactor of the enzyme cystathionine β-synthase (CyBS) that ensures the transsulfuration of the homocysteine (Hcy) to cystathionine for its degradation.

Folate and Cbl are also directly involved in Hcy metabolism, both being necessary for its remethylation to Met (Figure 1). Therefore, a genetic defect in the biochemical pathway of each of these vitamins may lead to severe hyperhomocysteinemia (usually greater than 100 μmol/L), associated with high blood Met levels in individuals with CyBS deficiency or low Met levels in those with folate-associated and Cbl-associated diseases. On the other hand, blood vitamin levels are often normal. Pyridoxine is also involved in numerous other enzymatic reactions from various metabolic pathways (including production of neurotransmitters, such as γ-aminobutyric acid), explaining the very diverse manifestations of pyridoxine-associated neurogenetic diseases in adults: young-onset (ie, <50 years) cerebrovascular thrombosis in CyBS deficiency associated with ectopia lentis and marfanoid features; multidrug-resistant epilepsy in pyridoxine-dependent epilepsies; severe leukoencephalopathy with unspecific mild symptoms in branched-chain amino acid transferase 2 deficiency; and Charcot-Marie-Tooth–like axonal peripheral neuropathy with bilateral optic neuropathy in pyridoxal kinase deficiency. Importantly, despite that pyridoxine remains the mainstay of treatment of these conditions, dosages greater than 200 mg/day may cause serious adverse effects, the most important being sensory neuronopathy.21

An acquired folate deficiency, usually attributable to inappropriate diet, drugs (eg, methotrexate), or overconsumption during pregnancy, can result in a complex clinical picture, possibly involving both central and peripheral nervous systems, with acute and/or chronic cognitive, psychiatric, and/or motor symptoms associated with a leukoencephalopathy (Figure 4D), a myelopathy (occasionally with T2 hyperintensities on magnetic resonance imaging), and/or an axonal polyneuropathy.22 The most frequent genetic defect of folate metabolism, 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase deficiency, can present this broad and heterogeneous phenotype.

Another folate-associated syndrome, named cerebral folate deficiency, has been recently described in adults and presents with low folate levels in cerebrospinal fluid, as a result of impairment of transport of the active form of folate from the blood to cerebrospinal fluid at the brain-blood barrier. Cerebral folate deficiency was reported mainly in mitochondrial disorders, but a consistent part of late-onset cerebral folate deficiency, despite being suspected as being of genetic origin, remains currently unexplained.23

In addition to the metabolism of Hcy, Cbl is also involved in the production of succinyl-CoA, an intermediate of the tricarboxylic acid cycle derived from methylmalonyl-CoA (Figure 1). Methylmalonic aciduria and homocystinuria, type C is the most common genetic defect of Cbl metabolism described in adults, characterized by increased methylmalonic acid and Hcy levels. Late-onset cblC has a clinical-radiological phenotype similar to 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase deficiency (Figure 4E), except with possible associated hemolytic-uremic syndrome and/or pulmonary arterial hypertension. Since cblC is caused by a defect of the decyanation of Cbl, cyanocobalamin (the classical pharmaceutical form of Cbl) cannot be used, and patients should be treated by hydroxycobalamin. Two other, less frequent defects of Cbl metabolism diseases have been described in adults: cblG, caused by a deficiency of methionine synthase, which is responsible for the remethylation of Hcy to Met, and Imerslund-Gräsbeck syndrome, where an impairment of gastrointestinal tract–blood transport results in Cbl deficiency.

Hartnup Disorder, the Genetic Alias of Pellagra
Niacin, or vitamin B3, is mainly known in neurology for its role in the disease pellagra, which is caused by malnutrition and has now almost disappeared, at least in higher-income countries.24 Hartnup disorder, a genetic condition caused by sequence variations in the neutral amino acid transporter B0AT1, mainly expressed in intestine and renal proximal tubules, has almost an identical clinical presentation as pellagra, associating cerebellar ataxia, psychiatric symptoms, and photosensitivity. In fact, the impairment of this transporter results in the loss of several neutral amino acids, including tryptophan, which is not only the precursor of niacin but is also involved in the production of melatonin and serotonin.

