Carence en micronutriments et immunité face aux virus?

[Nutrimuscle-Conseils]

The potential roles of micronutrient deficiency and immune system dysfunction in COVID-19 pandemic
Ali Gorji Nutrition 6 November 2020, 111047

Highlights
• A robust immune response is crucial in the recovery COVID-19 infection.
• Micronutrients play a role in recruitment of immune responses (IR) to viral infections.
• Micronutrients deficiency (MD) contributes to the emergence of more virulent strains.
• MD and IR dysfunction may contribute to the morbidity of COVID-19 infection.

Preliminary studies indicate that a robust immune response across different cell types is crucial in the recovery from COVID-19. An enormous number of investigations point to the vital importance of various micronutrients in the interactions between the host immune system and viruses, including COVID-19. There are complex and multifaceted links between micronutrient status, the host immune response, and the virulence of pathogenic viruses. Micronutrients play a critical role in the coordinated recruitment of innate and adaptive immune responses to viral infections, particularly in the regulation of pro-and anti-inflammatory host responses. Furthermore, inadequate amounts of micronutrients not only weaken the immune system in combating viral infections, but also contribute to the emergence of more virulent strains via alterations of the genetic make-up of the viral genome.

This study aimed to evaluate the evidence which suggests the contribution of micronutrients in the spread as well as the morbidity and mortality of COVID-19. Both the presence of micronutrient deficiencies among infected subjects and the effect of micronutrient supplementation on the immune responses and overall outcome of the disease could be of great interest to weigh the use of micronutrients in the prevention and treatment of COVID-19 infection. These investigations could be of great value in dealing with future viral epidemics.

[Nutrimuscle-Conseils]

Zinc
Zinc homeostasis is essential for sustaining proper immune function. [14] Zinc plays an important role in host-virus interactions due to its effect on nucleic acid synthesis and repair, apoptosis, inflammation, and redox homeostasis. [15] Zinc baseline level is a crucial factor that can affect antiviral immunity, especially in zinc-deficient populations. [16] Zinc deficiency is associated with impaired immune responses and leads to a higher risk of respiratory viral infections, particularly in elderly subjects. [17] Zinc is involved in the modulation of the pro-inflammatory response by targeting nuclear factor Kappa B (NF-κB). Zinc deficiency enhances the production of pro-inflammatory cytokines, such as IL-1β, IL-6, and TNF-α, and reduces the lytic activity of natural killer (NK) cells. Furthermore, zinc deficiency leads to a decrease in antibody production via the alteration of the function and number of various immune cells. [14]

The zinc-finger domain is found in various proteins encoded by the genome of different CoV, such as SARS-CoV [18], and plays a key role in viral replication and transcription. [19] A specific mutation within the zinc-finger domain of CoV caused reduced antiviral response. [20] Disruption of the zinc-binding function of CoV-229E nonstructural protein-13 (nsp13) or deletion of the entire zinc-binding domain affects both transcription and replication of CoV. [21] Furthermore, it has been shown that the zinc-binding domain may start to unfold during the first transition of SARS-CoV and lead to a reduction in pathogen virulence. [22] Enhancement of the intracellular zinc level can efficiently impair CoV replication. The application of zinc with pyrithione inhibits the replication of SARS-CoV, possibly via the inhibition of RNA polymerase activity. [23] Moreover, zinc potently inhibits the protease activity of SARS-CoV and exerts an antiviral effect on human CoV-229E. [24] The prophylactic administration of zinc was significantly inhibitory to avian influenza H5N1/ H1N1 virus infection in mice. [25] Several clinical trials have suggested that zinc supplementation may decrease the duration of symptoms, reduce the number of patients, enhance lymphocyte transformation and phagocytosis, and improve the response to immunotherapy in various viral infections. [14]

Selenium
Selenium deficiency not only weakens the host immune system against viral infections but also leads to viral genome mutations from benign variants to highly pathogenic viruses. [4] Inadequate antioxidant protection against various mutating RNA viruses, including SARS-CoV, has been observed in subjects with blood selenium concentrations of less than 1 μM/L. [26] Human selenium deficiency decreases the production of free radicals and impairs the functions of neutrophils, T-cell, lymphocytes, NK-cells, and thymocytes. [27] Selenium enhances the polarization of M1 macrophages (pro-inflammatory) to M2 (anti-inflammatory) macrophages. [28] Selenium may exert its anti-inflammatory effect through epigenetic modulation of inflammatory gene expression, such as NF-κB, and subsequently, reduce the synthesis of pro-inflammatory cytokines. [29] Several clinical studies revealed the beneficial effect of selenium supplementation on the increasing lymphocyte proliferation, improving NK-cell activity, and enhancing IL-2 receptor expression. [30]

Most of the beneficial effects of selenium in reducing the risk of viral infections are due to its incorporation in the form of selenocysteine into a group of proteins that are named selenoproteins; many of which are potent anti-oxidant enzymes, like glutathione peroxidases and thioredoxin reductases. [31] Selenium exerts an antiviral effect via its modulatory role in antioxidant defense, redox signaling, and redox homeostasis. [32] Selenium alone or in combination with other nutrients exerts an accelerated cellular antiviral immune response and mediates resistance to different viruses, such as influenza A. [27] Selenium supplementation enhanced plasma selenium levels and increased the cellular immune response in people with low plasma selenium challenged with an oral live attenuated poliomyelitis vaccine, presumably via a greater production of IFN-γ and other cytokines. [33] Furthermore, selenium exerts a potent control over virus pathogenicity, and a direct link between selenium deficiency and increased risk of the occurrence and progression of some viral infections has been reported. [34] Administration of sodium selenite effectively prevented Keshan disease, congestive cardiomyopathy caused by a combination of selenium deficiency and a mutated strain of Coxsackievirus. [35]

Iodide
Iodide modulates the transcriptional immune signature of human peripheral blood immune cells and induces greater cytokine and chemokine secretion, such as IL-6, IL-8, and IL-10. [36] Iodide is found in the salivary glands, nasal mucosa, and lung secretions. [37] The sodium-iodine symporter, a plasma membrane glycoprotein that mediates active Iodide transport in different tissues, contributes to the oxidation of iodide in the lungs, which improves the antiviral respiratory defense system. [38] The oral intake of potassium iodide increased serum iodide concentrations and led to the accumulation of iodide in the surface liquid of the upper airway at concentrations that can support antiviral activities. [39] The airway epithelial cells generated sufficient H2O2 to inactivate respiratory syncytial virus after the application of iodide, possibly via oxidization of thiol groups in surface proteins. [39 Gargle/mouth wash of povidone-iodine, rapidly inactivated SARS-CoV and MERS-CoV within 15 seconds of exposure, presumably through the impairment of protein synthesis and changes of cell membrane properties. [40]

Copper
Copper is an essential nutrient for the development and maintenance of the human immune system. Copper is crucial for the generation and response of IL-2 to adaptive immune cells, the production of antibodies, maintaining intracellular antioxidant balance, and self-protection of immune cells. [41,42] Copper deficiency can lead to increased viral virulence, decreased IL-2 level and T-cell proliferation, and reduced phagocytic ability. [43] Copper exhibits a potent antiviral property, possibly via binding electron donor groups on viral proteins or nucleic acids. [44] Copper antiviral effects may also due to the regulatory roles of copper on certain enzymes, which are critical for the function of various types of immune cells. [42,43] In addition, activated macrophages accumulate copper within the phagosome to inactivate the pathogens. This event plays an important role in the control of pulmonary infections. [45] Intravenous copper administration results in a greater copper concentration in the lung [46], suggesting a possible direct effect on boosting immune cells against respiratory tract infections (RTI). It has been suggested that the accessibility of copper in infected cells could be a potentially disrupting factor in the virus life cycle through the distortion of the protein structures on the viral surface. [47] Copper demolishes human CoV-229E genomes and irreversibly alters virus morphology, including the disintegration of its envelope. [24]

Iron
Investigations of the antiviral role of iron have shown conflicting results. Viruses require iron, transferrin, and ferritin for replication, survival, growth, and entry into host cells. [48] Since both hosts and viruses require iron, the innate immune response controls iron metabolism to limit its availability during infection. [48] To achieve an optimal immune response, an appropriate level of iron should be accurately maintained. Indeed, iron deficiency decreases the ability of the immune system to limit viral infection, especially when the virus attacks immune cells. [49] On the other hand, iron overload may weaken the host immune response to the virus. [50] Hepcidin, a key modulator of the entry of iron into the circulation, could help to select infected individuals who will benefit most from iron therapy. [51]

Iron is a key element in T-cell differentiation and proliferation and plays an important role in the regulation of the ratio between helper and cytotoxic T-cells. Furthermore, iron is a key prerequisite for the generation of reactive oxygen species (ROS) and myeloperoxidase activity of neutrophils in defense against viruses. [41 Elevated iron levels promote macrophage M2 phenotype and decrease the M1 pro-inflammatory response. Furthermore, iron overload in macrophages inhibits the pro-inflammatory response through the reduction of NF-κB nuclear translocation.[52] Iron modulates the production and activity of various cytokines, either directly or via hepcidin. [53] A higher iron deficiency anemia has been observed when the viral infection severely implicated the immune system. [54]

Iron inhibited various viral infections, such as infections with Influenza A virus and human immunodeficiency virus (HIV). [55] Iron oxide nanoparticles exert a potent antiviral activity against influenza virus strain A/H1N1 via the alteration of RNA transcription. [56] Iron oxide enzymes inactivate influenza A viruses and promote protection efficacy, possibly through peroxidation of viral lipid envelope. [57]

Vitamin A
Vitamin A plays an immunoregulatory role in both cellular and humoral immune responses. Vitamin A maintains the function of NK-cells, macrophages, and neutrophils, promotes CD8+ T-cell migration, supports the Th2 anti-inflammatory response, improves B-cell activities, and upregulates the secretion of cytokines, such as IL-2. [41] Increased level of IL-17 in the serum and bronchoalveolar secretion was associated with poor outcome in MERS-CoV, SARS-CoV, and other respiratory viral infections. [58] Activation of the retinoic acid receptor inhibits the generation of Th17 cells as well as the production of the key inflammatory cytokine IL-17 and promotes the anti-inflammatory forkhead box P3–positive T-cells. [59] Vitamin A deficiency leads to the reduced weight of the thymus, decreased lymphocyte proliferation, impaired T-cell-mediated response, and enhanced pathogen binding to respiratory epithelial tissues. [60] Vitamin A inhibits viral replication, promotes the immune response, and decreases morbidity and mortality of some viral infections. [61] The beneficial effects of vitamin A on morbidity and mortality of some viral infections, such as measles and HIV, could be due to increased antibody production and lymphocyte proliferation as well as enhanced T-cell lymphopoiesis. [62]

Clinical investigations and in vitro studies have indicated that vitamin A is the main regulator of mucosal immunity and could affect immune responses to mucosal infections. [63] Retinoic acid increased gastrointestinal mucosal immunity and systemic immunity during immunization of piglets with transmissible gastroenteritis coronavirus. [64] A diet deficient in vitamin A lessens the efficacy of bovine coronavirus vaccines and places calves at greater risk of coronavirus infection. [65] Infectious bronchitis virus, a widespread avian coronavirus, significantly reduced plasma retinol values. The severity of this infection was markedly increased in chicken fed with a diet deficient in vitamin A. [66]

B vitamins
There is a strong link between B vitamins and host immune response to infections. Vitamins B1, B2, and B5 control the host immune response through the regulation of energy generation in various immune cells. [67] Vitamin B1 deficiency impairs the maintenance of B-cells, whereas Vitamin B3 regulates the differentiation of T-cells, decreases the production of several pro-inflammatory cytokines, and downregulates TGF-β gene expression and NF-kB activity. [68] Vitamin B5 deficiency causes inflammation through the higher production of pro-inflammatory mediators. [67] Vitamin B5 activates the phagocytic activity of macrophages, enhances the production of IL-6 and TNF-α, and modulates Th1 and Th17 responses. [69] Vitamin B6 deficiency leads to lymphocytopenia and excessive Th2 responses and lowers lymphoid tissue weight and antibody responses. [70] Vitamin B6 mobilizes to the sites of inflammation where it may serve as a co-factor in pathways producing mediators with anti-inflammatory effects. [71] The plasma level of vitamin B6 is inversely associated with several inflammatory biomarkers in population-based investigations. [71] Vitamin B9 deficiency causes an impaired immune response and the reduced blastogenic response of T-lymphocytes. [68] Vitamin B12 maintains the function and proliferation of NK-cell and CD8+ T-cells. Deficiency in vitamin B12 leads to a reduction in the number of NK-cells and IL-6 levels as well as an enhancement of CD4+/CD8+ ratio and TNF-α value. [41]

There are several experimental and clinical studies indicating the antiviral effects of B vitamins. Patients with HIV suffered from a high prevalence of vitamin B1 deficiency. Vitamin B1 affects HIV infection via non-genomic mechanisms, which may lead to beneficial effects in patients with HIV. [72] Vitamin B2 alone or in combination with UV light has a potent antiviral effect on a wide range of viruses, such as MERS-CoV. [73] Deficiencies in vitamins B6, B9, and B12 render people more susceptible to viral respiratory infections, such as influenza. [74] It has been suggested that a vitamin A–vitamin B6 conjugate analogue can exert an antiviral effect by regulating transcription and/or replication of various RNA viruses, including coronavirus. [75]

