Traduction de l'étude
Le cas des cellules souches musculaires de Benjamin Button : rajeunir la capacité de régénération musculaire grâce aux nutraceutiques
Taylor Peach J Clin Invest 16 décembre 2024 - Plus d'infos
Le vieillissement affecte négativement la capacité des cellules souches musculaires (MuSC) à régénérer le muscle. Dans ce numéro du JCI, Ancel, Michaud et leurs collègues ont utilisé un écran d'imagerie à haut contenu pour identifier la nicotinamide et la pyridoxine comme promoteurs de la fonction MuSC. La combinaison des deux composés a favorisé la fonction MuSC in vivo chez des souris âgées et dans des cellules primaires isolées d'individus plus âgés. De plus, les deux composés étaient plus faibles dans la circulation des hommes âgés, parallèlement à une diminution de la masse maigre et de la vitesse de marche. Ces résultats font progresser la perspective translationnelle du rajeunissement de la fonction MuSC grâce aux nutraceutiques.
Contexte et principales conclusions
Le vieillissement a inévitablement un impact sur nos vies. L’un des signes les plus distinctifs du vieillissement est la sarcopénie, c’est-à-dire la perte de masse et de fonction musculaire associée à l’âge avancé, à la perte de mobilité et à une qualité de vie réduite (1). Les cellules souches musculaires (MuSC) ne sont pas étrangères aux effets néfastes liés au vieillissement. En effet, les MuSC vieillissantes ne parviennent pas à fournir au muscle squelettique la capacité de régénération appropriée, contribuant à la sarcopénie (2). Les stratégies pharmacologiques visant à remédier aux défauts des MuSC vieillissantes constituent donc une piste convaincante, mais non élucidée, à étudier dans le but de contrer la sarcopénie.
Dans ce numéro du JCI, Ancel, Michaud et leurs collègues ont répondu à ce besoin non satisfait en combinant la nicotinamide et la pyridoxine, des formes de vitamines B3 et B6, respectivement (3). Les auteurs ont utilisé un criblage d’imagerie à haut contenu pour identifier les deux molécules comme promoteurs de la prolifération et de la différenciation dans les progéniteurs myogéniques humains primaires provenant de donneurs plus âgés. Il est intéressant de noter que les deux vitamines sont étudiées pour améliorer la condition physique et les mouvements quotidiens dans des conditions de perte musculaire (4, 5). Ancel, Michaud et les auteurs ont ensuite utilisé plusieurs modèles de lésions musculaires et de vieillissement pour articuler les effets des deux composés sur les cellules souches musculaires. Les composés sont apparus très complémentaires, la nicotinamide stimulant la prolifération et la pyridoxine favorisant la différenciation. En effet, chez la souris, les deux composés ont agi en synergie in vivo pour atténuer le dysfonctionnement des cellules souches musculaires et l’échec de la régénération dans le muscle vieillissant. De manière remarquable, in vitro, la combinaison de composés a sauvé les marqueurs du dysfonctionnement lié au vieillissement affichés par les progéniteurs myogéniques primaires isolés d’individus âgés des deux sexes. Enfin, dans une cohorte de 186 hommes âgés de 60 ans et plus sélectionnés au hasard, Ancel, Michaud et leurs auteurs ont trouvé des corrélations entre la baisse des taux circulants de nicotinamide et de pyridoxine et la baisse de la masse maigre appendiculaire et de la vitesse de marche, deux paramètres cliniques associés à leur tour à la sarcopénie et à la mortalité liées au vieillissement (3, 6, 7). Il est important de considérer que ces composés ont très probablement des effets parallèles ou convergents dans les myofibres, en plus des MuSC. La supplémentation en nicotinamide par le nicotinamide riboside a provoqué des effets antisarcopéniques et des changements transcriptomiques dans le muscle vieillissant (8), et l'enzyme limitant la vitesse de la nicotinamide, Nampt, est génétiquement requise par les myofibres pour accumuler de la masse et gérer le calcium (9). D'autre part, la carence en pyridoxine pourrait être directement impliquée dans les problèmes de contractilité musculaire comme les spasmes musculaires intermittents, comme l'a récemment mis en évidence un cas clinique d'un patient diabétique (10). Pour revenir à l’article d’Ancel, Michaud et leurs collègues, il est toujours tout à fait plausible que les myofibres squelettiques contribuent de manière assez importante aux corrélations de la nicotinamide et de la pyridoxine avec la masse maigre et la vitesse de marche (3). Bien que ce point n’ait pas été résolu directement par ce rapport, des études futures sont nécessaires pour identifier les effets différents ou convergents de ces nutraceutiques sur les MuSC et les myofibres, car ces informations éclaireront probablement les applications cliniques putatives (3).
