Serine+glycine, indispensable pour cellule souche musculaire

[Nutrimuscle-Conseils]

Extracellular serine and glycine are required for mouse and human skeletal muscle stem and progenitor cell function
Brandon J.Gheller Molecular Metabolism Available online 23 October 2020,

Highlights
• Extracellular serine and glycine are needed for muscle stem/progenitor cell population expansion.
• Human muscle progenitor cells possess limited capacity for de novo serine/glycine biosynthesis.
• Extracellular serine/glycine restriction increases reactive oxygen species and reduces intracellular glutathione.
• Extracellular serine/glycine inhibits protein synthesis and cell cycle arrest.
• Reduced extracellular serine and glycine in old mice impairs skeletal muscle regeneration.

Objective
Skeletal muscle regeneration relies on muscle-specific, adult stem cells (MuSCs), MuSC progeny, muscle progenitor cells (MPCs), and a coordinated myogenic program that is influenced by the extracellular environment. Following injury, MPCs undergo a transient and rapid period of population expansion, which is necessary to repair damaged myofibers and restore muscle homeostasis. Certain pathologies (e.g., metabolic disease and muscle dystrophies) and advanced age are associated with dysregulated muscle regeneration. The availability of serine and glycine, two nutritionally, non-essential amino acids, is altered in humans with these pathologies and these amino acids have been shown to influence the proliferative state of non-muscle cells. Our objective was to determine the role of serine/glycine on MuSC/MPC function.

Methods
For in vitro experiments, primary, human MPCs (hMPCs) were used and for in vivo experiments young (4-6 mo) and old (>20 mo) mice were used. Serine/glycine availability was manipulated using specially formulated media in vitro or dietary restriction in vivo followed by downstream metabolic and cell proliferation analyses.

Results
We identified that serine/glycine are essential for hMPC proliferation. Dietary restriction of serine/glycine, in a mouse model of skeletal muscle regeneration, lowered the abundance of MuSCs 3 days post injury. Stable-isotope tracing studies showed that hMPCs rely on extracellular serine/glycine for population expansion because they exhibit a limited capacity for de novo serine/glycine biosynthesis. Restriction of serine/glycine to hMPCs resulted in cell cycle arrest in G0/G1. Extracellular serine/glycine were necessary to support glutathione and global protein synthesis in hMPCs. Finally, using an aged mouse model we find that reduced serine/glycine availability augmented intermyocellular adipocytes 28 days post injury.

Conclusions
These studies demonstrate that despite an absolute requirement of serine/glycine for MuSC/MPC proliferation, de novo synthesis is inadequate to support these demands making extracellular serine and glycine conditionally essential for efficient skeletal muscle regeneration.

[Nutrimuscle-Diététique]

Traduction de l'étude

La sérine et la glycine extracellulaires sont nécessaires pour la fonction des cellules souches et progénitrices du muscle squelettique de la souris et de l'homme
Brandon J.Gheller Molecular Metabolism Disponible en ligne le 23 octobre 2020,

Points forts
• La sérine et la glycine extracellulaires sont nécessaires pour l'expansion de la population de cellules souches / progénitrices musculaires.
• Les cellules souches musculaires humaines possèdent une capacité limitée pour la biosynthèse de novo sérine / glycine.
• La restriction extracellulaire sérine / glycine augmente les espèces réactives de l'oxygène et réduit le glutathion intracellulaire.
• La sérine / glycine extracellulaire inhibe la synthèse des protéines et l'arrêt du cycle cellulaire.
• La réduction de la sérine et de la glycine extracellulaires chez les souris âgées altère la régénération des muscles squelettiques.

Objectif
La régénération du muscle squelettique repose sur des cellules souches adultes (MuSC) spécifiques aux muscles, des descendants de MuSC, des cellules progénitrices musculaires (MPC) et un programme myogénique coordonné qui est influencé par l'environnement extracellulaire. Après une blessure, les MPC subissent une période transitoire et rapide d'expansion de la population, ce qui est nécessaire pour réparer les myofibres endommagées et restaurer l'homéostasie musculaire. Certaines pathologies (par exemple, les maladies métaboliques et les dystrophies musculaires) et l'âge avancé sont associés à une régénération musculaire dérégulée. La disponibilité de la sérine et de la glycine, deux acides aminés non essentiels sur le plan nutritionnel, est modifiée chez les humains atteints de ces pathologies et il a été démontré que ces acides aminés influencent l'état prolifératif des cellules non musculaires. Notre objectif était de déterminer le rôle de la sérine / glycine sur la fonction MuSC / MPC.

Méthodes
Pour les expériences in vitro, des MPC humains primaires (hMPC) ont été utilisés et pour des expériences in vivo, des souris jeunes (4-6 mois) et âgées (> 20 mois) ont été utilisées. La disponibilité de la sérine / glycine a été manipulée en utilisant des milieux spécialement formulés in vitro ou une restriction alimentaire in vivo suivie d'analyses métaboliques et de prolifération cellulaire en aval.

Résultats
Nous avons identifié que la sérine / glycine sont essentielles pour la prolifération de hMPC. La restriction alimentaire de sérine / glycine, dans un modèle murin de régénération des muscles squelettiques, a réduit l'abondance de MuSC 3 jours après la blessure. Des études de traçage des isotopes stables ont montré que les hMPC dépendent de la sérine / glycine extracellulaire pour l'expansion de la population, car ils présentent une capacité limitée pour la biosynthèse de novo sérine / glycine. La restriction de la sérine / glycine aux hMPC a entraîné un arrêt du cycle cellulaire dans G0 / G1. La sérine / glycine extracellulaire était nécessaire pour soutenir le glutathion et la synthèse protéique globale dans les hMPC. Enfin, en utilisant un modèle murin âgé, nous constatons que la disponibilité réduite de la sérine / glycine augmentait les adipocytes intermyocellulaires 28 jours après la blessure.

Conclusions
Ces études démontrent que malgré un besoin absolu de sérine / glycine pour la prolifération de MuSC / MPC, la synthèse de novo est inadéquate pour soutenir ces demandes rendant la sérine et la glycine extracellulaires conditionnellement essentielles pour une régénération efficace des muscles squelettiques.