Vitamin C
A wide range of studies points to the importance of vitamin C in immune host responses to viral infections. Vitamin C promotes the production, function, and migration of immune cells, and enhances serum values of antibodies and complement proteins. [76] Vitamin C also supports the differentiation and proliferation of lymphocyte and enhances apoptosis, chemotaxis, and IFN production. [77] Clinical trials and experimental studies suggested that vitamin C inhibits the pro-inflammatory cytokines, like TNF and IL-6, and increases the pro-inflammatory cytokines, such as TNF, IL-6, and IL-1β. [78] Vitamin C exerts an antiviral immune response against the influenza virus via the enhancement of IFN-IL-1α/β production. [79]

Vitamin C enhances the resistance of broiler chicks [80] and chick embryo tracheal organ cultures [81] to infections induced by an avian coronavirus. Vitamin C reduced the cytokine levels (TNF-α and IL-1β) in an animal model of acute respiratory distress syndrome (ARDS); suggesting its beneficial effect for the treatment of similar inflammatory disorders. [82] Indeed, the intravenous administration of vitamin C in patients suffering from sepsis and ARDS significantly reduced the mortality rate. [83] Several investigations have suggested that vitamin C in high dosages has direct virucidal effects. [84] Several clinical trials have shown a significantly lower incidence of RTI in vitamin C-treated subjects. [85] On the contrary, vitamin C deficiency enhances the risk of respiratory infections, particularly in the elderly. [74] Vitamin C has been suggested to provide effective containment for the viral pandemic as it exerts a beneficial antioxidant effect in patients suffering from severe avian influenza. [86]

Vitamin D
Vitamin D is actively involved in the regulation of both innate and adaptive immune responses against viral infections. [87] Vitamin D promotes the differentiation of monocytic precursors to mature macrophages, downregulates toll-like receptors (TLR)-2 and TLR-4 in monocytes; decreases inflammatory responses, and prevents tissue damage associated with excessive inflammation. [88] Furthermore, vitamin D limits the potential damages associated with Th1 immune responses by the inhibition of INFγ and IL-4 release. [89] Vitamin D also modulates the generation of regulatory T-cell, reduces IFN-γ and IL-17 values, stimulates the secretion of IL-4 and IL-10, and suppresses B-cell antibody production. [87]

Acute viral infection of calves with bovine coronavirus caused an increase in haptoglobin and IFN-γ, IL-2, and IL-6 serum levels, which was associated with a rapid decrease in vitamin D and E values. [90] Exogenous application of vitamin D inhibits rhinovirus replication in bronchial epithelial cells most likely via the activation of the innate IFN pathway. [91] The SARS-CoV accessory protein ORF6 interrupts the activity of several karyopherin-dependent host transcription factors, including vitamin D receptors, which are crucial for the regulation of host immune responses and initiation of antiviral responses. [92]

Vitamin D deficiency was associated with higher illness severity, multiple organ dysfunctions, and mortality in critically ill subjects, particularly with sepsis and pneumonia. [93] Intake of supplementary doses of vitamin D decreases overall mortality risk and improves the general health of patients. [94] High-dose vitamin D3 may improve clinical outcomes in critically ill ventilated adults via the promotion of oxidative stress. [95] Low vitamin D and A values were significantly associated with higher intensive care unit (ICU) admission and mechanical ventilation. [96] Co-application of vitamin D with an inactivated influenza virus has been shown to increase both the antibody response against the viral hemagglutinin and mucosal immunity. [97]

Individual vitamin D value reaches its lowest level at the end of winter and its maximum after summer. Interestingly, this seasonal variation mirrors the defined seasonal variations of respiratory viral infections and sepsis. [98] It has been suggested that seasonal variation in human immune response and vitamin D levels may contribute to the seasonal patterns of respiratory infections. [99] Substantial negative correlations were reported between solar ultraviolet-B (UVB) doses and population mean vitamin D status with case fatality and pneumonia rates during the 1918–1919 influenza pandemic. [99] Vitamin D supplementation was associated with a decreased risk of lower RTI and hospitalization in infants born in Wuhan, China during 2013-2016. [100]

Vitamin E
Vitamin E supports the integrity of epithelial membranes and increases IL-2 production, NK cell activity, T-cell-mediated functions, and lymphocyte proliferation. Furthermore, vitamin E initiates T-cell activation, promotes Th1 proliferation, and inhibits Th2 response. [101] Vitamin E supplementation causes a higher IL-2 and IFN-γ production with a lower lung virus titer in animals with the influenza virus.[102] Vitamin E deficiency markedly increases the viral pathogenicity and heart damage in mice infected with Coxsackieviruses-B3. [103] Administration of Vitamin E increased lymphocyte proliferation as well as IL-2 and IFNγ production in healthy subjects and aged mice after influenza infections. [102] A modest level of vitamin E supplementation regulates the cellular free radical-antioxidant balance, enhances the antibody response, and activates the immune cells of broilers vaccinated with the infectious bronchitis virus. [104] H1N1-infected mice have shown positive associations between anti-inflammatory cytokine IL-10 level and vitamin E metabolism. [105]

Vitamin E and selenium exhibit strong control over viral replication and mutation. In a nutritional deficiency condition of these micronutrients, RNA viruses are able to convert to more virulent strains. [106] Vitamin E deficient mice failed to exhibit an appropriate immune response to HSV-1 infection. [107] A significant increase in lung and serum vitamin E levels has been observed a few days after infection with the influenza virus in mice. [108] Critically ill patients who were admitted to an ICU with ARDS have shown a significant reduction of vitamin E plasma level. [109] The use of Vitamins E and C in critically ill patients reduced the incidence of ARDS and pneumonia and shortened ICU length of stay. [110]

[Nutrimuscle-Conseils]

Early nutritional supplementation in non-critically ill coronavirus disease 2019 (COVID-19) patients
Riccardo Caccialanza Nutrition 6 November 2020, 111050

Dear Editor,

We read with interest the letter of Piquet et al. (1), who presented their nutritional management protocol in hospitalized non-ICU coronavirus disease 2019 (COVID-19) patients.

While certainly sharing the same ideas on the fundamental importance of early nutritional management of hospitalized COVID-19 patients, we would like to point out the following clarifications. We did not mention any restrictive and/or low-sugar/low-salt diet in our protocol, but we indicated that high-calorie dense diets in a variety of different textures and consistencies with highly digestible foods and snacks (yogurt, custard, fruit mousse, sliced fruit, soft cheese, etc.) were available for all hospitalized patients, in order to favour the maintenance/increase of protein-calorie intake (2). With regards to nutritional screening an assessment, we are well aware that most patients reduce their food intake during the early phases of the disease and that a nutritional supplementation is likely to be promptly necessary. For this purpose, we proposed a systematic supplementation of whey proteins orally (20 g/day) and multivitamin, multimineral, trace elements solutions intravenously upon admission. However, we believe that a basic nutritional assessment should be performed for trying to tailor nutritional interventions according to actual calorie-protein needs. This was certainly hard to implement during the beginning of the COVID-19 outbreak, but the current situation would allow the safe recording of most nutritional parameters and the customization of nutritional support. Similarly, the initial emergency scenario pushed us to choose peripheral parenteral nutrition (PPN) for patients requiring artificial nutrition support. Nowadays, the whole clinical management is luckily more feasible, at least in Western countries, and enteral nutrition (EN) could be the first choice in the majority of non-critically ill COVID-19 patients requiring artificial nutrition, while PPN could be certainly considered when EN is not practical.

With regards to vitamin D supplementation, several epidemiological and observational studies seem to support the hypothesis of its protective role (3), but most of these are based on retrospective data or small case series and whether vitamin D25OH adequacy may prevent the infection or improve clinical outcomes still needs to be assessed by adequately sized and designed population-based studies and intervention trials. Nevertheless, in accordance with our protocol, we recommend the prompt supply of vitamin D25OH in the presence of documented deficiency and we agree with Piquet et al. that daily dosing could be a preferable administration option, when feasible.

Other nutrients (vitamins A, B6, B12, C, E, and folate; trace elements, including zinc, iron, selenium, magnesium, and copper; omega-3 fatty acids) are known to play important and complementary roles in supporting the immune system and could be useful in improving COVID-19 patients’ clinical outcomes in the presence of nutritional derangements (4). We appreciated the protocol proposed by Piquet et al., but, whenever possible, we would advise to establish the supplementation dosing on documented deficiencies in order to avoid overdosing risks or futile administrations.

In conclusions, we are happy that our article stimulated the development and adoption of several protocols aimed at promptly implementing nutritional care in COVID-19 patients, and we hope that early appropriate nutritional management will be systematically considered in this fragile patient population, as it is potentially beneficial to clinical outcomes and effective in preventing the consequences of malnutrition.

[Nutrimuscle-Diététique]

Traduction de l’étude

Les rôles potentiels de la carence en micronutriments et du dysfonctionnement du système immunitaire dans la pandémie de COVID-19
Ali Gorji Nutrition 6 novembre 2020, 111047

Points forts
• Une réponse immunitaire robuste est cruciale pour la guérison de l'infection au COVID-19.
• Les micronutriments jouent un rôle dans le recrutement des réponses immunitaires (IR) aux infections virales.
• La carence en micronutriments (DM) contribue à l'émergence de souches plus virulentes.
• Le dysfonctionnement de la DM et de l'IR peut contribuer à la morbidité de l'infection au COVID-19.

Des études préliminaires indiquent qu'une réponse immunitaire robuste à travers différents types de cellules est cruciale dans la récupération du COVID-19. Un nombre énorme d'enquêtes soulignent l'importance vitale de divers micronutriments dans les interactions entre le système immunitaire de l'hôte et les virus, y compris le COVID-19. Il existe des liens complexes et multiformes entre le statut en micronutriments, la réponse immunitaire de l'hôte et la virulence des virus pathogènes. Les micronutriments jouent un rôle essentiel dans le recrutement coordonné des réponses immunitaires innées et adaptatives aux infections virales, en particulier dans la régulation des réponses pro-et anti-inflammatoires de l'hôte. De plus, des quantités insuffisantes de micronutriments affaiblissent non seulement le système immunitaire dans la lutte contre les infections virales, mais contribuent également à l'émergence de souches plus virulentes via des altérations de la constitution génétique du génome viral.

Cette étude visait à évaluer les preuves suggérant la contribution des micronutriments dans la propagation ainsi que la morbidité et la mortalité du COVID-19. La présence de carences en micronutriments chez les sujets infectés et l'effet de la supplémentation en micronutriments sur les réponses immunitaires et le résultat global de la maladie pourraient être d'un grand intérêt pour évaluer l'utilisation des micronutriments dans la prévention et le traitement de l'infection par le COVID-19. Ces enquêtes pourraient être très utiles pour faire face aux futures épidémies virales.

Zinc
L'homéostasie du zinc est essentielle pour maintenir une fonction immunitaire adéquate. [14] Le zinc joue un rôle important dans les interactions hôte-virus en raison de son effet sur la synthèse et la réparation des acides nucléiques, l'apoptose, l'inflammation et l'homéostasie redox. [15] Le niveau de base de zinc est un facteur crucial qui peut affecter l'immunité antivirale, en particulier dans les populations carencées en zinc. [16] La carence en zinc est associée à des réponses immunitaires altérées et conduit à un risque plus élevé d'infections virales respiratoires, en particulier chez les sujets âgés. [17] Le zinc est impliqué dans la modulation de la réponse pro-inflammatoire en ciblant le facteur nucléaire Kappa B (NF-κB). Une carence en zinc augmente la production de cytokines pro-inflammatoires, telles que l'IL-1β, l'IL-6 et le TNF-α, et réduit l'activité lytique des cellules tueuses naturelles (NK). De plus, une carence en zinc entraîne une diminution de la production d'anticorps via l'altération de la fonction et du nombre de différentes cellules immunitaires. [14]

Le domaine en doigt de zinc se trouve dans diverses protéines codées par le génome de différents CoV, comme le SARS-CoV [18], et joue un rôle clé dans la réplication et la transcription virales. [19] Une mutation spécifique dans le domaine en doigt de zinc du CoV a provoqué une réponse antivirale réduite. [20] La perturbation de la fonction de liaison au zinc de la protéine 13 non structurale CoV-229E (nsp13) ou la suppression du domaine entier de liaison au zinc affecte à la fois la transcription et la réplication du CoV. [21] En outre, il a été montré que le domaine de liaison au zinc peut commencer à se déplier lors de la première transition du SRAS-CoV et conduire à une réduction de la virulence du pathogène. [22] L'amélioration du niveau de zinc intracellulaire peut altérer efficacement la réplication du CoV. L'application de zinc avec la pyrithione inhibe la réplication du SARS-CoV, éventuellement via l'inhibition de l'activité de l'ARN polymérase. [23] De plus, le zinc inhibe puissamment l'activité protéase du SRAS-CoV et exerce un effet antiviral sur le CoV-229E humain. [24] L'administration prophylactique de zinc était significativement inhibitrice de l'infection par le virus de la grippe aviaire H5N1 / H1N1 chez la souris. [25] Plusieurs essais cliniques ont suggéré que la supplémentation en zinc peut diminuer la durée des symptômes, réduire le nombre de patients, améliorer la transformation des lymphocytes et la phagocytose et améliorer la réponse à l'immunothérapie dans diverses infections virales. [14]