Biotinidase Deficiency: a Neuromyelitis Optica Mimic
Biotinidase is an enzyme responsible for the recycling of biotin (vitamin B8), the cofactor for human carboxylases. Biotinidase deficiency results therefore in biotin deficiency, reduction of carboxylases activity, and consequent impairment of several metabolic pathways, such as gluconeogenesis, fatty acids biosynthesis, and amino acids catabolism. As in other energetic defects (eg, BTRE, PDHAD, MADD), symptoms are often exacerbated by a stressful event, such as fever or trauma. From a clinical point of view, late forms present with bilateral optic neuropathy and longitudinally extensive myelopathy25 (Figure 4C) and therefore should be investigated in cases of seronegative or refractory neuromyelitis optica.

Vitamin E and Equilibrium
All the vitamins described until this point are water soluble, but at least 4 other vitamins are liposoluble, such as vitamin A (or retinol), the 3 forms of vitamin K (phylloquinone, menaquinone, and menadione), vitamin D (or cholecalciferol), and vitamin E (or tocopherol). Among these, only vitamins A and E, when deficient, cause neurological symptoms in adults. A dietary deficiency of these 2 vitamins is currently rare, but an impairment of lipid metabolism and/or absorption could result in a deficiency.

Abetalipoproteinemia (ABL), for example, is a genetic defect of the microsomal triglyceride transfer protein, whose main function is to transfer triglycerides to apolipoprotein B to generate very low-density lipoproteins in hepatocytes and chylomicrons in enterocytes.26 Therefore, the synthesis of chylomicrons and very low-density lipoproteins, carrying fat-soluble vitamins in blood, is impaired, leading to a reduced transport of these vitamins to the peripheral tissue. As a result, both vitamins A and E are in deficient amounts. Another disease, which only involves vitamin E, is called ataxia with vitamin E deficiency and is caused by a defect of the α-tocopherol transfer protein (α-TTP), which is responsible for its incorporation in very low-density lipoproteins, resulting in its degradation.27 In both ABL and ataxia with vitamin E deficiency, blood vitamin E levels are very low, and patients suffer from motor difficulties because of cerebellar and sensory ataxia (from involvement of posterior columns and/or sensory neuronopathy). Additionally, in patients with ABL, malabsorption syndrome (eg, chronic diarrhea, short stature, anemia) starting in childhood28,29 and nyctalopia (which is a known consequence of vitamin A deficiency on retina function)30 are often the first clinical symptoms to occur. When treatment is started at this stage, it usually helps to prevent neurological damage.31 In ataxia with vitamin E deficiency, vitamin E supplementation may improve symptoms if given early in the course of the disease.27 Importantly, although vitamin A should be administered in ABL, doses greater than 4000 UI/kg in adults can have adverse effects, such as skin changes, anemia, and hypercalcemia, whereas more than 10 000 UI/day in pregnant women can be teratogenic.32

BH4 and Parkinsonism
Parkinsonism is the clinical expression of low brain levels of dopamine neurotransmitter, generated from phenylalanine by a 3-step synthetic pathway involving phenylalanine hydroxylase and tyrosine hydroxylase enzymes, both requiring BH4 as a cofactor and a chaperone molecule, the heat-shock protein DNAJC12.33 Phenylketonuria, caused by a malfunction of phenylalanine hydroxylase, is a common genetic cause of intellectual deficiency that can be prevented by a low-protein diet, often introduced after newborn screening. Phenylketonuria occasionally shows clinical and biochemical response to the administration of BH4. Rarely, when starting at adolescent or adult ages, clinical manifestations include parkinsonism often associated with additional features, such as visual acuity loss, cognitive impairment, and/or leukoencephalopathy. Responders and nonresponders have the same phenotype but different genotypes.34 Another recently discovered condition, caused by sequence variations in DnaJ heat shock protein family member C12 gene (DNAJC12), causes a nonprogressive parkinsonism and mild cognitive impairment in adults, with a dramatic response to BH4.35

Inorganic enzyme cofactors (mainly trace minerals) are outside the scope of this review. Associated diseases were reported elsewhere.36-40

