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Quelle alimentation pour la santé du cerveau?

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Quelle alimentation pour la santé du cerveau?

Messagepar Nutrimuscle-Conseils » 8 Jan 2020 22:17

In Alzheimer Research, Glucose Metabolism Moves to Center Stage
Bridget M. Kuehn, JAMA. Published online January 8, 2020.

Areas or patterns of reduced glucose metabolism are often seen in brain scans of patients with Alzheimer disease and other dementias. Now, a [b]growing body of evidence suggests that glucose hypometabolism may be more than just a biomarker on brain scans: it may be a key player in dementia pathology.[/b]

At the Society for Neuroscience’s recent annual meeting, several research teams presented data on mechanisms that may hamper brain energy metabolism in Alzheimer disease—and potentially contribute to cognitive decline. At the same time, clinical researchers are exploring ways to slow or prevent dementia using drugs and lifestyle modifications typically prescribed for metabolic disorders like diabetes or obesity. These lines of inquiry have taken on new urgency as several amyloid-targeting therapies for Alzheimer disease have failed in clinical trials, leading to questions about whether the so-called amyloid hypothesis may be flawed.

“We’re starting to try to understand how [brain glucose metabolism] could be more of a causal player in the disease, and a modifiable player,” said Shannon Macauley, PhD, an assistant professor at the Alzheimer’s Disease Research Center at Wake Forest School of Medicine in Winston-Salem, North Carolina.

[b]The Diabetes Link[/b]
Observational studies have long suggested that patients with diabetes have an elevated risk of developing Alzheimer disease and other forms of dementia. But the nature of this relationship isn’t clear.

“We’ve known for probably 20-plus years that type 2 diabetes seems to increase risk for Alzheimer disease,” Macauley said. “We’re still trying to understand why.”

Evidence that insulin resistance within the brain may contribute to Alzheimer disease pathology has led some scientists to suggest that Alzheimer disease may be a brain-specific “type 3 diabetes.” Others have focused on the way type 2 diabetes might produce Alzheimer-related brain changes.

Diabetes clearly contributes to vascular dysfunction such as atherosclerosis, which increases stroke risk, said Jose Luchsinger, MD, MPH, vice chair for clinical and epidemiological research at the Columbia University Irving Medical Center in New York City. In turn, stroke may play a role in certain forms of dementia. However, on most brain autopsy studies, patients with diabetes don’t have more of the amyloid plaques and tau tangles associated with Alzheimer disease than people without diabetes, he said.

A recent study could help to explain the incongruent findings. People who were treated for diabetes had lower cerebrospinal fluid tau levels than those whose diabetes went untreated. “Diabetes treatments could be reducing the risk of having Alzheimer disease pathology in the brain,” Luchsinger said. He and his colleagues are currently studying how, but he suspects that diabetes and prediabetes affect the brain through multiple pathways, some of which may be improved by drug therapy, including neurovascular insult.

“At the very least, diabetes creates a hit that makes the brain more susceptible to other conditions of aging, such as Alzheimer disease or neurodegeneration in general,” he said.

Sleep is one pathway that may contribute. Sleep disturbances are a common problem for patients with diabetes, and people with poor sleep also have a higher risk of developing Alzheimer disease. The reverse is also true: the development of plaques and tangles negatively impacts sleep, according to Macauley.

“We decided to add one more piece of the puzzle to ask whether changes in metabolism were sufficient to disrupt sleep,” she said of a recent study presented at the neuroscience meeting. Inducing either high or low blood glucose in mouse models of Alzheimer disease caused the animals to sleep less and, tellingly, the effects were exacerbated in animals with more β-amyloid or tau pathology, she said.

Macauley described the interrelationship between sleep loss and Alzheimer pathologies as an “additive or synergistic downward spiral for the brain.” As she continues to study these interactions, she’s also investigating whether diabetes medications or sleep aids might improve sleep in animal models of Alzheimer disease, or at least prevent sleep loss from exacerbating the disease.

All Roads Lead to Metabolism
Differences in brain energy metabolism could help to explain why the rare genetic variant apolipoprotein E ε2 (APOE2) allele protects people from developing Alzheimer disease and why another variant, APOE4, increases dementia risk. Recent mouse studies suggest APOE2 supercharges brain glucose metabolism, while APOE4 appears to do the opposite.

In 2018, an analysis of proteins produced in the brains of mice that had been modified to express 2 copies of human APOE2, APOE3, or APOE4 found major differences in glucose metabolism and synaptic function depending on which of the variants were expressed. A 2019 follow-up study from the same research team showed that glycolysis—the first step in converting glucose to energy—was much more robust in APOE2 mouse brain cells than in brain cells from APOE4 mice.