Sélénium
Une carence en sélénium affaiblit non seulement le système immunitaire de l'hôte contre les infections virales, mais conduit également à des mutations du génome viral de variants bénins à des virus hautement pathogènes. [4] Une protection antioxydante inadéquate contre divers virus à ARN mutants, y compris le SRAS-CoV, a été observée chez des sujets présentant des concentrations sanguines de sélénium inférieures à 1 μM / L. [26] La carence en sélénium humaine diminue la production de radicaux libres et altère les fonctions des neutrophiles, des cellules T, des lymphocytes, des cellules NK et des thymocytes. [27] Le sélénium améliore la polarisation des macrophages M1 (pro-inflammatoires) en macrophages M2 (anti-inflammatoires). [28] Le sélénium peut exercer son effet anti-inflammatoire par la modulation épigénétique de l'expression des gènes inflammatoires, tels que NF-B, et par la suite, réduire la synthèse des cytokines pro-inflammatoires. [29] Plusieurs études cliniques ont révélé l'effet bénéfique de la supplémentation en sélénium sur l'augmentation de la prolifération des lymphocytes, l'amélioration de l'activité des cellules NK et l'augmentation de l'expression du récepteur IL-2. [30]

La plupart des effets bénéfiques du sélénium pour réduire le risque d'infections virales sont dus à son incorporation sous forme de sélénocystéine dans un groupe de protéines appelées sélénoprotéines; dont beaucoup sont de puissantes enzymes anti-oxydantes, comme les glutathion peroxydases et les thiorédoxine réductases. [31] Le sélénium exerce un effet antiviral via son rôle modulateur dans la défense antioxydante, la signalisation redox et l'homéostasie redox. [32] Le sélénium seul ou en combinaison avec d'autres nutriments exerce une réponse immunitaire antivirale cellulaire accélérée et médie la résistance à différents virus, tels que la grippe A. [27] La supplémentation en sélénium a amélioré les niveaux de sélénium plasmatique et a augmenté la réponse immunitaire cellulaire chez les personnes à faible plasma sélénium provoqué par un vaccin antipoliomyélitique vivant atténué oral, vraisemblablement via une plus grande production d'IFN-γ et d'autres cytokines. [33] En outre, le sélénium exerce un contrôle puissant sur la pathogénicité du virus et un lien direct entre la carence en sélénium et un risque accru de survenue et de progression de certaines infections virales a été signalé. [34] L'administration de sélénite de sodium a efficacement empêché la maladie de Keshan, la cardiomyopathie congestive causée par une combinaison de carence en sélénium et une souche mutée de Coxsackievirus. [35]

Iodure
L'iodure module la signature immunitaire transcriptionnelle des cellules immunitaires du sang périphérique humain et induit une plus grande sécrétion de cytokines et de chimiokines, telles que l'IL-6, l'IL-8 et l'IL-10. [36] L'iodure se trouve dans les glandes salivaires, la muqueuse nasale et les sécrétions pulmonaires. [37] Le symporteur sodium-iode, une glycoprotéine de la membrane plasmique qui médie le transport actif de l'iodure dans différents tissus, contribue à l'oxydation de l'iodure dans les poumons, ce qui améliore le système de défense respiratoire antiviral. [38] La prise orale d'iodure de potassium a augmenté les concentrations sériques d'iodure et a conduit à l'accumulation d'iodure dans le liquide de surface des voies aériennes supérieures à des concentrations qui peuvent soutenir les activités antivirales. [39] Les cellules épithéliales des voies aériennes ont généré suffisamment de H2O2 pour inactiver le virus respiratoire syncytial après l'application d'iodure, peut-être par oxydation des groupes thiol dans les protéines de surface. [39 Gargarisme / bain de bouche à la povidone-iode, rapidement inactivé par le SRAS-CoV et le MERS-CoV dans les 15 secondes suivant l'exposition, vraisemblablement à cause de l'altération de la synthèse des protéines et des modifications des propriétés de la membrane cellulaire. [40]

Cuivre
Le cuivre est un nutriment essentiel pour le développement et le maintien du système immunitaire humain. Le cuivre est crucial pour la génération et la réponse de l'IL-2 aux cellules immunitaires adaptatives, la production d'anticorps, le maintien de l'équilibre antioxydant intracellulaire et l'autoprotection des cellules immunitaires. [41,42] Une carence en cuivre peut conduire à une virulence virale accrue, une diminution du niveau d'IL-2 et une prolifération des lymphocytes T et une capacité phagocytaire réduite. [43] Le cuivre présente une propriété antivirale puissante, probablement via la liaison de groupes donneurs d'électrons sur des protéines virales ou des acides nucléiques. [44] Les effets antiviraux du cuivre peuvent également être dus aux rôles régulateurs du cuivre sur certaines enzymes, qui sont critiques pour le fonctionnement de divers types de cellules immunitaires. [42,43] De plus, les macrophages activés accumulent du cuivre dans le phagosome pour inactiver les agents pathogènes. Cet événement joue un rôle important dans le contrôle des infections pulmonaires. [45] L'administration intraveineuse de cuivre entraîne une plus grande concentration de cuivre dans le poumon [46], suggérant un effet direct possible sur la stimulation des cellules immunitaires contre les infections des voies respiratoires (ITR). Il a été suggéré que l'accessibilité du cuivre dans les cellules infectées pourrait être un facteur potentiellement perturbateur dans le cycle de vie du virus en raison de la distorsion des structures protéiques à la surface du virus. [47] Le cuivre démolit les génomes humains du CoV-229E et modifie de manière irréversible la morphologie du virus, y compris la désintégration de son enveloppe. [24]

Le fer
Les enquêtes sur le rôle antiviral du fer ont montré des résultats contradictoires. Les virus ont besoin de fer, de transferrine et de ferritine pour la réplication, la survie, la croissance et l'entrée dans les cellules hôtes. [48] Puisque les hôtes et les virus ont besoin de fer, la réponse immunitaire innée contrôle le métabolisme du fer pour limiter sa disponibilité pendant l'infection. [48] Pour obtenir une réponse immunitaire optimale, un niveau approprié de fer doit être maintenu avec précision. En effet, la carence en fer diminue la capacité du système immunitaire à limiter l'infection virale, notamment lorsque le virus attaque les cellules immunitaires. [49] D'un autre côté, une surcharge en fer peut affaiblir la réponse immunitaire de l'hôte au virus. [50] Hepcidin, un modulateur clé de l'entrée du fer dans la circulation, pourrait aider à sélectionner les personnes infectées qui bénéficieront le plus de la thérapie par le fer. [51]

Le fer est un élément clé dans la différenciation et la prolifération des lymphocytes T et joue un rôle important dans la régulation du rapport entre les lymphocytes T auxiliaires et cytotoxiques. En outre, le fer est une condition préalable essentielle à la génération d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) et à l'activité myéloperoxydase des neutrophiles en défense contre les virus. [41 Des niveaux élevés de fer favorisent le phénotype du macrophage M2 et diminuent la réponse pro-inflammatoire M1. De plus, la surcharge en fer des macrophages inhibe la réponse pro-inflammatoire par la réduction de la translocation nucléaire de NF-κB. [52] Le fer module la production et l'activité de diverses cytokines, soit directement, soit via l'hepcidine. [53] Une anémie ferriprive plus élevée a été observée lorsque l'infection virale a gravement impliqué le système immunitaire. [54]

Le fer a inhibé diverses infections virales, telles que les infections par le virus de la grippe A et le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). [55] Les nanoparticules d'oxyde de fer exercent une puissante activité antivirale contre la souche A / H1N1 du virus de la grippe via l'altération de la transcription de l'ARN. [56] Les enzymes d'oxyde de fer inactivent les virus grippaux A et favorisent l'efficacité de la protection, peut-être par peroxydation de l'enveloppe lipidique virale. [57]

Vitamine A
La vitamine A joue un rôle immunorégulateur dans les réponses immunitaires cellulaires et humorales. La vitamine A maintient la fonction des cellules NK, des macrophages et des neutrophiles, favorise la migration des cellules T CD8 +, soutient la réponse anti-inflammatoire Th2, améliore les activités des cellules B et régule à la hausse la sécrétion de cytokines, telles que l'IL-2. [41] Une augmentation du niveau d'IL-17 dans le sérum et la sécrétion bronchoalvéolaire était associée à de mauvais résultats dans le MERS-CoV, le SRAS-CoV et d'autres infections virales respiratoires. [58] L'activation du récepteur de l'acide rétinoïque inhibe la génération de cellules Th17 ainsi que la production de la cytokine inflammatoire clé IL-17 et favorise la boîte anti-inflammatoire de la fourche P3 – cellules T positives. [59] La carence en vitamine A conduit à la réduction du poids du thymus, à une diminution de la prolifération des lymphocytes, à une altération de la réponse médiée par les lymphocytes T et à une liaison améliorée du pathogène aux tissus épithéliaux respiratoires. [60] La vitamine A inhibe la réplication virale, favorise la réponse immunitaire et diminue la morbidité et la mortalité de certaines infections virales. [61] Les effets bénéfiques de la vitamine A sur la morbidité et la mortalité de certaines infections virales, telles que la rougeole et le VIH, pourraient être dus à une augmentation de la production d'anticorps et de la prolifération des lymphocytes ainsi qu'à une lymphopoïèse des lymphocytes T. [62]

Des investigations cliniques et des études in vitro ont indiqué que la vitamine A est le principal régulateur de l'immunité muqueuse et pourrait affecter les réponses immunitaires aux infections muqueuses. [63] L'acide rétinoïque a augmenté l'immunité muqueuse gastro-intestinale et l'immunité systémique pendant l'immunisation des porcelets avec le coronavirus gastro-entérite transmissible. [64] Un régime alimentaire carencé en vitamine A diminue l'efficacité des vaccins contre le coronavirus bovin et expose les veaux à un plus grand risque d'infection à coronavirus. [65] Le virus de la bronchite infectieuse, un coronavirus aviaire répandu, a considérablement réduit les valeurs de rétinol plasmatique. La gravité de cette infection était nettement augmentée chez les poulets nourris avec un régime alimentaire carencé en vitamine A. [66]

Vitamines B
Il existe un lien étroit entre les vitamines B et la réponse immunitaire de l'hôte aux infections. Les vitamines B1, B2 et B5 contrôlent la réponse immunitaire de l'hôte grâce à la régulation de la production d'énergie dans diverses cellules immunitaires. [67] La carence en vitamine B1 altère le maintien des cellules B, tandis que la vitamine B3 régule la différenciation des cellules T, diminue la production de plusieurs cytokines pro-inflammatoires et régule à la baisse l'expression du gène TGF-β et l'activité NF-kB. [68] La carence en vitamine B5 provoque une inflammation par la production plus élevée de médiateurs pro-inflammatoires. [67] La vitamine B5 active l'activité phagocytaire des macrophages, augmente la production d'IL-6 et de TNF-α et module les réponses Th1 et Th17. [69] Une carence en vitamine B6 conduit à une lymphocytopénie et des réponses Th2 excessives et diminue le poids des tissus lymphoïdes et les réponses anticorps. [70] La vitamine B6 se mobilise vers les sites d'inflammation où elle peut servir de cofacteur dans les voies produisant des médiateurs avec des effets anti-inflammatoires. [71] Le taux plasmatique de vitamine B6 est inversement associé à plusieurs biomarqueurs inflammatoires dans les enquêtes basées sur la population. [71] La carence en vitamine B9 provoque une réponse immunitaire altérée et la réponse blastogène réduite des lymphocytes T. [68] La vitamine B12 maintient la fonction et la prolifération des cellules NK et des cellules T CD8 +. Une carence en vitamine B12 conduit à une réduction du nombre de cellules NK et des niveaux d'IL-6 ainsi qu'à une amélioration du rapport CD4 + / CD8 + et de la valeur TNF-α. [41]
Il existe plusieurs études expérimentales et cliniques indiquant les effets antiviraux des vitamines B. Les patients séropositifs souffraient d'une prévalence élevée de carence en vitamine B1. La vitamine B1 affecte l'infection par le VIH via des mécanismes non génomiques, ce qui peut avoir des effets bénéfiques chez les patients séropositifs. [72] La vitamine B2 seule ou en combinaison avec la lumière UV a un puissant effet antiviral sur une large gamme de virus, comme le MERS-CoV. [73] Les carences en vitamines B6, B9 et B12 rendent les gens plus sensibles aux infections respiratoires virales, comme la grippe. [74] Il a été suggéré qu'un analogue conjugué de vitamine A-vitamine B6 peut exercer un effet antiviral en régulant la transcription et / ou la réplication de divers virus à ARN, y compris le coronavirus. [75]

Vitamine C
Un large éventail d'études souligne l'importance de la vitamine C dans les réponses immunitaires de l'hôte aux infections virales. La vitamine C favorise la production, la fonction et la migration des cellules immunitaires et améliore les valeurs sériques des anticorps et des protéines du complément. [76] La vitamine C soutient également la différenciation et la prolifération des lymphocytes et améliore l'apoptose, la chimiotaxie et la production d'IFN. [77] Des essais cliniques et des études expérimentales ont suggéré que la vitamine C inhibe les cytokines pro-inflammatoires, comme le TNF et l'IL-6, et augmente les cytokines pro-inflammatoires, telles que le TNF, l'IL-6 et l'IL-1β. [78] La vitamine C exerce une réponse immunitaire antivirale contre le virus de la grippe via l'augmentation de la production d'IFN-IL-1α / β. [79]