Neurogenetic vitamin-responsive diseases are rare but probably underdiagnosed. A better clinical knowledge of this subject could help the neurologist in anticipating diagnosis and treatment administration and therefore dramatically improve patients’ quality of life. Clinically oriented gene panels, whole-exome sequencing, and whole-genome sequencing are now valuable tools to facilitate the diagnostic process. However, in several clinical situations described in this review, a first-line or parallel biochemical diagnostic approach is still valid for several reasons. First, some clinical situations do not initially suggest a genetic cause, prompting exhaustive investigations to find an acquired causative mechanism that should include some metabolic investigations. Second, the results of genetic testing may delay vitamin administration in situations where early treatment is important. Third, the genetic testing may miss some variants difficult to identify or interpret, especially with whole-exome and whole-genome sequencing. Finally, the genetic tests are not easily available worldwide, whereas vitamins are. As this field is rapidly expanding, it is probable that some vitamin-responsive diseases supposed to be restricted to children will be reported in adults in the future, sometimes with an unexpected phenotype. New neurometabolic diseases are also frequently reported and may be vitamin-responsive. For this reason, we suggest to consider a vitamin supplementation trial in patients with phenotypes similar or close to a known vitamin-responsive genetic disease, even if classical biochemical and genetic investigations (including whole-exome and whole-genome sequencing) have negative results.
Avatar de l’utilisateur
Forum Admin
Messages: 46481
Inscription: 11 Sep 2008 19:11

Re: Maladies neurogénétiques sensibles au bénéfice de vitami

Messagepar Nutrimuscle-Conseils » 17 Jan 2021 17:00

Avatar de l’utilisateur
Forum Admin
Messages: 46481
Inscription: 11 Sep 2008 19:11

Re: Maladies neurogénétiques sensibles au bénéfice de vitami

Messagepar Nutrimuscle-Diététique » 18 Jan 2021 18:20

Traduction de l'étude :wink

Maladies neurogénétiques sensibles aux vitamines de l'adolescence et de l'adulte

Daniele Mandia, JAMA Neurol. Publié en ligne le 11 janvier 2021.