The study found that as APOE2 mice aged, they produced more of an enzyme involved in glycolysis called hexokinase, which allowed them to more efficiently produce energy from glucose. Mice with the APOE4 allele, on the other hand, had reduced hexokinase activity over time. This is consistent with the finding that APOE4 is associated with late-onset Alzheimer disease, said Liqin Zhao, PhD, an associate professor in the School of Pharmacy at the University of Kansas in Lawrence, and senior author of both studies.

“Basically, [the] APOE4 brain is not as efficient as the other 2 brains in terms of utilizing of glucose,” Zhao said. These deficits could starve energy-hungry brain cells, potentially contributing to cognitive impairments.

Zhao and her colleagues are now looking for ways to deliver APOE2 into the brain as a potential Alzheimer disease treatment. They’re also working to better understand how APOE4 downregulates hexokinase and whether there are ways to mitigate that potential harm.

Researchers are also interested in how glucose is transported in the Alzheimer brain. One recent study linked reduced brain glucose metabolism with impaired glucose transport in a mouse model of the disease, and previous studies have found glucose transporter deficits in samples from patients with Alzheimer disease.

Steven Barger, PhD, a professor of geriatrics, neurobiology, and developmental sciences at the University of Arkansas for Medical Sciences in Little Rock, who led the new study, suspects that inflammation, another key player in Alzheimer disease, may impair glucose transport. “To the extent that any neuroinflammation impacts cognition, it’s possible that glucose interruption may be a big component of that,” he said. Barger and his colleagues are currently screening for drugs that might alleviate the glucose transporter defect.

Testing Diabetes Therapies
As this storyline emerges, a raft of clinical trials are testing diabetes drugs among patients with Alzheimer disease or other forms of age-related cognitive impairment. A few studies are also looking at whether metabolism-boosting lifestyle interventions like dietary modifications or exercise might delay or reduce cognitive impairments.

So far, results from diabetes drug trials have been mixed. Investigators stopped a phase 3 trial of the blood glucose–lowering drug pioglitazone in 2018 after an interim analysis failed to show that it delayed the onset of mild cognitive impairment due to Alzheimer disease. But insulin—which is essential for brain energy metabolism—and other therapies might be more promising.

Suzanne Craft, PhD, who directs Wake Forest’s Alzheimer’s Disease Research Center, presented 18-month results from a phase 2 and 3 study of nasal insulin at the Alzheimer’s Association International Conference last July. The trial tested 2 different intranasal insulin delivery devices; patients who used one model appeared to benefit, whereas patients who used another did not.

“What we’ve learned is that not all devices are created equal,” said Craft, who also co-directs the Sticht Center for Healthy Aging and Alzheimer’s Prevention at Wake Forest. She and her colleagues are currently testing intranasal insulin devices to ensure delivery into the brain, a necessary component for a planned phase 3 trial.

Luchsinger, meanwhile, is studying whether the diabetes drug metformin can keep people with mild cognitive impairment from progressing to Alzheimer disease. The drug helps to control glucose and increase insulin sensitivity and has a long track record of safety among individuals without diabetes. Other researchers are interested in the GLP-1 analogue liraglutide, which in a small 2016 trial stabilized glucose levels in patients with Alzheimer disease. Results from a larger study are expected soon.

With a dearth of treatment options, Craft and others are also turning to lifestyle interventions that may have beneficial metabolic effects in both the body and brain. Craft recently published results of a[b] pilot crossover trial comparing a modified version of the ketogenic diet incorporating Mediterranean diet elements with a low-fat diet among patients with memory complaints or mild cognitive impairment.[/b]

Six weeks after completing the modified ketogenic diet, patients had improved Alzheimer disease biomarkers in their cerebrospinal fluid. “With the ketogenic diet, we are moving the β-amyloid in a healthier direction,” Craft said. Patients also had better blood flow to the hippocampus and improved body-wide insulin sensitivity. A larger trial of the modified ketogenic diet is now under way.

[b]Craft is also exploring the benefits of exercise, which has been shown to improve cognition and insulin sensitivity in other populations, as a therapy for patients with Alzheimer disease[/b]. In Luchsinger’s view, there isn’t enough evidence yet to recommend lifestyle modifications for Alzheimer disease treatment, although he noted that a recent Finnish trial provided proof of concept that lifestyle interventions may benefit those at risk for dementia.