La vitamine C renforce la résistance des poussins de chair [80] et des cultures d'organes trachéaux d'embryons de poussins [81] aux infections induites par un coronavirus aviaire. La vitamine C a réduit les niveaux de cytokines (TNF-α et IL-1β) dans un modèle animal de syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA); suggérant son effet bénéfique pour le traitement de troubles inflammatoires similaires. [82] En effet, l'administration intraveineuse de vitamine C à des patients souffrant de septicémie et de SDRA a considérablement réduit le taux de mortalité. [83] Plusieurs recherches ont suggéré que la vitamine C à fortes doses a des effets virucides directs. [84] Plusieurs essais cliniques ont montré une incidence significativement plus faible de RTI chez les sujets traités à la vitamine C. [85] Au contraire, une carence en vitamine C augmente le risque d'infections respiratoires, en particulier chez les personnes âgées. [74] La vitamine C a été suggérée pour fournir un confinement efficace pour la pandémie virale car elle exerce un effet antioxydant bénéfique chez les patients souffrant de grippe aviaire sévère. [86]

Vitamine D
La vitamine D est activement impliquée dans la régulation des réponses immunitaires innées et adaptatives contre les infections virales. [87] La vitamine D favorise la différenciation des précurseurs monocytaires en macrophages matures, régule à la baisse les récepteurs de type péage (TLR) -2 et TLR-4 dans les monocytes; diminue les réponses inflammatoires et prévient les lésions tissulaires associées à une inflammation excessive. [88] De plus, la vitamine D limite les dommages potentiels associés aux réponses immunitaires Th1 par l'inhibition de la libération d'INFγ et d'IL-4. [89] La vitamine D module également la génération de lymphocytes T régulateurs, réduit les valeurs d'IFN-γ et d'IL-17, stimule la sécrétion d'IL-4 et d'IL-10 et supprime la production d'anticorps de lymphocytes B. [87]

L'infection virale aiguë des veaux par le coronavirus bovin a provoqué une augmentation des taux sériques d'haptoglobine et d'IFN-γ, d'IL-2 et d'IL-6, ce qui était associé à une diminution rapide des valeurs de vitamine D et E. [90] L'application exogène de vitamine D inhibe la réplication du rhinovirus dans les cellules épithéliales bronchiques très probablement via l'activation de la voie innée de l'IFN. [91] La protéine accessoire SARS-CoV ORF6 interrompt l'activité de plusieurs facteurs de transcription de l'hôte dépendant de la caryophérine, y compris les récepteurs de la vitamine D, qui sont cruciaux pour la régulation des réponses immunitaires de l'hôte et l'initiation de réponses antivirales. [92]

La carence en vitamine D était associée à une gravité plus élevée de la maladie, à des dysfonctionnements d'organes multiples et à la mortalité chez les sujets gravement malades, en particulier avec la septicémie et la pneumonie. [93] La prise de doses supplémentaires de vitamine D diminue le risque de mortalité global et améliore la santé générale des patients. [94] La vitamine D3 à haute dose peut améliorer les résultats cliniques chez les adultes gravement malades ventilés via la promotion du stress oxydatif. [95] De faibles valeurs de vitamine D et A étaient significativement associées à une admission plus élevée en unité de soins intensifs (USI) et à une ventilation mécanique. [96] La co-application de vitamine D avec un virus grippal inactivé s'est avérée augmenter à la fois la réponse anticorps contre l'hémagglutinine virale et l'immunité muqueuse. [97]

La valeur individuelle de la vitamine D atteint son niveau le plus bas à la fin de l'hiver et son maximum après l'été. Fait intéressant, cette variation saisonnière reflète les variations saisonnières définies des infections virales respiratoires et de la septicémie. [98] Il a été suggéré que la variation saisonnière de la réponse immunitaire humaine et les niveaux de vitamine D peuvent contribuer aux modèles saisonniers des infections respiratoires. [99] Des corrélations négatives substantielles ont été rapportées entre les doses solaires ultraviolettes-B (UVB) et le statut moyen de la population en vitamine D avec les taux de mortalité et de pneumonie pendant la pandémie de grippe de 1918-1919. [99] La supplémentation en vitamine D était associée à une diminution du risque de diminution de l'IRT et d'hospitalisation chez les nourrissons nés à Wuhan, en Chine, entre 2013 et 2016. [100]

Vitamine E
La vitamine E soutient l'intégrité des membranes épithéliales et augmente la production d'IL-2, l'activité des cellules NK, les fonctions médiées par les cellules T et la prolifération des lymphocytes. De plus, la vitamine E initie l'activation des lymphocytes T, favorise la prolifération Th1 et inhibe la réponse Th2. [101] La supplémentation en vitamine E entraîne une production plus élevée d'IL-2 et d'IFN-γ avec un titre de virus pulmonaire plus faible chez les animaux infectés par le virus de la grippe. [102] Une carence en vitamine E augmente considérablement la pathogénicité virale et les lésions cardiaques chez les souris infectées par le virus Coxsackie-B3. [103] L'administration de vitamine E a augmenté la prolifération des lymphocytes ainsi que la production d'IL-2 et d'IFNy chez des sujets sains et des souris âgées après des infections grippales. [102] Un niveau modeste de supplémentation en vitamine E régule l'équilibre des radicaux libres-antioxydants cellulaires, améliore la réponse des anticorps et active les cellules immunitaires des poulets de chair vaccinés avec le virus de la bronchite infectieuse. [104] Les souris infectées par H1N1 ont montré des associations positives entre le niveau de cytokine anti-inflammatoire IL-10 et le métabolisme de la vitamine E. [105]

La vitamine E et le sélénium contrôlent fortement la réplication et la mutation virales. Dans un état de carence nutritionnelle de ces micronutriments, les virus à ARN sont capables de se convertir en souches plus virulentes. [106] Les souris déficientes en vitamine E n'ont pas réussi à présenter une réponse immunitaire appropriée à l'infection HSV-1. [107] Une augmentation significative des taux de vitamine E pulmonaire et sérique a été observée quelques jours après l'infection par le virus de la grippe chez la souris. [108] Les patients gravement malades qui ont été admis dans une unité de soins intensifs avec ARDS ont montré une réduction significative du taux plasmatique de vitamine E. [109] L'utilisation des vitamines E et C chez les patients gravement malades a réduit l'incidence du SDRA et de la pneumonie et a raccourci la durée du séjour en USI. [11


Supplément nutritionnel précoce chez les patients atteints de coronavirus non gravement malades 2019 (COVID-19)
Riccardo Caccialanza Nutrition 6 novembre 2020, 111050

Monsieur le rédacteur,

Nous lisons avec intérêt la lettre de Piquet et al. (1), qui ont présenté leur protocole de prise en charge nutritionnelle chez les patients hospitalisés non atteints de la maladie coronavirus 2019 (COVID-19).

Tout en partageant certainement les mêmes idées sur l'importance fondamentale de la prise en charge nutritionnelle précoce des patients hospitalisés COVID-19, nous tenons à souligner les clarifications suivantes. Nous n'avons mentionné aucun régime restrictif et / ou faible en sucre / faible en sel dans notre protocole, mais nous avons indiqué que les régimes riches en calories et denses dans une variété de textures et de consistances différentes avec des aliments et des collations hautement digestibles (yogourt, crème anglaise, fruits mousse, tranches de fruits, fromage à pâte molle, etc.) étaient disponibles pour tous les patients hospitalisés afin de favoriser le maintien / l'augmentation de l'apport protéo-calorique (2). En ce qui concerne le dépistage et l'évaluation nutritionnelle, nous sommes bien conscients que la plupart des patients réduisent leur apport alimentaire au cours des premières phases de la maladie et qu'une supplémentation nutritionnelle est susceptible d'être rapidement nécessaire. Pour cela, nous avons proposé une supplémentation systématique de protéines de lactosérum par voie orale (20 g / jour) et de solutions multivitamines, multi-minéraux, oligo-éléments par voie intraveineuse à l'admission. Cependant, nous pensons qu'une évaluation nutritionnelle de base devrait être effectuée pour essayer d'adapter les interventions nutritionnelles en fonction des besoins réels en calories et en protéines. Cela a été certainement difficile à mettre en œuvre au début de l'épidémie de COVID-19, mais la situation actuelle permettrait l'enregistrement sûr de la plupart des paramètres nutritionnels et la personnalisation du soutien nutritionnel. De même, le scénario d'urgence initial nous a poussé à choisir la nutrition parentérale périphérique (PPN) pour les patients nécessitant un soutien nutritionnel artificiel. De nos jours, la prise en charge clinique dans son ensemble est heureusement plus faisable, du moins dans les pays occidentaux, et la nutrition entérale (EN) pourrait être le premier choix chez la majorité des patients atteints de COVID-19 non gravement malades nécessitant une nutrition artificielle, tandis que la PPN pourrait certainement être envisagée quand EN n'est pas pratique.

En ce qui concerne la supplémentation en vitamine D, plusieurs études épidémiologiques et observationnelles semblent étayer l'hypothèse de son rôle protecteur (3), mais la plupart sont basées sur des données rétrospectives ou de petites séries de cas et si l'adéquation de la vitamine D25OH peut prévenir l'infection ou améliorer les résultats cliniques. les résultats doivent encore être évalués par des études de population et des essais d'intervention de taille adéquate et conçue. Néanmoins, conformément à notre protocole, nous recommandons un apport rapide en vitamine D25OH en présence d'une carence documentée et nous sommes d'accord avec Piquet et al. cette posologie quotidienne pourrait être une option d'administration préférable, lorsque cela est possible.

D'autres nutriments (vitamines A, B6, B12, C, E et folate; oligo-éléments, y compris le zinc, le fer, le sélénium, le magnésium et le cuivre; acides gras oméga-3) sont connus pour jouer des rôles importants et complémentaires dans le soutien du système immunitaire système et pourrait être utile pour améliorer les résultats cliniques des patients atteints de COVID-19 en présence de dérangements nutritionnels (4). Nous avons apprécié le protocole proposé par Piquet et al., Mais, dans la mesure du possible, nous conseillons d'établir le dosage de la supplémentation sur des carences documentées afin d'éviter les risques de surdosage ou les administrations futiles.

En conclusion, nous sommes heureux que notre article ait stimulé le développement et l'adoption de plusieurs protocoles visant à mettre en œuvre rapidement des soins nutritionnels chez les patients COVID-19, et nous espérons qu'une prise en charge nutritionnelle précoce appropriée sera systématiquement envisagée dans cette population de patients fragile, telle qu'elle est potentiellement bénéfiques pour les résultats cliniques et efficaces pour prévenir les conséquences de la malnutrition.

[Laurent41]

Il y a beaucoup de subtilitées que je ne comprends pas. Merci de nous informer. Je constate que certaines de ces informations sont appliquées dans la prise en charge de patient touchés par le/la COVID-19. À mon niveau je me suppplémente en vitamine C, D et en multiminéraux Nutrimuscle.

[SeRiaL-]

Voilà ce qu’il faut retenir : « we would advise to establish the supplementation dosing on documented deficiencies in order to avoid overdosing risks or futile administrations. »

Prise de sang sur base des nutriments cités dans l’étude, ensuite supplémentation.

[Laurent41]

Prise de sang sur base des nutriments cités dans l’étude, ensuite supplémentation.

Dans l'idéal je suis en accord avec le principe: constat puis ajustement si nécessaire. En pratique avec la vitamine D, les études et le terrain arrivent au même constat: pas assez d'apport par l'alimentation donc supplémentation nécessaire. Pour la vitamine C si l'apport quotidien dépasse les besoins, je crois que l'excès est éliminé par l'alimentation.
En ce qui concerne les minéraux je demanderai à mon médecin traitant afin qu'il me prescrive une prise de sang.

[Nutrimuscle-Conseils]

on est encore à des années de pouvoir mesurer de manière fiable nos niveaux de micro-nutriments et encore plus loin de savoir quel niveau est optimal?

[Laurent41]

Merci pour cette réponse MDG. Du coup je m'en tiens à mes 6 gélules par jour.

[Nutrimuscle-Conseils]

Clinical Impact Potential of Supplemental Nutrients as Adjuncts of Therapy in High-Risk COVID-19 for Obese Patients
Emre Sahin Front. Nutr., 22 October 2020 |

The emergence of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) disease (COVID-19) in China at the end of 2019 caused a major global pandemic and continues to be an unresolved global health crisis. The supportive care interventions for reducing the severity of symptoms along with participation in clinical trials of investigational treatments are the mainstay of COVID-19 management because there is no effective standard therapy for COVID-19. The comorbidity of COVID-19 rises in obese patients. Micronutrients may boost the host immunity against viral infections, including COVID-19. In this review, we discuss the clinical impact potential of supplemental nutrients as adjuncts of therapy in high-risk COVID-19 for obese patients.

Introduction
Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) disease (COVID-19) has been declared a pandemic by the World Health Organization with more than 13.378.800 million confirmed cases and more than 580.000 deaths worldwide (1). Immunocompromised risk groups of the populations have high mortality rates because of the insufficient host immunity (2, 3). SARS-CoV-2 damages the respiratory tract and causes acute lung injury (ALI) (2, 4, 5). ALI triggers an inflammatory response while stimulating the immune system. This inflammatory immune response is associated with a cytokine storm that may result in a potentially fatal acute respiratory distress syndrome (ARDS) characterized by increased production of reactive oxygen species (ROS) as well as pro-inflammatory cytokines and chemokines (6). The cytokine storm may disrupt an effective anti-viral immune response and cause severe lymphocytopenia as well as T-cell exhaustion in affected COVID-19 patients (7, .