Importance Les maladies héréditaires sensibles aux vitamines font partie des rares maladies génétiques faisant l'objet d'un traitement pharmacologique spécifique. Bon nombre de ces conditions ont un phénotype neurologique important qui est principalement signalé chez les enfants. Étant rares et souvent remarquablement différentes dans les formes de l'adulte, elles sont encore mal connues dans les domaines médicaux spécifiques aux adultes. Observation Cet article passe en revue tous les articles rapportant des cas de patients atteints d'une maladie neurologique sensible aux vitamines héréditaire génétiquement confirmée et d'apparition neurologique après l'âge de 10 ans. Sur cette base, 24 maladies différentes sont décrites, impliquant les vitamines A, B1, B2, B3, B6, B8, B9, B12, E et la tétrahydrobioptérine (BH4). Des informations telles que les symptômes cliniques, l'évolution de la maladie, les études d'imagerie, les altérations biochimiques et la réponse au traitement présentent une image globale de ces patients. Conclusions et pertinence Les maladies neurogénétiques sensibles aux vitamines représentent un groupe d'affections rares qui sont probablement sous-diagnostiquées chez les adultes et peuvent avoir une réponse dramatique au traitement lorsqu'il est commencé tôt dans l'évolution de la maladie. Dans cette revue, les principales caractéristiques des formes adultes sont définies et des messages clés simples sont fournis pour aider à identifier les situations cliniques dans lesquelles des tests de diagnostic spécifiques doivent être effectués et / ou des vitamines doivent être administrées rapidement. introduction Les maladies neurogénétiques de l'adolescence et de l'adulte sont un groupe hétérogène de maladies invalidantes, avec des phénotypes extrêmement divers, de nombreux gènes impliqués et, pour la plupart, aucun traitement spécifique. Cependant, certaines de ces maladies peuvent répondre à une supplémentation spécifique en vitamines.1 Les vitamines sont des micronutriments essentiels produits en quantité insuffisante ou non produits par l'homme, qui possède néanmoins toute la machinerie cellulaire pour les transformer en formes actives: les cofacteurs enzymatiques. [b] La supplémentation en vitamines est facilement disponible, généralement sans effets indésirables, et extrêmement efficace, surtout si elle est administrée tôt au cours de ces maladies. [/ b] Par conséquent, l'identification rapide des maladies sensibles aux vitamines est cruciale pour les neurologues. Cette revue vise à clarifier les phénotypes apparus à l'adolescence et à l'âge adulte des maladies neurogénétiques sensibles aux vitamines, qui sont souvent différentes des formes d'apparition précoce. Nous suggérons également des situations cliniques dans lesquelles des tests diagnostiques spécifiques devraient être effectués et / ou des vitamines devraient être administrées à titre d'essai thérapeutique.
Méthodes Grâce à un processus d'examen, nous avons identifié 24 maladies neurogénétiques, caractérisées par d'éventuels symptômes neurologiques apparus après l'âge de 10 ans et une réponse claire à la supplémentation en vitamines pour au moins un sous-ensemble de patients. Ces maladies, impliquant les vitamines A, B1, B2, B3, B6, B8, B9, B12, E et la coenzyme tétrahydrobioptérine (BH4), sont répertoriées dans l'annexe en ligne et dans le tableau 1 du Supplément, parmi toutes les autres maladies génétiques sensibles aux vitamines. . Nous avons choisi ce seuil d'âge (appelé dans le texte d'apparition à l'âge adulte) car, d'après notre expérience, les maladies métaboliques héréditaires commençant après l'âge de 10 ans présentent des phénotypes généralement similaires à ceux des patients d'apparition plus tardive et sont souvent différents de ceux d'apparition plus précoce. Bien que BH4 ne soit pas correctement une vitamine, il s'agit d'un composé organique qui agit de la même manière que les cofacteurs dérivés de vitamines, 5 ce qui explique pourquoi nous avons considéré les conditions associées à BH4 comme faisant partie des maladies sensibles aux vitamines.6 La revue Suite à notre analyse de la littérature, nous avons divisé la physiopathologie des maladies sensibles aux vitamines en 4 grands groupes: ceux avec (1) synthèse altérée des cofacteurs à partir des