“I certainly think that having healthy habits, eating in a way that you keep a healthy weight, doing physical activity—it’s going to be good even if it doesn’t necessarily change Alzheimer disease,” he said. “It’s more likely to make the brain more resilient to the effects of aging.”

But Craft emphasized that a healthy lifestyle that boosts the brain’s resilience could potentially delay the onset of dementia. “There’s a lot that can be done to, at the very least, push the onset of these disorders back in time,” she said. “It would mean people have lived a good life for much longer.”
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Re: Quelle alimentation pour la santé du cerveau?

Messagepar Nutrimuscle-Diététique » 9 Jan 2020 16:28

Dans la recherche Alzheimer, le métabolisme du glucose passe au centre de la scène
Bridget M. Kuehn, JAMA. Publié en ligne le 8 janvier 2020.

Des zones ou des schémas de métabolisme réduit du glucose sont souvent observés dans les scintigraphies cérébrales de patients atteints de la maladie d'Alzheimer et d'autres démences. Maintenant, un ensemble croissant de preuves suggère que l'hypométabolisme du glucose peut être plus qu'un simple biomarqueur sur les scintigraphies cérébrales: il peut être un acteur clé dans la pathologie de la démence.

Lors de la récente réunion annuelle de la Society for Neuroscience, plusieurs équipes de recherche ont présenté des données sur les mécanismes qui peuvent entraver le métabolisme de l’énergie cérébrale dans la maladie d’Alzheimer et potentiellement contribuer au déclin cognitif. Dans le même temps, les chercheurs cliniques explorent des moyens de ralentir ou de prévenir la démence en utilisant des médicaments et des modifications du mode de vie généralement prescrits pour les troubles métaboliques comme le diabète ou l'obésité. Ces pistes de recherche ont pris une nouvelle urgence car plusieurs thérapies ciblant les amyloïdes pour la maladie d'Alzheimer ont échoué dans les essais cliniques, ce qui conduit à se demander si l'hypothèse dite amyloïde peut être erronée.

«Nous commençons à essayer de comprendre comment [le métabolisme du glucose cérébral] pourrait être davantage un acteur causal de la maladie et un acteur modifiable», a déclaré Shannon Macauley, PhD, professeure adjointe au Alzheimer's Disease Research Center à Wake Forest. École de médecine de Winston-Salem, Caroline du Nord.

Le lien sur le diabète
Les études observationnelles suggèrent depuis longtemps que les patients diabétiques ont un risque élevé de développer la maladie d'Alzheimer et d'autres formes de démence. Mais la nature de cette relation n'est pas claire.

"Nous savons depuis probablement plus de 20 ans que le diabète de type 2 semble augmenter le risque de maladie d'Alzheimer", a déclaré Macauley. "Nous essayons toujours de comprendre pourquoi."

La preuve que la résistance à l'insuline dans le cerveau peut contribuer à la pathologie de la maladie d'Alzheimer a conduit certains scientifiques à suggérer que la maladie d'Alzheimer pourrait être un «diabète de type 3» spécifique au cerveau. D'autres se sont concentrés sur la façon dont le diabète de type 2 pourrait produire des changements cérébraux liés à la maladie d'Alzheimer .

Le diabète contribue clairement aux dysfonctionnements vasculaires tels que l'athérosclérose, qui augmente le risque d'AVC, a déclaré Jose Luchsinger, MD, MPH, vice-président de la recherche clinique et épidémiologique au Columbia University Irving Medical Center à New York. À son tour, l'AVC peut jouer un rôle dans certaines formes de démence. Cependant, dans la plupart des études d'autopsie cérébrale, les patients atteints de diabète n'ont pas plus de plaques amyloïdes et d'enchevêtrements tau associés à la maladie d'Alzheimer que les personnes sans diabète, a-t-il déclaré.

Une étude récente pourrait aider à expliquer les résultats incongruents. Les personnes traitées pour le diabète avaient des taux de tau du liquide céphalorachidien inférieurs à ceux dont le diabète n'était pas traité. "Les traitements du diabète pourraient réduire le risque d'avoir une pathologie de la maladie d'Alzheimer dans le cerveau", a déclaré Luchsinger. Lui et ses collègues étudient actuellement comment, mais il soupçonne que le diabète et le prédiabète affectent le cerveau par de multiples voies, dont certaines peuvent être améliorées par la pharmacothérapie, y compris l'insulte neurovasculaire.

"À tout le moins, le diabète crée un coup qui rend le cerveau plus sensible à d'autres conditions de vieillissement, telles que la maladie d'Alzheimer ou la neurodégénérescence en général", a-t-il déclaré.