The nutritional status of the human body plays a pivotal role in developing an effective and appropriately balanced immune response to pathogenic viruses (9). Recent studies confirmed the importance of host nutritional status in surviving the COVID-19 challenge (6, 10, 11). The protein-energy malnutrition (PEM) causes an imbalanced immune response to viral pathogens that can result in infiltration of the lungs by inflammatory cells and the development of pneumonitis following viral infection (12). The comorbidities of COVID-19 patients are correlated with the severity of PEM and contribute to a higher risk of ARDS and increased case mortality rate (13). In COVID-19, the decreased serum albumin (14) and prealbumin (15) levels have prognostic value. Low serum prealbumin levels serve as a surrogate marker for malnutrition and a poor prognostic factor (16). We believe that the nutritional status of all COVID-19 patients should be carefully evaluated, and consideration given to patient-tailored special diet programs that ensure an adequate and balanced intake of proteins, calories, and micronutrients (17). Adequate daily protein, especially whey and soy, intake have beneficial effects on the antioxidant defense system and host immunity (18). Among the various sources of protein, the whey protein has been recently recommended as a well-balanced and easy to digest amino acid and protein source with anabolic (19), anti-inflammatory (20), and immunomodulatory properties (21) as well as antiviral effects (22). Besides being an energy-rich part of the daily diet for balanced caloric intake, dietary fats, including fish oil and vegetable oils, provide a source for essential fatty acids as well as fat-soluble vitamins affecting metabolism and immunity. The essential fatty acid alpha-linolenic acid (ALA, 18:3n-3, omega-3), and the semi-essential fatty acids eicosapentaenoic acid (EPA), and docosahexaenoic acid (DHA) (23, 24), can be useful in supporting immune defense and the treatment of inflammatory diseases caused by both viruses and bacteria (25). In addition, essential micronutrients including vitamins and minerals, play an important role for the functional integrity and responsiveness of our immune system. Some of the vitamins (A, pyridoxine, cobalamin, folate, C, D, and E) and trace minerals such as Zn, Cu, Se, and Fe takes the crucial role to maintain and support the immune system (6). Balanced nutrition and intake of nutrients in appropriate amounts and composition may reduce the levels of pro-inflammatory cytokines and their side effects in COVID-19 patients (10).

Obesity has a rising prevalence, and it is considered a clinically significant risk factor for metabolic diseases as well as infections (26, 27). The consumption of “poor quality” foods often results in a nutritional deficiency in obese persons despite the higher than average amounts of food consumed (25). Such a nutritional deficiency may increase the severity of COVID-19 with increased morbidity and mortality (28). In this review, we discuss the possible role of micronutrients in the pathophysiology and survival outcome of COVID-19. We also review the current knowledge about the emerging role of supplemental nutrients as adjuncts to the supportive care for COVID-19, especially in obese patients.

[Nutrimuscle-Conseils]

Micronutrients and COVID-19 Patients With Obesity
The insufficiency of micronutrients including vitamin A, vitamin D, vitamin E, vitamin B1, vitamin B6, vitamin B12, vitamin C, Fe, Zn, and Se, called “latent hunger” causes important health problems globally. Correa-Rodríguez et al. (89) observed significant reductions in vitamin C, vitamin A, and Se intake in overweight or obese young adults. Therefore, the supplementation of micronutrients may support the body's natural defense system by enhancing immunity, epithelial barriers, cellular immunity, and antibody production (90).

[b]Vitamins
Vitamin A[/b]
Vitamin A is accepted as an anti-inflammatory or anti-infective micronutrient owing to its immunomodulatory, and epithelial cell repairing functions (55). Vitamin A has been shown to reduce the severity of viral pneumonia caused by an avian coronavirus (91), measles (92), influenza A, rotavirus, and Newcastle disease virus (93). Therefore, retinoids could potentially inhibit the replication of SARS-CoV-2 and thereby reduce the severity of COVID-19 (94). Furthermore, the vitamin A derivate named isotretinoin (54) may interfere with the cellular uptake of SARS-CoV-2 and its lung-directed pathogenicity by inhibiting the ACE2 (95). Administration of all-trans retinoic acid in a hypoxia/reoxygenation model increased the mRNA expression of ACE2 and down-regulated the mRNA expression of ACE1 and TGF-β1 in renal tubular epithelial cells (96). In individuals with low vitamin A levels, histopathological changes have been detected in pulmonary epithelia and lung parenchyma, along with an increased risk of pulmonary dysfunction and respiratory disease (97). Normal serum retinol levels may mask the severity of vitamin A deficiency in obesity (98). The continuous consumption of the western diet reduces tissue vitamin A levels (99). Vitamin A deficiency and increased expression of leptin, enhance the levels of pro-inflammatory cytokines that contribute to the systemic inflammation in obesity (100). Penkert et al. (98) reported that vitamin A supplementation protects against a respiratory virus infection by controlling respiratory virus clearance, decreasing inflammatory cytokines in the blood, and altering the lung immune capacity in obese C57BL/6 mice. In addition, high doses of oral vitamin A supplementation has been shown to reduce obesity by upregulating brown adipose tissue-uncoupling protein1 (BAT-UCP1) expression in the WNIN/Ob rat model (101). Considering the effects of COVID-19 on lung function and protective properties of vitamin A in the organism, vitamin A is expected to have a beneficial effect in obese COVID-19 patients.

Vitamin C
Vitamin C has been used to boost the antiviral host immune defense (56), reduce or prevent the symptoms of the common cold and other respiratory infections caused by viruses (102, 103). Vitamin C regulates the immune responses in the early stage of influenza infection through increasing the levels of type I interferons (IFN-α and IFN-β) (104) having critical functions to attenuate viral pathogenesis (105). Vitamin C is an effective intracellular antioxidant for biomolecules and has significant ROS scavenging activity that results in the inhibition of the inflammatory NF-κβ signal transduction pathway (56). In addition, the phagocytic activity of neutrophils and macrophages is regulated by their vitamin C content (106). Supplemental vitamin C may decrease the severity of obesity and its co-morbidities by regulating lipid accumulation, inhibiting lipolysis that reduces systematic FFA efflux, and glucocorticoid production, reducing ROS activity and interfering adipocyte macrophages, thus decrease pro-inflammatory adipokines (leptin) and cytokines (107). In a meta-analysis of eight randomized clinical trials in 3,135 children aged 3 months to 18 years, vitamin C administration decreased to the duration of upper respiratory tract infection by 1.6 days. In the same study, it was reported that children 6 years of age benefit from more effective vitamin C administration associated with Echinacea (108). In a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase I trial, ascorbic acid infusion rapidly increased plasma ascorbic acid concentration and reduced the pro-inflammatory biomarkers C-reactive protein (CRP) and procalcitonin levels, prevented an increase in thrombomodulin levels consistent with reduced vascular damage, and caused reductions in sequential organ failure assessment scores (109). In addition, a time-delayed infusion protocol of both ascorbic acid and dehydroascorbic acid attenuated pro-inflammatory, procoagulant states that induce lung vascular damage and significantly prolonged survival (110). In obesity, low vitamin C status correlates with inflammatory reactions and vascular dysfunction (111), and a dose of 1 g/day vitamin C treatment for 8 weeks could reduce CRP and IL-6 levels in both hypertensive and diabetic obese patients (112). In higher doses, vitamin C can act as an oxidizing agent (106). The oxidizing properties of vitamin C are boosted with the presence of iron, increasing its antiviral activity via the Fenton reaction that results in the production of hydrogen peroxide and hydroxyl radicals (113). The different doses of vitamin C supplementation (125 and 250 mg/kg) reduced mitochondrial antiviral signaling, interferon-regulating factor 3, and steroid hydroxylase in mice exposed to restraint stress and H1N1-induced pneumonia (114). Recently, Peng (115) started a randomized controlled vitamin C infusion trial that aims to attenuate the respiratory symptoms of COVID-19 infection. High-dose vitamin C might be an effective choice in the early treatment of COVID-19 (116). Consumption of citrus fruits and vegetables containing vitamin C has been proposed as a low-cost strategy to support the immune system during the COVID-19 pandemic (11).

Vitamin D
There are multiple variables such as age, body mass index, skin color, and genetic variants that can affect the vitamin D stores of the body (117). Low serum 25-hydroxyvitamin D [25(OH)D] concentrations have been reported in obese humans and an inverse relationship between BMI and serum 25(OH)D has been reported in obese humans (118). Lin et al. (119) were observed that vitamin D deficiency [25(OH)D <20 ng/mL] and insufficiency [20 <25(OH)D <30 ng/mL] in 52 obese (mean BMI 37.6 ± 6.4 kg/m2) were at 73 and 22% prevalence. Vitamin D metabolizing enzyme expression (Cyp2r1, Cyp27a1, and Cyp2j3) was affected by high fat diet-induced obesity, which may partially explain the mechanisms of the modified vitamin D endocrine system related to obesity (120). Adequate daily intake of vitamin D is thought to curb viral infections (121, 122). Seasonal viral infections affecting the respiratory tract as well as COVID-19 may be facilitated by vitamin D deficiency (123, 124). The serum levels of 25(OH)D, the circulating metabolite of vitamin D, are inversely correlated with pulmonary inflammation (125) and directly correlated with the pulmonary function (120) as well as host immune response (126) during respiratory virus infection. 1,25-dihydroxyvitamin D (1,25D), an active metabolite of vitamin D, has pleiotropic effects on immune system elements (57, 127–129) and may reduce the production of pro-inflammatory cytokines that have been implicated in the pathophysiology of COVID-19 associated ARDS (IFN-γ, TNF-α, IL-1, IL-6, IL-2, IL-12, and IL-17) (Figure 3) (130). Administration of vitamin D stimulated binding of the SARS-CoV-2 cell entry receptor ACE2 to angiotensin-II receptor type 1, decreasing the number of virus particles that could attach to ACE2 and enter the cell (131, 132). Therefore, vitamin D supplementation could potentially reduce the incidence of severe COVID-19 (124). In randomized controlled trials of vitamin D for prevention of respiratory tract infection (Of 1,137 citations retrieved, 11 placebo-controlled studies of 5,660 patients), vitamin D showed a protective effect against respiratory tract infection, with daily dosing appearing to be the most effective strategy (133). That being said, a clinical study conducted by Hastie et al. (134) indicated that the relation between COVID-19 and serum vitamin D levels was not significant. Additionally, the intake of high doses of vitamin D may have harmful effects on COVID-19 patients (124).

Vitamin E
Vitamin E supplementation generally reduces the severity of infectious diseases, owing to antioxidant and immunomodulatory effects (135). Tocopherols (α and γ), natural vitamin E isomers, exhibits ROS scavenging activity (58) and can block acute neutrophil inflammation in the lung (59). Dietary vitamin E deficiency may increase IL-1 induced lung leak in rats (136), and probably provokes acute hyperoxic lung injury related to IL-6 and 8-iso-prostaglandin F2α stimulated inflammation in mice (137). Oral vitamin E intake is positively associated with lung health (138). In a randomized clinical trial performed by Agler et al. (139) proved that a dose of 600 IU vitamin E (every other day) reduced the risk of chronic lung disease. No studies have been done in the case of the link between vitamin E and COVID-19 patients with obesity. Meydani et al. (140) found that a daily intake of 200 IU vitamin E has not any effect on lower respiratory infection. In the same study, the incidence of upper respiratory infections such as common cold found lower in older people.

After ACE2 mediated cell entry, coronaviruses firstly activate aryl hydrocarbon receptors (AhRs) without indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO1) stimulation (141). Activated AhRs initiates the production of inflammation factors (IL-1β, IL-6, and TNF-α), induces tissue factor (TF) and PAI-1 mediated thromboembolism (AhR-TF/PAI-1 pathway) (142), and lead multiple organ fibrosis via Cytochrome P450, family 1, subfamily A, polypeptide 1 (CYP1A1)/IL-22 signaling pathway with signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) (143). The produced inflammatory cytokines trigger IDO1 that metabolizes tryptophan to kynurenine (AhR stimulator). Consequently, these signaling factors lead to the IDO1-AhR-IDO1 loop (Figure 3) (141). AhR signaling pathway stimulation also modulates obesity via disrupting fat metabolism (144). The degree of AhR activation raises depend on the severity of obesity due to enhanced inflammatory factors, including TLR2/4- NF-κβ mediated (145). Likewise, elevated dietary fat intake increases the level of serum (low-density-lipoprotein) LDL (146) that responsible for the AhR activation (147). SARS-CoV-2 induced IDO1-AhR-IDO1 loop might be exponentially increased in obese COVID-19 patients, and probably inhibited by vitamin D for AhR (148), and vitamin E for IDO1 (149). Therefore, using both vitamin D and E together most likely reduces the clinical symptoms in COVID-19 infection and obesity-associated complications.