vitamines; (2) altération du transport (absorption intestinale, transport sanguin ou absorption cellulaire); (3) un défaut d'une enzyme qui nécessite un cofacteur dérivé d'une vitamine; et (4) un défaut vitaminique secondaire (attribuable à des anomalies qui ne sont pas associées à une anomalie génétique directement impliquée dans le métabolisme des vitamines). En fonction de la physiopathologie, l'efficacité optimale de la supplémentation peut nécessiter une vitamine (ou son cofacteur dérivé) à divers dosages pharmacologiques et voies d'administration. Comme pour la maladie de type 3, l'efficacité dépend de la présence de variations de séquence sensibles aux vitamines, souvent trouvées dans la forme adulte de la maladie, 7-10 alors que pour la maladie de type 4, l'efficacité peut être très modeste, en ce sens un défaut vitaminique ne peut représenter qu’un épiphénomène de la maladie. Considérant que les phénotypes qui se chevauchent peuvent résulter de différentes maladies génétiques, nous avons choisi de mettre en évidence cette corrélation clinicobiologique comme une approche pragmatique de ces nombreuses et complexes conditions. Les données pertinentes collectées sur les maladies neurogénétiques de l'adulte sont résumées dans l'eAppendix et l'eTable 2 dans le Supplément (manifestations cliniques, tests diagnostiques et options thérapeutiques, avec leur efficacité attendue), eTable 3 dans le Supplément, et la Figure 2, qui suggère des approches diagnostiques associées. Défauts de thiamine et ciblage des noyaux gris centraux L'encéphalopathie de Wernicke est une affection clinique acquise causée par une carence en thiamine (ou vitamine B1), souvent dans un contexte de malnutrition et / ou de consommation désordonnée d'alcool. L'encéphalopathie est généralement associée à des caractéristiques particulières, telles qu'un syndrome cérébelleux, des convulsions, une ophtalmoplégie et / ou une ptose.11 Un phénotype proche peut être observé chez l'adulte dans 2 maladies neurogénétiques associées à la thiamine: l'encéphalopathie sensible à la biotine-thiamine (BTRE) et Déficit en E1-α pyruvate déshydrogénase (PDHAD). Ces 2 affections sont des causes traitables du syndrome de Leigh génétiquement hétérogène.12 Dans la BTRE, le transport de la thiamine dans le cytosol est réduit en raison d'un défaut du transporteur de la thiamine de type 2 (codé par le gène 3 de la famille des porteurs de solutés 19 [SLC19A3]), conduisant à un faible taux de thiamine intracellulaire, alors que le taux de thiamine dans le sang est normal.9 Dans PDHAD, la sous-unité anormale de la pyruvate déshydrogénase E1-α (codée par le gène de la sous-unité pyruvate déshydrogénase E1-α [PDHA1]) empêche la liaison correcte de son cofacteur thiamine pyrophosphate, la forme active de la thiamine13 (figure 3). Ce dysfonctionnement a des répercussions sur le cycle de l'acide tricarboxylique, avec une production réduite d'acétyl-CoA, et conduit à un basculement vers la production anaérobie d'énergie et éventuellement à une acidose lactique, également présente dans le BTRE. En plus des taux élevés de lactate, des taux élevés de pyruvate dans le sang et le liquide céphalo-rachidien sont des caractéristiques caractéristiques de la PDHAD. Comme d'autres maladies cérébrales-énergétiques, des circonstances de demande métabolique accrue, telles que des épisodes fébriles, une intervention chirurgicale ou des traumatismes, peuvent déclencher des épisodes d'encéphalopathie. Cependant, une aggravation progressive des symptômes chroniques, tels que la dystonie (également présente dans la phase aiguë), peut également survenir. L'imagerie par résonance magnétique cérébrale montre généralement des hyperintensités T2 des têtes caudées et des putamens (Figure 4A et B pour BTRE), comme dans le syndrome de Leigh, mais aussi des thalamus mésiaux et de la matière grise périacqueductale, comme dans l'encéphalopathie de Wernicke.14 Dans BTRE, une atteinte corticale avec dispersé des foyers d'hyperintensité T2 ont également été décrits dans les phases aiguës de la maladie.15,16 Bien que la thiamine soit le pilier du traitement dans les deux maladies, dans le BTRE, un supplément avec de la biotine est également recommandé, ce qui augmente probablement l'expression de SLCA19A3 par biotinylation d'histones .17