Le sommeil est une voie qui peut contribuer. Les troubles du sommeil sont un problème courant pour les patients diabétiques et les personnes souffrant d'un mauvais sommeil ont également un risque plus élevé de développer la maladie d'Alzheimer. L'inverse est également vrai : le développement de plaques et d'enchevêtrements a un impact négatif sur le sommeil, selon Macauley.

"Nous avons décidé d'ajouter une autre pièce du puzzle pour demander si les changements dans le métabolisme étaient suffisants pour perturber le sommeil", a-t-elle déclaré à propos d'une étude récente présentée lors de la réunion sur les neurosciences. L'induction d'une glycémie élevée ou basse dans des modèles murins de la maladie d'Alzheimer a fait que les animaux dormaient moins et, de manière révélatrice, les effets ont été exacerbés chez les animaux présentant une pathologie plus β-amyloïde ou tau, a-t-elle déclaré.

Macauley a décrit l'interrelation entre la perte de sommeil et les pathologies d'Alzheimer comme une « spirale descendante additive ou synergique pour le cerveau ». Alors qu'elle continue d'étudier ces interactions, elle cherche également à savoir si les médicaments contre le diabète ou les somnifères pourraient améliorer le sommeil dans les modèles animaux de la maladie d'Alzheimer, ou au moins empêcher la perte de sommeil d'exacerber la maladie.

Toutes les routes mènent au métabolisme
Des différences dans le métabolisme de l'énergie cérébrale pourraient aider à expliquer pourquoi l'allèle génétique rare de l'apolipoprotéine E ε2 (APOE2) protège les gens contre le développement de la maladie d'Alzheimer et pourquoi une autre variante, APOE4, augmente le risque de démence. Des études récentes sur la souris suggèrent que l'APOE2 suralimente le métabolisme du glucose cérébral, tandis que l'APOE4 semble faire le contraire.

En 2018, une analyse des protéines produites dans le cerveau de souris qui avaient été modifiées pour exprimer 2 copies d'APOE2, APOE3 ou APOE4 humaine a révélé des différences majeures dans le métabolisme du glucose et la fonction synaptique selon les variantes exprimées. Une étude de suivi de 2019 de la même équipe de recherche a montré que la glycolyse - la première étape de la conversion du glucose en énergie - était beaucoup plus robuste dans les cellules cérébrales de souris APOE2 que dans les cellules cérébrales de souris APOE4.

L'étude a révélé qu'en vieillissant, les souris APOE2 produisaient plus d'une enzyme impliquée dans la glycolyse appelée hexokinase, ce qui leur permettait de produire plus efficacement de l'énergie à partir du glucose. Les souris avec l'allèle APOE4, d'autre part, avaient une activité hexokinase réduite au fil du temps. Cela est cohérent avec la découverte selon laquelle APOE4 est associée à la maladie d'Alzheimer à début tardif, a déclaré Liqin Zhao, PhD, professeur agrégé à la School of Pharmacy de l'Université du Kansas à Lawrence, et auteur principal des deux études.

"Fondamentalement, [le] cerveau APOE4 n'est pas aussi efficace que les 2 autres cerveaux en termes d'utilisation du glucose", a déclaré Zhao. Ces déficits pourraient affamer les cellules cérébrales énergivores, contribuant potentiellement à des troubles cognitifs.

Zhao et ses collègues recherchent actuellement des moyens d'administrer l'APOE2 dans le cerveau en tant que traitement potentiel de la maladie d'Alzheimer. Ils s'efforcent également de mieux comprendre comment APOE4 régule à la baisse l'hexokinase et s'il existe des moyens d'atténuer ce préjudice potentiel.

Les chercheurs s'intéressent également à la façon dont le glucose est transporté dans le cerveau d'Alzheimer. Une étude récente a établi un lien entre une réduction du métabolisme du glucose cérébral et une altération du transport du glucose dans un modèle murin de la maladie, et des études antérieures ont trouvé des déficits de transporteur de glucose dans des échantillons de patients atteints de la maladie d'Alzheimer.

Steven Barger, PhD, professeur de gériatrie, de neurobiologie et de sciences du développement à l'Université d'Arkansas pour les sciences médicales à Little Rock, qui a dirigé la nouvelle étude, soupçonne que l'inflammation, un autre acteur clé de la maladie d'Alzheimer, pourrait altérer le transport du glucose. « Dans la mesure où toute neuroinflammation a un impact sur la cognition, il est possible que l'interruption du glucose en soit un élément important», a-t-il déclaré. Barger et ses collègues recherchent actuellement des médicaments qui pourraient atténuer le défaut du transporteur de glucose.