B Vitamins
The prevention or treatment of lung damage is critical for the survival outcome of COVID-19 patients. Vitamin B3, a claimed protector of lungs, can promote the healing of tissue damage in the lungs (60, 61), most likely owing to its ability to inhibit the poly ADP ribose polymerase (PARP) (61). Because the increased activity of PARP elevates the inflammatory cytokines that contribute to the cytokine storm, vitamin B3 therapy may reduce cytokine storm in COVID-19 (6). The pyridine-nucleoside form of vitamin B3 called nicotinamide riboside functions as a precursor to nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+), prevented ALI/ARDS and heart injury, and improved the survival of mice after the LPS challenge or sepsis caused by intraperitoneal injection of feces (150). In LPS-challenged rats, the administration of nicotinamide prevented the decrease in mitochondrial respiration and intracellular NAD+ levels in macrophages (151). In obesity, adipose tissue nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT) expression reduces, and NAD+ biosynthesis impairs. The reduction in NAD+ levels causes decreasing adiponectin and increasing FFA production (152). The dietary supplementation of NAD+ precursors alleviates inflammation, improves insulin sensitivity, and reduces body weight gain in obesity (153).

Vitamin B6 levels and the severity of inflammatory reactions are inversely correlated (154, 155). The utilization of vitamin B6 rapidly increases under inflammatory conditions, and COVID-19 patients probably may have vitamin B6 deficiency (156). Vitamin B6 downregulated the pulmonary inflammation by inhibiting macrophage activation, as reduced production of IL-1β, IL-6, and TNF-α in macrophages challenged with LPS of mice (155). In a rat model of systemic inflammation, orally administered 500 mg/kg riboflavin and 600 mg/kg thiamine increased the anti-inflammatory activity of dexamethasone, along with reducing TNF-α and IL-6 production (157). The relationship between dexamethasone and thiamine caused more inhibition of IL-6 production compared to dexamethasone-induced. Multivitamin supplementation within 48 h of hospital admission, including thiamine, riboflavin, and niacin was associated with lower overall mortality in patients with Ebola Virus Disease (158).

The folic acid and its derivates such as tetrahydrofolic acid and 5-methyl tetrahydrofolate may interfere with the cell entry of SARS-CoV 2 (63) via inhibition of furin protein that has essential for COVID-19 progression (159). In addition to the ACE2 protein, S-glycoprotein, some of the proteases (Mpro and PLpro), RNA dependent RNA polymerase, and Nsp15 promote the cellular entry of SARS-CoV 2 (63, 160). In a virtual screening study among the 106 nutraceuticals, the folic acid and folic acid derivates were identified as potential agents that could have potential in post-exposure prophylaxis (63).

The deficiency of some B vitamins (folic acid, B6, and B12) and dietary essential amino acid methionine results in hyperhomocysteinemia that leads to venous thromboembolism (64). In obesity, the high cardiovascular risk that is related to hyperhomocysteinemia correlates with insufficient nutritional status of folate and vitamin B12. The decreased levels of plasma folate and vitamin B12 are accepted as a predictor of vascular dysfunction (161). A high dose of vitamin B6 administration may reduce the TNF-α, IL-6, and D-dimer levels and improves endothelial integrity along with preventing coagulopathy in COVID-19 patients (156).

Minerals
Magnesium
Magnesium can alleviate inflammatory disorders, including obesity (162) and respiratory infections (78). The M1 type macrophages producing NF-κβ depended on pro-inflammatory mediators shifts to M2 type macrophages after Mg treatment and stimulates the anti-inflammatory cytokine secretion (77). The low dietary Mg intake inversely was associated with endothelial cell dysfunction and biomarkers of systemic inflammation (163). Different forms of Mg could be used against various lung diseases (164). Li et al. (78) reported that MgSO4 administration reduced the PARP-1 and apoptosis-inducing factor levels in LPS induced ALI mice. Recently Tan et al. (165) observed that the administration of oral vitamin D, Mg, and vitamin B12 combination reduces the clinical deterioration in COVID-19 patients. Mg nutrition may be an effective strategy for the treatment and prevention of COVID-19 infection (166, 167). Moreover, many diseases, such as obesity that cause Mg deficiency (162), probably exacerbate the clinical symptoms of COVID-19.

Selenium
Selenium is considered an important antioxidant trace mineral. The severity and mortality of viral infections were inversely correlated with serum Se levels in several studies (168–170). Virulence and pathogenesis levels of viruses can be increased due to the weakened immune system after the long term intake of inadequate Se containing diets (171). The M1 type macrophages increase with Se deficiency or low Se intake (65, 172). However, high amounts of Se intake lead to shifts Th2 phenotype to the Th1 phenotype (173). Zhang et al. (174) recently reported that Chinese persons with lower hair Se content had more severe COVID-19 infections. Se supplementation may therefore have clinical utility in COVID-19 pending further confirmation of the prognostic role of Se for the survival outcome of COVID-19 patients. Fakhrolmobasheri et al. (175) reported that Se could prevent cell death caused by viral replication. In patients with ARDS, sodium selenite (1 mg for 3 days and 1 mg/d for a further 6 days) supplementation replenished Se levels and Se concentrations were positively correlated with antioxidant activity. Serum concentrations of IL-1β and IL-6 were inversely associated with serum Se concentrations. Nevertheless, there was no effect on overall survival, mechanical ventilation time, and length of stay in intensive care (176). In LPS-stressed RAW264.7 cells, LPS increased mRNA profiles of inflammatory genes, while short-time Se pretreatment reduced the LPS-induced upregulation of cyclooxygenase-2, intercellular adhesion molecule−1, IL-1β, IL-6, IL-10, nitric oxide synthase, and monocyte chemoattractant protein-1 and further increased expression of IFN-β and TNF-α (177). In the same study, LPS decreased mRNA levels of selenoprotein encoding genes, whereas increased mRNA levels of thioredoxin reductases (TXNRD1and TXNRD3) in cells. Se deficiency or overexposure impairs the selenoprotein synthesis (glutathione peroxidase and TXNRDs) that cause adipocyte dysfunction leading to various metabolic disorders. The expression of these selenoproteins is decreased in obese individuals due to their lower Se status (178). In COVID-19, selenoprotein expression may also be reduced by inflammatory factors and suppressed immune status (179). Therefore, dietary Se supplementation may help alleviate the respiratory and inflammatory clinical symptoms in obese patients suffering from COVID-19.

Zinc
Zinc is another important trace mineral to improve the immune functions against viral infections (180, 181). In risk groups for Zn deficiency, including aging, immune deficiency, obesity, diabetes, and atherosclerosis, low Zn status may relate to severe COVID-19 risk (182). Zn can exert its antiviral effect by suppressing viral replication, improvement of mucociliary clearance and increasing immune responses, prevention of lung injury, and regulation of antiviral and antibacterial immunity (73). Zn can provide low-cost and effective adjunctive therapy for some viral diseases, including respiratory infections (183). For example, Mossad et al. (184) reported that the duration of common cold symptoms was shortened from 7.6 to 4.4 days with zinc gluconate (containing 13.3 mg elemental Zn). In vitro studies showed that Zn exhibits antiviral activity by inhibiting the SARS-CoV RNA polymerase (73). Indirect data suggest that Zn may decrease the activity of ACE2. The anti-inflammatory activity of Zn depends on NF-κB signaling pathway inhibition and modulation of Treg function, which may help reduce the risk of cytokine storm in COVID-19 (73). In addition, Zn has been revealed to be vital for respiratory epithelium, owing to antioxidant and anti-inflammatory activity (185), and also the regulation of tightly binding proteins zonula occludens-1 and Claudin-1, thereby enhancing barrier functions (186). In an in-vitro study was demonstrated that Zn administration (10 μm Zn preincubation) inhibited respiratory syncytial virus replication by more than 1.000-fold reduction (187). Antiviral agent chloroquine, a Zn ionosphere that is used in the treatment of COVID-19, increases the Zn transport into the cells (73, 188, 189). It has recently been proposed that the severity of COVID-19 infection could be reduced with an adequate daily intake of Zn (183). Recently, Finzi (190) reported that high dose oral supplementation of Zn salts (zinc citrate, zinc gluconate, or zinc acetate) reduced the respiratory clinical symptoms of COVID-19 patients (190). In line with this information, it was suggested that Zn could be one of the most promising micronutrients for COVID-19 prevention or treatment (191, 192). The effects of Zn on obesity and respiratory viral infections may help to treatment of COVID-19 in both obese and overweight patients.

Copper
Copper (Cu), a trace mineral, has an important role in host immunity against viruses, regulating inflammatory responses, and boosting the immunity of the host in many infections (193–198). Elevating the Cu levels in the lung tissue has been suggested as a strategy for treating or preventing pulmonary inflammation (199). The appropriate dietary Cu intake within normal daily limits probably increases the number of phagocytic cells, the activity of Natural killer cells, the proliferation of Th cells (200), and more importantly the Th1-stimulated production of IL-2, but not TNF-α (75). In this context, Cu is may require to maintain the balance of the Th1/Th2 profile (74). The increased pro-inflammatory cytokine TNF-α causes decreasing Cu levels in the lungs during lung infections (199). Raha et al. (201) hypothesized that Cu supplementation could protect the high-risk COVID-19 patient populations with Cu deficiency from developing ARDS.

In addition, the raising of the ROS concentration may be used to exhibit the antiviral action by Cu (76). The Cu-peroxide complexes could enhance the effectiveness of this action (202). Since ROS production properties of Cu containing surfaces, SARS-CoV and SARS-CoV-2 viruses are sensitive to Cu alloys (203, 204). However, Cu supplementation may also increase the risk of sepsis and ARDS and should not be attempted outside a well-controlled clinical trial.

Other Important Nutrients in COVID-19
Flavonoids
Plant-derived flavonoids having anti-inflammatory, antioxidant, and antimicrobial activities (205) also have anti-obesity and anti-diabetic potential (206). In obesity and other inflammatory disorders, dietary flavonoids could inhibit inflammatory cytokine production, leptin secretion, insulin resistance, and improve immune responses (207). Polyphenols inhibit NF-κB and activator protein-1 activates nuclear factor erythroid 2–related factor 2 (Nrf2) and improves lipid profiles via enhancing HDL-cholesterol, while the reduction in LDL-cholesterol. Therefore, the intake of high-polyphenol diets shows various antioxidant, anti-inflammatory, and dyslipidemia-reducing effects (182). Vernarelli and Lambert (208) reported that dietary flavonoid consumption was inversely correlated with the severity of obesity and serum CRP levels. The inhibition of inflammatory cytokines by flavonoids (205) in the context of pulmonary infection (209, 210) may prevent the development of or reduce the negative consequences of the cytokine storm in COVID-19. Additionally, the coagulopathy associated with COVID-19 may be alleviated by flavonoids through the reduction of endothelial TF availability (211). Both in vitro and in vivo studies indicate that flavonoids exhibit antiviral activity against respiratory tract viruses including SARS-CoV and influenza (212). In a meta-analysis performed by Somerville et al. (213), flavonoids have been shown to potentially reduce the incidence of upper respiratory tract infections caused by viruses. In silico virtual computational screening studies have been demonstrated that natural compounds like flavonoids may inhibit SARS-CoV-2 by binding to S proteins that have an affinity to ACE2 (214). Also, Adem et al. (215) demonstrated that flavonoids may inhibit Mpro used by SARS-CoV-2 for viral replication. Especially, quercetin and catechins have antiviral activity on SARS-CoV (216), and probably on SARS-CoV 2 (217, 218). In addition, curcumin (219, 220) indomethacin and resveratrol have been proposed as potential supportive care supplements against COVID-19 (221).

Lactoferrin
Lactoferrin, which shows antimicrobial activity, has anti-inflammatory and immunomodulatory activities (222). Due to its antiviral activity, many viruses, including SARS-CoV (223), could be killed by lactoferrin (224–226). The reported antiviral action of lactoferrin against SARS and COVID-19 most probably stems from blocking the activity of ACE2 and Heparan Sulfate Proteoglycan, which are required for cell entry of SARS-CoV and SARS-CoV 2 (227). Additionally, a clinical study performed by Serrano et al. (228) indicated that bovine liposomal lactoferrin using combined with vitamin C and Zn attenuated symptoms of COVID-19 infection. Likewise, lactoferrin can alleviate obesity by inhibiting leptin production and controlling LPS releasing from gut microbiota (229). In this context, the leptin reducing functions of Zn and vitamin C (230) when combined with lactoferrin may be beneficial in the treatment of COVID-19 in obese individuals.

[b]Essential Fatty Acids[/b]
Dietary polyunsaturated fatty acids (PUFAs) and their metabolites exert protective effective effects during systemic inflammation (231). Supplementation of n-3 PUFAs reduces the systemic inflammation of non-diabetic obese patients (232). EPA and DHA may inhibit the inflammatory NF-κB and TLR signaling pathways (233). These long-chain fatty acids also decrease the M1/M2 macrophage ratio in adipose tissues, thereby reducing the inflammatory state and decreasing the insulin resistance (234). Omega-3 PUFAs and its lipid derivatives such as resolvins, and protectins (protectin D1), when used at appropriate dose levels and according to rational administration schedules, could be potentially useful in reducing the pro-inflammatory cytokine production that leads to cytokine storm in COVID-19 (235). Importantly, omega-3 and omega-6 PUFAs have been shown to reduce platelet aggregation and may therefore prevent thrombosis (236) and reduce the risk of thromboembolic complications in COVID-19 patients that have been associated with a poor survival outcome (237).