Un régime cétogène est également prescrit dans le PDHAD, car il augmente la production hépatique de corps cétoniques, un substrat énergétique alternatif au glucose pour la génération d'acétyl-CoA dans le système nerveux central.18 Riboflavine dans les maladies musculaires et nerveuses La riboflavine (ou vitamine B2) est un composé hydrosoluble et photosensible à l'origine de la flavine mononucléotide et de la flavine adénine dinucléotide (FAD). Ces 2 cofacteurs agissent comme transporteurs d'électrons dans de nombreuses réactions biochimiques, dont la chaîne respiratoire mitochondriale, impliquant des protéines appelées flavoprotéines de transfert d'électrons (ETF). La carence acquise en riboflavine est rare et peut être attribuable à une alimentation inadéquate (en particulier lorsque la consommation de lait est faible), à une consommation d'alcool désordonnée (en ce que l'éthanol bloque les récepteurs de la riboflavine au niveau intestinal) et à la photothérapie infantile (utilisée pour traiter l'hyperbilirubinémie) .19 Les maladies génétiques impliquant la riboflavine décrites ici sont des défauts de (1) l'absorption cellulaire dans le déficit en riboflavine-transporteur (RTD), (2) la β-oxydation des acides gras mitochondriaux, observés dans le déficit multiple en acyl-coA (MADD; défauts de l'ETF et de l'ETF ubiquinone-oxydoréductase), et des maladies assez similaires décrites plus récemment (déficit en acyl-coA déshydrogénase 9, myopathie du stockage des lipides attribuable à un déficit en FAD synthétase et intolérance à l'exercice répondant à la riboflavine attribuable à un défaut du transporteur mitochondrial FAD); et (3) une oxydoréductase dépendant de FAD dans la maladie liée à l'X de Charcot-Marie-Tooth de type 4 (CMTX4) (figure 3). Dans toutes ces conditions, la principale caractéristique des formes apparaissant à l'âge adulte est un nerf périphérique ou un trouble musculaire. En tant que tel, les patients atteints de RTD ont une neuronopathie purement motrice (ou, rarement, sensorimotrice) avec des caractéristiques bulbaires précoces qui peuvent imiter la sclérose latérale amyotrophique; les patients atteints de CMTX4 ont une maladie de type Charcot-Marie-Tooth (neuropathie périphérique héréditaire sensorimotrice distale) avec des difficultés chroniques de marche, une amyotrophie distale et une faiblesse, une aréflexie et un pied creux. Les patients atteints de MADD tardive présentent généralement des signes myopathiques, une faiblesse proximale et une intolérance à l'exercice. Fait intéressant, à la fois dans le RTD et le CMTX4, la neuropathie auditive est présente au début de l'évolution de la maladie. La neuropathie optique peut également être associée chez les patients atteints de RTD. Une carence multiple en acyl-coA peut également s'accompagner de décompensations aiguës avec acidose lactique et rhabdomyolyse en cas de demande énergétique accrue (par exemple, exercice physique intense, jeûne, infections), consommation excessive d'alcool, vomissements ou diarrhée. Les investigations métaboliques sont très utiles dans la MADD et les maladies associées, dans lesquelles le profil d'acylcarnitine sanguine est toujours anormal, avec accumulation d'acylcarnitines de longueur de chaîne entière, alors que cette caractéristique n'est pas constante en RTD. La supplémentation en riboflavine conduit généralement à une amélioration rapide et spectaculaire de la MADD et des maladies associées, alors qu'il faut généralement plusieurs mois pour montrer des effets cliniques dans la RTD et le CMTX4.
Les images cliniques diverses et complexes des défauts de pyridoxine, de folate et de Cbl Ces 3 vitamines, également appelées respectivement B6, B9 et B12, sont régulièrement mesurées dans le sang et complétées car elles se révèlent souvent responsables de carences acquises provoquant des symptômes neurologiques20. La pyridoxine agit comme cofacteur de l'enzyme cystathionine β-synthase. (CyBS) qui assure la transsulfuration de l'homocystéine (Hcy) en cystathionine pour sa dégradation. Le folate et le Cbl sont également directement impliqués dans le métabolisme de Hcy, tous deux étant nécessaires à sa reméthylation en Met (figure 1). Par conséquent, une anomalie génétique dans la voie biochimique de chacune de ces vitamines peut entraîner une hyperhomocystéinémie sévère (généralement supérieure à 100 μmol / L), associée à des taux sanguins élevés de Met chez les individus présentant une carence en CyBS ou de faibles niveaux de Met chez ceux qui sont associés au folate. et les maladies associées à la Cbl. En revanche, les taux sanguins de vitamines sont souvent normaux. La pyridoxine est également impliquée dans de nombreuses autres réactions enzymatiques de diverses voies métaboliques (y compris la production de neurotransmetteurs, comme l'acide γ-aminobutyrique), expliquant les manifestations très diverses des maladies neurogénétiques associées à la pyridoxine chez l'adulte: à début jeune (c'est-à-dire <50 ans) ) thrombose cérébrovasculaire dans un déficit en CyBS associé à une ectopie lentis et à des caractéristiques marfanoïdes; épilepsie multirésistante dans les épilepsies dépendant de la pyridoxine; leucoencéphalopathie sévère avec des symptômes bénins non spécifiques dans le déficit en acides aminés ramifiés transférase 2; et neuropathie périphérique axonale de type Charcot-Marie-Tooth avec neuropathie optique bilatérale dans le cas d'un déficit en pyridoxal kinase. Surtout, bien que la pyridoxine reste le pilier du traitement de ces affections, des doses supérieures à 200 mg / jour peuvent entraîner des effets indésirables graves, le plus important étant la neuronopathie sensorielle.21