Questions ouvertes et conclusions
Avec leurs résultats prometteurs, Ancel et ses collègues (3) soulèvent des questions convaincantes pour l’avenir du domaine. Notamment, la nicotinamide n’agit pas principalement par son rôle de fourniture de NAD+, mais plutôt par l’inhibition de CK1α et favorise ainsi les sorties transcriptionnelles de β-caténine. Cependant, l’absence d’avantages liés au NAD+ est déroutante, car cette molécule ou son précurseur, le nicotinamide riboside, ont déjà montré des avantages sur la fonction des MuSC dans la dystrophie musculaire et le vieillissement (11). De plus, il manque encore des preuves génétiques permettant de déterminer la nécessité et la suffisance de la CK1α et de la voie WNT/β-caténine pour les effets de la nicotinamide. Ce lien est particulièrement crucial, étant donné que les inhibiteurs ou les dégradeurs de la CK1α sont généralement recherchés comme agents antiprolifératifs dans le cancer (12). La stimulation régénératrice et la prévention et le traitement du cancer sont souvent en contradiction, car ils visent généralement à générer des effets opposés sur la prolifération cellulaire. Cette mise en garde devient tout à fait critique dans le Le vieillissement est un processus qui s'inscrit dans un contexte où, d'une part, le potentiel régénérateur doit être préservé dans des tissus critiques comme les muscles, mais où, d'autre part, le risque de morbidité liée au cancer est en soi considérablement plus élevé (13). Des études supplémentaires visant à éclaircir cet équilibre de risque potentiellement critique appuieront la traduction clinique pour notre population toujours vieillissante.
Ancel, Michaud et les auteurs ont découvert que la pyridoxine stimulait la transcription et la phosphorylation de l'AKT dans les cellules musculaires (3). Cependant, les composants spécifiques et les modifications post-traductionnelles de la voie complexe de l'AKT qui sont nécessaires à la pyridoxine pour favoriser la différenciation des cellules musculaires restent inconnus. Il est important de déterminer les mécanismes liés à l'AKT nécessaires à l'action antisarcopénique de la pyridoxine, car les dysfonctionnements de la signalisation de l'AKT sont des marqueurs courants du vieillissement (14).
Plus généralement, en ce qui concerne les mécanismes d’action de la nicotinamide et de la pyridoxine, la question de savoir dans quelle mesure les effets sur la régénération musculaire in vivo dépendent des MuSC par rapport aux myofibres existantes ou à d’autres compartiments non myocytaires reste ouverte. Les manipulations génétiques spécifiques aux MuSC par rapport aux myocytes seront essentielles pour décortiquer ce point dans les futurs projets avec ces composés. À cet égard, il est également intéressant de se demander si les deux composés affectent l’inflammation dans le contexte de l’homéostasie et de la régénération musculaire sarcopénique.
Dans la cohorte humaine, les baisses liées au vieillissement des taux circulants de nicotinamide et de pyridoxine ouvrent deux questions fascinantes : pourquoi le vieillissement réduit-il ces molécules, et cet effet du vieillissement dépend-il uniquement du muscle ? Ces questions sont justifiées par les preuves indirectes d’Ancel et al. (3), indiquant que l’absorption et le stockage des deux composés semblaient stables chez les personnes âgées. Ces questions seront également cruciales pour approfondir l’importance des deux molécules non seulement comme intervention anti-âge, mais aussi comme biomarqueurs de la sarcopénie.
En conclusion,
malgré plusieurs questions clés laissées en suspens, l’étude d’Ancel, Michaud et leurs collègues dévoile une combinaison de nutraceutiques, suggérant que la capacité de régénération musculaire peut être rajeunie dans le contexte de la sarcopénie liée au vieillissement.