[Nutrimuscle-Conseils]

[Nutrimuscle-Diététique]

Traduction de l’étude

Potentiel d'impact clinique des nutriments supplémentaires en tant que complément du traitement dans le COVID-19 à haut risque pour les patients obèses
Front Emre Sahin. Nutr., 22 octobre 2020 |

L'émergence de la maladie du coronavirus 2 (SRAS-CoV-2) du syndrome respiratoire aigu sévère (COVID-19) en Chine à la fin de 2019 a provoqué une pandémie mondiale majeure et continue d'être une crise sanitaire mondiale non résolue. Les interventions de soins de soutien pour réduire la gravité des symptômes ainsi que la participation à des essais cliniques de traitements expérimentaux sont le pilier de la prise en charge du COVID-19 car il n'existe pas de traitement standard efficace pour le COVID-19. La comorbidité du COVID-19 augmente chez les patients obèses. Les micronutriments peuvent renforcer l'immunité de l'hôte contre les infections virales, y compris le COVID-19. Dans cette revue, nous discutons du potentiel d'impact clinique des nutriments supplémentaires en tant que compléments de traitement dans le COVID-19 à haut risque pour les patients obèses.

introduction
La maladie du coronavirus 2 (SRAS-CoV-2) du syndrome respiratoire aigu sévère (COVID-19) a été déclarée pandémie par l'Organisation mondiale de la santé avec plus de 13 378 800 millions de cas confirmés et plus de 580 000 décès dans le monde (1). Les groupes à risque immunodéprimés des populations ont des taux de mortalité élevés en raison de l'immunité insuffisante de l'hôte (2, 3). Le SRAS-CoV-2 endommage les voies respiratoires et provoque des lésions pulmonaires aiguës (ALI) (2, 4, 5). L'ALI déclenche une réponse inflammatoire tout en stimulant le système immunitaire. Cette réponse immunitaire inflammatoire est associée à une tempête de cytokines pouvant entraîner un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) potentiellement mortel caractérisé par une production accrue d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) ainsi que de cytokines et chimiokines pro-inflammatoires (6). La tempête de cytokines peut perturber une réponse immunitaire antivirale efficace et provoquer une lymphocytopénie grave ainsi qu'un épuisement des lymphocytes T chez les patients atteints de COVID-19 (7, .

L'état nutritionnel du corps humain joue un rôle central dans le développement d'une réponse immunitaire efficace et correctement équilibrée aux virus pathogènes (9). Des études récentes ont confirmé l'importance de l'état nutritionnel de l'hôte pour survivre au défi COVID-19 (6, 10, 11). La malnutrition protéino-énergétique (PEM) provoque une réponse immunitaire déséquilibrée aux pathogènes viraux pouvant entraîner une infiltration des poumons par des cellules inflammatoires et le développement d'une pneumopathie suite à une infection virale (12). Les comorbidités des patients atteints de COVID-19 sont corrélées à la gravité de la PEM et contribuent à un risque plus élevé de SDRA et à une augmentation du taux de mortalité des cas (13). Dans COVID-19, la diminution des taux d'albumine sérique (14) et de préalbumine (15) a une valeur pronostique. De faibles taux de préalbumine sérique servent de marqueur de substitution pour la malnutrition et un facteur de mauvais pronostic (16). Nous pensons que l'état nutritionnel de tous les patients atteints de COVID-19 doit être soigneusement évalué et que des programmes de régime alimentaire spéciaux adaptés aux patients garantissent un apport adéquat et équilibré en protéines, calories et micronutriments (17). Un apport quotidien adéquat en protéines, en particulier en lactosérum et en soja, a des effets bénéfiques sur le système de défense antioxydant et l'immunité de l'hôte (18). Parmi les diverses sources de protéines, la protéine de lactosérum a été récemment recommandée comme source d'acides aminés et de protéines bien équilibrée et facile à digérer avec des propriétés anaboliques (19), anti-inflammatoires (20) et immunomodulatrices (21) ainsi que effets antiviraux (22). En plus d'être une partie riche en énergie de l'alimentation quotidienne pour un apport calorique équilibré, les graisses alimentaires, y compris l'huile de poisson et les huiles végétales, fournissent une source d'acides gras essentiels ainsi que de vitamines liposolubles affectant le métabolisme et l'immunité. L'acide alpha-linolénique d'acide gras essentiel (ALA, 18: 3n-3, oméga-3) et les acides gras semi-essentiels acide eicosapentaénoïque (EPA) et acide docosahexaénoïque (DHA) (23, 24) peuvent être utiles pour soutenir la défense immunitaire et le traitement des maladies inflammatoires causées à la fois par des virus et des bactéries (25). De plus, les micronutriments essentiels, notamment les vitamines et les minéraux, jouent un rôle important pour l'intégrité fonctionnelle et la réactivité de notre système immunitaire. Certaines des vitamines (A, pyridoxine, cobalamine, folate, C, D et E) et oligo-éléments tels que Zn, Cu, Se et Fe jouent un rôle crucial dans le maintien et le soutien du système immunitaire (6). Une nutrition équilibrée et un apport en nutriments en quantités et dans une composition appropriées peuvent réduire les niveaux de cytokines pro-inflammatoires et leurs effets secondaires chez les patients atteints de COVID-19 (10).

L'obésité a une prévalence croissante et elle est considérée comme un facteur de risque cliniquement significatif pour les maladies métaboliques ainsi que les infections (26, 27). La consommation d'aliments de «mauvaise qualité» entraîne souvent une carence nutritionnelle chez les personnes obèses malgré les quantités d'aliments consommées plus élevées que la moyenne (25). Une telle carence nutritionnelle peut augmenter la gravité du COVID-19 avec une morbidité et une mortalité accrues (28). Dans cette revue, nous discutons du rôle possible des micronutriments dans la pathophysiologie et les résultats de survie du COVID-19. Nous passons également en revue les connaissances actuelles sur le rôle émergent des nutriments supplémentaires en tant que compléments aux soins de soutien pour COVID-19, en particulier chez les patients obèses.

Micronutriments et patients atteints de COVID-19 souffrant d'obésité
L'insuffisance en micronutriments, notamment la vitamine A, la vitamine D, la vitamine E, la vitamine B1, la vitamine B6, la vitamine B12, la vitamine C, Fe, Zn et Se, appelée «faim latente», entraîne d'importants problèmes de santé dans le monde. Correa-Rodríguez et coll. (89) ont observé des réductions significatives de l'apport en vitamine C, vitamine A et Se chez les jeunes adultes en surpoids ou obèses. Par conséquent, la supplémentation en micronutriments peut soutenir le système de défense naturel du corps en améliorant l'immunité, les barrières épithéliales, l'immunité cellulaire et la production d'anticorps (90).

Vitamines
[b]Vitamine A
La vitamine A est acceptée comme micronutriment anti-inflammatoire ou anti-infectieux en raison de ses fonctions immunomodulatrices et réparatrices des cellules épithéliales (55). Il a été démontré que la vitamine A réduit la gravité de la pneumonie virale causée par un coronavirus aviaire (91), la rougeole (92), la grippe A, le rotavirus et le virus de la maladie de Newcastle (93). Par conséquent, les rétinoïdes pourraient potentiellement inhiber la réplication du SRAS-CoV-2 et réduire ainsi la gravité du COVID-19 (94). De plus, le dérivé de vitamine A appelé isotrétinoïne (54) peut interférer avec l'absorption cellulaire du SRAS-CoV-2 et sa pathogénicité dirigée vers les poumons en inhibant l'ECA2 (95). L'administration d'acide rétinoïque tout-trans dans un modèle d'hypoxie / réoxygénation a augmenté l'expression de l'ARNm d'ACE2 et a régulé à la baisse l'expression de l'ARNm d'ACE1 et de TGF-β1 dans les cellules épithéliales tubulaires rénales (96). Chez les personnes ayant de faibles taux de vitamine A, des changements histopathologiques ont été détectés dans l'épithélium pulmonaire et le parenchyme pulmonaire, ainsi qu'un risque accru de dysfonctionnement pulmonaire et de maladie respiratoire (97). Des taux sériques normaux de rétinol peuvent masquer la gravité de la carence en vitamine A dans l'obésité (98). La consommation continue du régime occidental réduit les niveaux de vitamine A dans les tissus (99). Une carence en vitamine A et une expression accrue de la leptine augmentent les niveaux de cytokines pro-inflammatoires qui contribuent à l'inflammation systémique de l'obésité (100). Penkert et coll. (98) ont rapporté qu'une supplémentation en vitamine A protège contre une infection virale respiratoire en contrôlant la clairance du virus respiratoire, en diminuant les cytokines inflammatoires dans le sang et en modifiant la capacité immunitaire pulmonaire chez les souris obèses C57BL / 6. De plus, il a été démontré que des doses élevées de supplémentation en vitamine A par voie orale réduisent l'obésité en régulant à la hausse l'expression de la protéine de découplage du tissu adipeux brun (BAT-UCP1) dans le modèle de rat WNIN / Ob (101). Compte tenu des effets du COVID-19 sur la fonction pulmonaire et les propriétés protectrices de la vitamine A dans l'organisme, la vitamine A devrait avoir un effet bénéfique chez les patients obèses COVID-19.

Vitamine C
La vitamine C a été utilisée pour renforcer la défense immunitaire antivirale de l'hôte (56), réduire ou prévenir les symptômes du rhume et d'autres infections respiratoires causées par des virus (102, 103). La vitamine C régule les réponses immunitaires au stade précoce de l'infection grippale en augmentant les niveaux d'interférons de type I (IFN-α et IFN-β) (104) ayant des fonctions critiques pour atténuer la pathogenèse virale (105). La vitamine C est un antioxydant intracellulaire efficace pour les biomolécules et possède une activité de piégeage des ROS significative qui entraîne l'inhibition de la voie de transduction du signal NF-κβ inflammatoire (56). De plus, l'activité phagocytaire des neutrophiles et des macrophages est régulée par leur teneur en vitamine C (106). Un supplément de vitamine C peut diminuer la gravité de l'obésité et ses comorbidités en régulant l'accumulation de lipides, en inhibant la lipolyse qui réduit l'efflux systématique de FFA et la production de glucocorticoïdes, en réduisant l'activité ROS et en interférant avec les macrophages adipocytaires, diminuant ainsi les adipokines pro-inflammatoires (leptine) et les cytokines (107). Dans une méta-analyse de huit essais cliniques randomisés portant sur 3 135 enfants âgés de 3 mois à 18 ans, l'administration de vitamine C a diminué de 1,6 jour la durée de l'infection des voies respiratoires supérieures. Dans la même étude, il a été rapporté que les enfants de 6 ans bénéficient d'une administration plus efficace de vitamine C associée à l'échinacée (108). Dans un essai de phase I randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, la perfusion d'acide ascorbique a rapidement augmenté la concentration plasmatique d'acide ascorbique et réduit les biomarqueurs pro-inflammatoires des taux de protéine C-réactive (CRP) et de procalcitonine, empêché une augmentation constante des taux de thrombomoduline avec une réduction des lésions vasculaires et une réduction des scores d'évaluation séquentielle des défaillances organiques (109). De plus, un protocole de perfusion retardée d'acide ascorbique et d'acide déhydroascorbique atténue les états pro-inflammatoires et procoagulants qui provoquent des lésions vasculaires pulmonaires et prolongent considérablement la survie (110). Dans l'obésité, un faible statut en vitamine C est en corrélation avec des réactions inflammatoires et un dysfonctionnement vasculaire (111), et une dose de 1 g / jour de traitement à la vitamine C pendant 8 semaines pourrait réduire les taux de CRP et d'IL-6 chez les patients obèses hypertendus et diabétiques (112) .
À des doses plus élevées, la vitamine C peut agir comme un agent oxydant (106). Les propriétés oxydantes de la vitamine C sont renforcées par la présence de fer, augmentant son activité antivirale via la réaction de Fenton qui se traduit par la production de peroxyde d'hydrogène et de radicaux hydroxyles (113). Les différentes doses de supplémentation en vitamine C (125 et 250 mg / kg) ont réduit la signalisation antivirale mitochondriale, le facteur 3 de régulation de l'interféron et l'hydroxylase stéroïdienne chez les souris exposées au stress de contention et à la pneumonie induite par le H1N1 (114). Récemment, Peng (115) a lancé un essai de perfusion de vitamine C randomisé et contrôlé qui vise à atténuer les symptômes respiratoires de l'infection au COVID-19. La vitamine C à forte dose pourrait être un choix efficace dans le traitement précoce du COVID-19 (116). La consommation d'agrumes et de légumes contenant de la vitamine C a été proposée comme une stratégie peu coûteuse pour soutenir le système immunitaire pendant la pandémie de COVID-19 (11).