Une carence acquise en folates, généralement attribuable à un régime alimentaire inapproprié, à des médicaments (par exemple, le méthotrexate) ou à une surconsommation pendant la grossesse, peut entraîner un tableau clinique complexe, impliquant éventuellement les systèmes nerveux central et périphérique, avec des troubles cognitifs, psychiatriques aigus et / ou chroniques, et / ou des symptômes moteurs associés à une leucoencéphalopathie (figure 4D), une myélopathie (parfois avec des hyperintensités T2 à l'imagerie par résonance magnétique) et / ou une polyneuropathie axonale.22 Le défaut génétique le plus fréquent du métabolisme des folates, la 5,10-méthylènetétrahydrofolate réductase carence, peut présenter ce phénotype large et hétérogène. Un autre syndrome associé aux folates, appelé déficit cérébral en folates, a été récemment décrit chez les adultes et présente de faibles taux de folate dans le liquide céphalo-rachidien, en raison d'une altération du transport de la forme active de folate du sang vers le liquide céphalo-rachidien au niveau du cerveau- barrière sanguine. Une carence en folate cérébrale a été signalée principalement dans les troubles mitochondriaux, mais une partie constante de la carence en folate cérébrale tardive, bien qu'elle soit suspectée d'être d'origine génétique, reste actuellement inexpliquée23 En plus du métabolisme de Hcy, Cbl est également impliqué dans la production de succinyl-CoA, un intermédiaire du cycle de l'acide tricarboxylique dérivé du méthylmalonyl-CoA (figure 1). L'acidurie méthylmalonique et l'homocystinurie, de type C, est le défaut génétique le plus courant du métabolisme de la Cbl décrit chez l'adulte, caractérisé par une augmentation des taux d'acide méthylmalonique et de Hcy. La cblC d'apparition tardive a un phénotype clinico-radiologique similaire à un déficit en 5,10-méthylènetétrahydrofolate réductase (figure 4E), sauf en cas de syndrome hémolytique-urémique associé et / ou d'hypertension artérielle pulmonaire. Comme le cblC est causé par un défaut de décyanation du Cbl, la cyanocobalamine (la forme pharmaceutique classique du Cbl) ne peut pas être utilisée et les patients doivent être traités par hydroxycobalamine. Deux autres anomalies moins fréquentes des maladies du métabolisme de la Cbl ont été décrites chez l'adulte: la cblG, causée par une carence en méthionine synthase, responsable de la reméthylation de Hcy en Met, et le syndrome d'Imerslund-Gräsbeck, où une altération du tractus gastro-intestinal– le transport sanguin entraîne une carence en Cbl. Trouble de Hartnup, l'alias génétique de la pellagre La niacine, ou vitamine B3, est principalement connue en neurologie pour son rôle dans la maladie de la pellagre, qui est causée par la malnutrition et a maintenant presque disparu, du moins dans les pays à revenu élevé.24 Trouble de Hartnup, une maladie génétique causée par des variations de séquence dans le transporteur d'acides aminés neutre B0AT1, principalement exprimé dans les tubules proximaux intestinaux et rénaux, a une présentation clinique presque identique à celle de la pellagre, associant ataxie cérébelleuse, symptômes psychiatriques et photosensibilité. En effet, l'altération de ce transporteur entraîne la perte de plusieurs acides aminés neutres, dont le tryptophane, qui n'est pas seulement le précurseur de la niacine mais est également impliqué dans la production de mélatonine et de sérotonine. Déficit en biotinidase: un mimique de la neuromyélite optique La biotinidase est une enzyme responsable du recyclage de la biotine (vitamine B8), cofacteur des carboxylases humaines. Une carence en biotinidase entraîne donc une carence en biotine, une réduction de l'activité des carboxylases et une altération conséquente de plusieurs voies métaboliques, telles que la gluconéogenèse, la biosynthèse des acides gras et le catabolisme des acides aminés. Comme dans d'autres défauts énergétiques (par exemple, BTRE, PDHAD, MADD), les symptômes sont souvent exacerbés par un événement stressant, comme la fièvre ou un traumatisme. D'un point de vue clinique, les formes tardives présentent une neuropathie optique bilatérale et une myélopathie longitudinale étendue25 (figure 4C) et doit donc être étudié en cas de neuromyélite optique séronégative ou réfractaire. Vitamine E et équilibre Toutes les vitamines décrites jusqu'à présent sont solubles dans l'eau, mais au moins 4 autres vitamines sont liposolubles, comme la vitamine A (ou rétinol), les 3 formes de vitamine K (phylloquinone, ménaquinone et ménadione), la vitamine D (ou cholécalciférol) et la vitamine E (ou tocophérol). Parmi celles-ci, seules les vitamines A et E, lorsqu'elles sont carencées, provoquent des symptômes neurologiques chez l'adulte. Une carence alimentaire de ces 2 vitamines est actuellement rare, mais une altération du métabolisme et / ou de l'absorption des lipides pourrait entraîner une carence. L'abétalipoprotéinémie (ABL), par exemple, est un défaut génétique de la protéine de transfert des triglycérides microsomaux, dont la fonction principale est de transférer les triglycérides vers l'apolipoprotéine B pour générer des lipoprotéines de très basse densité dans les hépatocytes