Tester les thérapies du diabète
Au fur et à mesure que ce scénario émerge, une série d'essais cliniques testent des médicaments contre le diabète chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer ou d'autres formes de déficience cognitive liée à l'âge. Quelques études cherchent également à savoir si les interventions de style de vie stimulant le métabolisme comme les modifications alimentaires ou l'exercice pourraient retarder ou réduire les troubles cognitifs.

Jusqu'à présent, les résultats des essais de médicaments contre le diabète ont été mitigés. Les enquêteurs ont arrêté un essai de phase 3 du pioglitazone, un médicament hypoglycémiant, en 2018, après qu'une analyse intermédiaire n'a pas montré qu'il retardait l'apparition de troubles cognitifs légers dus à la maladie d'Alzheimer. Mais l'insuline - qui est essentielle pour le métabolisme de l'énergie cérébrale - et d'autres thérapies pourraient être plus prometteuses.

Suzanne Craft, PhD, qui dirige le Centre de recherche sur la maladie d'Alzheimer de Wake Forest, a présenté les résultats sur 18 mois d'une étude de phase 2 et 3 sur l'insuline nasale lors de la conférence internationale de l'Association Alzheimer en juillet dernier. L'essai a testé 2 différents dispositifs d'administration d'insuline intranasale; les patients qui utilisaient un modèle semblaient en bénéficier, contrairement aux patients qui en utilisaient un autre.

"Ce que nous avons appris, c'est que tous les appareils ne sont pas créés égaux", a déclaré Craft, qui codirige également le Sticht Center for Healthy Aging and Alzheimer’s Prevention at Wake Forest. Elle et ses collègues testent actuellement des dispositifs d'insuline intranasale pour assurer la livraison dans le cerveau, un composant nécessaire pour un essai de phase 3 prévu.

Pendant ce temps, Luchsinger étudie si le médicament contre le diabète, la metformine, peut empêcher les personnes souffrant de troubles cognitifs légers d'évoluer vers la maladie d'Alzheimer. Le médicament aide à contrôler le glucose et à augmenter la sensibilité à l'insuline et a une longue expérience de la sécurité chez les personnes sans diabète. D'autres chercheurs s'intéressent au liraglutide analogue du GLP-1, qui dans un petit essai de 2016 a stabilisé les niveaux de glucose chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Les résultats d'une étude plus vaste sont attendus prochainement.

Avec une pénurie d'options de traitement, Craft et d'autres se tournent également vers des interventions de style de vie qui peuvent avoir des effets métaboliques bénéfiques à la fois sur le corps et le cerveau. Craft a récemment publié les résultats d'un essai pilote croisé [b] comparant une version modifiée du régime cétogène incorporant des éléments du régime méditerranéen à un régime faible en gras chez les patients souffrant de troubles de la mémoire ou de troubles cognitifs légers.

Six semaines après avoir terminé le régime cétogène modifié, les patients avaient amélioré les biomarqueurs de la maladie d'Alzheimer dans leur liquide céphalorachidien. "Avec le régime cétogène, nous déplaçons la β-amyloïde dans une direction plus saine", a déclaré Craft. Les patients avaient également un meilleur flux sanguin vers l'hippocampe et une sensibilité accrue à l'insuline à l'échelle du corps. Un essai plus vaste du régime cétogène modifié est en cours.

Craft explore également les avantages de l'exercice, qui s'est révélé améliorer la cognition et la sensibilité à l'insuline dans d'autres populations, en tant que thérapie pour les patients atteints de la maladie d'Alzheimer. De l'avis de Luchsinger, il n'y a pas encore suffisamment de preuves pour recommander des modifications du mode de vie pour le traitement de la maladie d'Alzheimer, bien qu'il ait noté qu'un récent essai finlandais a fourni la preuve du concept que les interventions sur le mode de vie peuvent bénéficier aux personnes à risque de démence.

"Je pense certainement qu'avoir des habitudes saines, manger de manière à maintenir un poids santé, faire de l'activité physique - ça va être bien même si cela ne change pas nécessairement la maladie d'Alzheimer", a-t-il déclaré. "Il est plus probable que le cerveau résiste mieux aux effets du vieillissement."

Mais Craft a souligné qu'un mode de vie sain qui stimule la résilience du cerveau pourrait potentiellement retarder l'apparition de la démence. "Il y a beaucoup à faire pour, à tout le moins, repousser le début de ces troubles dans le temps", a-t-elle déclaré. « Cela signifierait que les gens ont vécu une bonne vie pendant beaucoup plus longtemps ».
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