et des chylomicrons dans les entérocytes.26 Par conséquent, la synthèse des chylomicrons et les lipoprotéines de très basse densité, transportant des vitamines liposolubles dans le sang, sont altérées, conduisant à un transport réduit de ces vitamines vers le tissu périphérique. En conséquence, les vitamines A et E sont en quantités insuffisantes. Une autre maladie, qui n'implique que la vitamine E, est appelée ataxie avec carence en vitamine E et est causée par un défaut de la protéine de transfert α-tocophérol (α-TTP), qui est responsable de son incorporation dans les lipoprotéines de très basse densité, entraînant sa dégradation.27 Tant en ABL qu'en ataxie avec carence en vitamine E, les taux sanguins de vitamine E sont très bas et les patients souffrent de difficultés motrices en raison d'une ataxie cérébelleuse et sensorielle (par atteinte des colonnes postérieures et / ou neuronopathie sensorielle). De plus, chez les patients atteints de LBA, le syndrome de malabsorption (par exemple, diarrhée chronique, petite taille, anémie) débutant dans l'enfance28,29 et la nyctalopie (qui est une conséquence connue d'une carence en vitamine A sur la fonction rétinienne) 30 sont souvent les premiers symptômes cliniques à apparaître . Lorsque le traitement est instauré à ce stade, il aide généralement à prévenir les dommages neurologiques.31 Dans l'ataxie avec carence en vitamine E, une supplémentation en vitamine E peut améliorer les symptômes si elle est administrée tôt dans l'évolution de la maladie.27 Il est important de noter que la vitamine A doit être administrée en ABL, des doses supérieures à 4000 UI / kg chez l'adulte peuvent avoir des effets indésirables, tels que des changements cutanés, une anémie et une hypercalcémie, alors que plus de 10000 UI / jour chez la femme enceinte peuvent être tératogènes32.
BH4 et parkinsonisme Le parkinsonisme est l'expression clinique de faibles niveaux cérébraux de neurotransmetteur dopaminergique, générés à partir de la phénylalanine par une voie de synthèse en 3 étapes impliquant les enzymes phénylalanine hydroxylase et tyrosine hydroxylase, toutes deux nécessitant BH4 comme cofacteur et molécule chaperon, la protéine de choc thermique DNAJC12.33 La phénylcétonurie, causée par un dysfonctionnement de la phénylalanine hydroxylase, est une cause génétique courante de déficit intellectuel qui peut être prévenue par un régime pauvre en protéines, souvent introduit après le dépistage néonatal. La phénylcétonurie montre parfois une réponse clinique et biochimique à l'administration de BH4. Rarement, à l'âge de l'adolescence ou de l'adulte, les manifestations cliniques comprennent le parkinsonisme souvent associé à des caractéristiques supplémentaires, telles que la perte d'acuité visuelle, les troubles cognitifs et / ou la leucoencéphalopathie. Les répondeurs et les non-répondeurs ont le même phénotype mais des génotypes différents34. BH4.35 Limites Les cofacteurs enzymatiques inorganiques (principalement des oligo-éléments) n'entrent pas dans le champ de cet examen. Des maladies associées ont été signalées ailleurs.36-40 Conclusions Les maladies neurogénétiques sensibles aux vitamines sont rares mais probablement sous-diagnostiquées. Une meilleure connaissance clinique de ce sujet pourrait aider le neurologue à anticiper le diagnostic et l’administration du traitement et donc améliorer considérablement la qualité de vie des patients. Les panels de gènes cliniquement orientés, le séquençage de l'exome entier et le séquençage du génome entier sont désormais des outils précieux pour faciliter le processus de diagnostic. Cependant, dans plusieurs situations cliniques décrites dans cette revue, une approche de diagnostic biochimique de première intention ou parallèle est toujours valable pour plusieurs raisons. Premièrement, certaines situations cliniques ne suggèrent pas initialement une cause génétique, ce qui incite à des investigations exhaustives pour trouver un mécanisme causal acquis qui devrait inclure des investigations métaboliques. Deuxièmement, les résultats des tests génétiques peuvent retarder l'administration de vitamines dans les situations où un traitement précoce est important. Troisièmement, les tests génétiques peuvent manquer certaines variantes difficiles à identifier ou à interpréter, en particulier avec le séquençage de l'exome entier et du génome entier. Enfin, les tests génétiques ne sont pas facilement disponibles dans le monde, contrairement aux vitamines. Comme ce domaine est en pleine expansion, il est probable que certaines maladies sensibles aux vitamines censées être limitées aux enfants seront signalées chez les adultes à l'avenir, parfois avec un phénotype inattendu. De nouvelles maladies neurométaboliques sont également fréquemment signalées et peuvent être sensibles aux vitamines. Pour cette raison, nous suggérons d'envisager un essai de supplémentation en vitamines chez des patients présentant des phénotypes similaires ou proches d'une maladie génétique sensible aux vitamines connue, même si les investigations biochimiques et génétiques classiques (y compris le séquençage de l'exome entier et du génome entier) ont des résultats négatifs.
Avatar de l’utilisateur
Messages: 7041
Inscription: 4 Mar 2013 09:39
Localisation: Athus

Retourner vers Actualités, vidéos, études scientifiques

Qui est en ligne

Utilisateurs parcourant ce forum: Aucun utilisateur enregistré et 3 invités