Vitamine D
Il existe plusieurs variables telles que l'âge, l'indice de masse corporelle, la couleur de la peau et les variantes génétiques qui peuvent affecter les réserves de vitamine D du corps (117). De faibles concentrations sériques de 25-hydroxyvitamine D [25 (OH) D] ont été rapportées chez les humains obèses et une relation inverse entre l'IMC et le 25 (OH) D sérique a été rapportée chez les humains obèses (118). Lin et coll. (119) ont observé une carence en vitamine D [25 (OH) D <20 ng / mL] et une insuffisance [20 <25 (OH) D <30 ng / mL] chez 52 personnes obèses (IMC moyen 37,6 ± 6,4 kg / m2) étaient à 73 et 22% de prévalence. L'expression des enzymes métabolisant la vitamine D (Cyp2r1, Cyp27a1 et Cyp2j3) a été affectée par l'obésité induite par un régime riche en graisses, ce qui peut expliquer en partie les mécanismes du système endocrinien modifié de la vitamine D liés à l'obésité (120). On pense qu'un apport quotidien adéquat en vitamine D freine les infections virales (121, 122). Les infections virales saisonnières affectant les voies respiratoires ainsi que le COVID-19 peuvent être facilitées par une carence en vitamine D (123, 124). Les taux sériques de 25 (OH) D, le métabolite circulant de la vitamine D, sont inversement corrélés à l'inflammation pulmonaire (125) et directement corrélés à la fonction pulmonaire (120) ainsi qu'à la réponse immunitaire de l'hôte (126) lors d'une infection virale respiratoire. La 1,25-dihydroxyvitamine D (1,25D), un métabolite actif de la vitamine D, a des effets pléiotropes sur les éléments du système immunitaire (57, 127-129) et peut réduire la production de cytokines pro-inflammatoires impliquées dans la physiopathologie des ARDS associés au COVID-19 (IFN-γ, TNF-α, IL-1, IL-6, IL-2, IL-12 et IL-17) (Figure 3) (130). L'administration de vitamine D a stimulé la liaison du récepteur d'entrée cellulaire du SRAS-CoV-2 ACE2 au récepteur de l'angiotensine-II de type 1, diminuant le nombre de particules virales qui pourraient se fixer à ACE2 et entrer dans la cellule (131, 132). Par conséquent, une supplémentation en vitamine D pourrait potentiellement réduire l'incidence du COVID-19 sévère (124). Dans des essais contrôlés randomisés portant sur la vitamine D pour la prévention des infections des voies respiratoires (sur 1137 citations extraites, 11 études contrôlées par placebo portant sur 5660 patients), la vitamine D a montré un effet protecteur contre les infections des voies respiratoires, la posologie quotidienne semblant être la stratégie la plus efficace (133). Cela étant dit, une étude clinique menée par Hastie et al. (134) ont indiqué que la relation entre le COVID-19 et les taux sériques de vitamine D n'était pas significative. De plus, la prise de doses élevées de vitamine D peut avoir des effets néfastes sur les patients atteints de COVID-19 (124).

Vitamine E
La supplémentation en vitamine E réduit généralement la gravité des maladies infectieuses, en raison d'effets antioxydants et immunomodulateurs (135). Les tocophérols (α et γ), isomères naturels de la vitamine E, présentent une activité de piégeage des ROS (58) et peuvent bloquer l'inflammation aiguë des neutrophiles dans les poumons (59). Une carence alimentaire en vitamine E peut augmenter la fuite pulmonaire induite par l'IL-1 chez le rat (136) et provoque probablement une lésion pulmonaire hyperoxique aiguë liée à l'inflammation stimulée par l'IL-6 et la 8-iso-prostaglandine F2α chez la souris (137). L'apport oral en vitamine E est positivement associé à la santé pulmonaire (138). Dans un essai clinique randomisé réalisé par Agler et al. (139) ont prouvé qu'une dose de 600 UI de vitamine E (tous les deux jours) réduisait le risque de maladie pulmonaire chronique. Aucune étude n'a été réalisée dans le cas du lien entre la vitamine E et les patients obèses atteints de COVID-19. Meydani et coll. (140) ont constaté qu'un apport quotidien de 200 UI de vitamine E n'a aucun effet sur l'infection des voies respiratoires inférieures. Dans la même étude, l'incidence des infections des voies respiratoires supérieures telles que le rhume est plus faible chez les personnes âgées.

Après l'entrée cellulaire médiée par ACE2, les coronavirus activent d'abord les récepteurs d'hydrocarbure aryle (AhR) sans stimulation par l'indoleamine 2,3-dioxygénase (IDO1) (141). Les AhR activés initient la production de facteurs d'inflammation (IL-1β, IL-6 et TNF-α), induisent une thromboembolie médiée par le facteur tissulaire (TF) et PAI-1 (voie AhR-TF / PAI-1) (142), et conduire une fibrose d'organes multiples via le cytochrome P450, famille 1, sous-famille A, voie de signalisation polypeptide 1 (CYP1A1) / IL-22 avec transducteur de signal et activateur de transcription 3 (STAT3) (143). Les cytokines inflammatoires produites déclenchent l'IDO1 qui métabolise le tryptophane en kynurénine (stimulateur AhR). Par conséquent, ces facteurs de signalisation conduisent à la boucle IDO1-AhR-IDO1 (figure 3) (141). La stimulation de la voie de signalisation AhR module également l'obésité en perturbant le métabolisme des graisses (144). Le degré d'augmentation de l'activation de AhR dépend de la gravité de l'obésité due à une augmentation des facteurs inflammatoires, y compris la médiation par TLR2 / 4- NF-κβ (145). De même, un apport élevé en graisses alimentaires augmente le niveau de LDL sérique (lipoprotéine de basse densité) (146) responsable de l'activation de l'AhR (147). La boucle IDO1-AhR-IDO1 induite par le SRAS-CoV-2 pourrait être exponentiellement augmentée chez les patients obèses COVID-19, et probablement inhibée par la vitamine D pour AhR (148) et la vitamine E pour IDO1 (149). Par conséquent, l'utilisation conjointe des vitamines D et E réduit très probablement les symptômes cliniques de l'infection au COVID-19 et des complications associées à l'obésité.

Vitamines B
La prévention ou le traitement des lésions pulmonaires est essentiel pour le résultat de survie des patients COVID-19. La vitamine B3, un protecteur revendiqué des poumons, peut favoriser la guérison des lésions tissulaires dans les poumons (60, 61), probablement en raison de sa capacité à inhiber la poly ADP ribose polymérase (PARP) (61). Étant donné que l'activité accrue du PARP élève les cytokines inflammatoires qui contribuent à la tempête de cytokines, la thérapie à la vitamine B3 peut réduire la tempête de cytokines dans COVID-19 (6). La forme pyridine-nucléoside de la vitamine B3 appelée nicotinamide riboside fonctionne comme un précurseur du nicotinamide adénine dinucléotide (NAD +), prévient l'ALI / ARDS et les blessures cardiaques, et améliore la survie des souris après la provocation au LPS ou la septicémie causée par l'injection intrapéritonéale de matières fécales ( 150). Chez les rats exposés au LPS, l'administration de nicotinamide a empêché la diminution de la respiration mitochondriale et des taux intracellulaires de NAD + dans les macrophages (151). Dans l'obésité, l'expression de la nicotinamide phosphoribosyltransférase (NAMPT) dans le tissu adipeux diminue et la biosynthèse du NAD + nuit. La réduction des niveaux de NAD + entraîne une diminution de l'adiponectine et une augmentation de la production de FFA (152). La supplémentation alimentaire en précurseurs de NAD + atténue l'inflammation, améliore la sensibilité à l'insuline et réduit le gain de poids corporel dans l'obésité (153).

Les taux de vitamine B6 et la gravité des réactions inflammatoires sont inversement corrélés (154, 155). L'utilisation de la vitamine B6 augmente rapidement dans des conditions inflammatoires et les patients atteints de COVID-19 peuvent probablement avoir une carence en vitamine B6 (156). La vitamine B6 a régulé à la baisse l'inflammation pulmonaire en inhibant l'activation des macrophages, en réduisant la production d'IL-1β, d'IL-6 et de TNF-α dans les macrophages provoqués par le LPS de souris (155). Dans un modèle d'inflammation systémique chez le rat, l'administration orale de 500 mg / kg de riboflavine et 600 mg / kg de thiamine a augmenté l'activité anti-inflammatoire de la dexaméthasone, tout en réduisant la production de TNF-α et d'IL-6 (157). La relation entre la dexaméthasone et la thiamine a causé plus d'inhibition de la production d'IL-6 par rapport à celle induite par la dexaméthasone. La supplémentation en multivitamines dans les 48 h suivant l'hospitalisation, y compris la thiamine, la riboflavine et la niacine, a été associée à une mortalité globale plus faible chez les patients atteints de la maladie à virus Ebola (158).

L'acide folique et ses dérivés tels que l'acide tétrahydrofolique et le 5-méthyl tétrahydrofolate peuvent interférer avec l'entrée cellulaire du SARS-CoV 2 (63) via l'inhibition de la protéine furine qui est essentielle à la progression du COVID-19 (159). En plus de la protéine ACE2, la S-glycoprotéine, certaines des protéases (Mpro et PLpro), l'ARN polymérase ARN dépendante et la Nsp15 favorisent l'entrée cellulaire du SARS-CoV 2 (63, 160). Dans une étude de dépistage virtuelle parmi les 106 nutraceutiques, l'acide folique et les dérivés d'acide folique ont été identifiés comme des agents potentiels qui pourraient avoir un potentiel dans la prophylaxie post-exposition (63).

La carence en certaines vitamines B (acide folique, B6 et B12) et en méthionine, un acide aminé essentiel, entraîne une hyperhomocystéinémie qui conduit à une thromboembolie veineuse (64). Dans l'obésité, le risque cardiovasculaire élevé lié à l'hyperhomocystéinémie est en corrélation avec un état nutritionnel insuffisant du folate et de la vitamine B12. La diminution des taux plasmatiques de folate et de vitamine B12 est acceptée comme un prédicteur de dysfonctionnement vasculaire (161). L'administration d'une dose élevée de vitamine B6 peut réduire les taux de TNF-α, d'IL-6 et de D-dimères et améliorer l'intégrité endothéliale tout en prévenant la coagulopathie chez les patients atteints de COVID-19 (156).
Les minéraux
Magnésium
Le magnésium peut soulager les troubles inflammatoires, notamment l'obésité (162) et les infections respiratoires (78). Les macrophages de type M1 produisant du NF-κβ dépendaient du passage de médiateurs pro-inflammatoires vers des macrophages de type M2 après traitement au Mg et stimulaient la sécrétion de cytokines anti-inflammatoires (77). Le faible apport alimentaire en Mg était inversement associé à un dysfonctionnement des cellules endothéliales et à des biomarqueurs de l'inflammation systémique (163). Différentes formes de Mg pourraient être utilisées contre diverses maladies pulmonaires (164). Li et coll. (78) ont rapporté que l'administration de MgSO4 réduisait les taux de PARP-1 et de facteur induisant l'apoptose chez les souris ALI induites par le LPS. Récemment, Tan et al. (165) ont observé que l'administration d'une combinaison orale de vitamine D, Mg et vitamine B12 réduit la détérioration clinique chez les patients atteints de COVID-19. La nutrition au magnésium peut être une stratégie efficace pour le traitement et la prévention de l'infection au COVID-19 (166, 167). De plus, de nombreuses maladies, telles que l'obésité qui causent une carence en Mg (162), exacerbent probablement les symptômes cliniques du COVID-19.

Sélénium
Le sélénium est considéré comme un oligo-élément antioxydant important. La gravité et la mortalité des infections virales étaient inversement corrélées aux taux sériques de Se dans plusieurs études (168-170). Les niveaux de virulence et de pathogenèse des virus peuvent être augmentés en raison de l'affaiblissement du système immunitaire après un apport à long terme d'une alimentation insuffisante contenant du Se (171). Les macrophages de type M1 augmentent avec une carence en Se ou un faible apport en Se (65, 172). Cependant, des quantités élevées d'ingestion de Se conduisent à déplacer le phénotype Th2 vers le phénotype Th1 (173). Zhang et coll. (174) ont récemment rapporté que les Chinois à faible teneur en Se capillaire avaient des infections COVID-19 plus graves. La supplémentation en Se peut donc avoir une utilité clinique dans COVID-19 en attendant une confirmation supplémentaire du rôle pronostique de Se pour le résultat de survie des patients COVID-19. Fakhrolmobasheri et coll. (175) ont rapporté que Se pouvait empêcher la mort cellulaire causée par la réplication virale. Chez les patients atteints de SDRA, la supplémentation en sélénite de sodium (1 mg pendant 3 jours et 1 mg / j pendant 6 jours supplémentaires) a reconstitué les niveaux de Se et les concentrations de Se étaient positivement corrélées à l'activité antioxydante. Les concentrations sériques d'IL-1β et d'IL-6 étaient inversement associées aux concentrations sériques de Se. Néanmoins, il n'y avait aucun effet sur la survie globale, le temps de ventilation mécanique et la durée du séjour en soins intensifs (176). Dans les cellules RAW264.7 stressées par le LPS, le LPS a augmenté les profils d'ARNm des gènes inflammatoires, tandis que le prétraitement au Se de courte durée a réduit la régulation positive induite par le LPS de la cyclooxygénase-2, molécule d'adhésion intercellulaire-1, IL-1β, IL-6, IL- 10, oxyde nitrique synthase et monocyte chimioattractant protein-1 et encore augmentation de l'expression de l'IFN-β et du TNF-α (177). Dans la même étude, le LPS a diminué les niveaux d'ARNm des gènes codant pour la sélénoprotéine, tandis que les niveaux d'ARNm des thiorédoxine réductases (TXNRD1 et TXNRD3) dans les cellules ont augmenté. Une carence ou une surexposition en Se altère la synthèse des sélénoprotéines (glutathion peroxydase et TXNRD) qui provoque un dysfonctionnement adipocytaire conduisant à divers troubles métaboliques. L'expression de ces sélénoprotéines est diminuée chez les personnes obèses en raison de leur statut Se inférieur (178). Dans COVID-19, l'expression de la sélénoprotéine peut également être réduite par des facteurs inflammatoires et un statut immunitaire supprimé (179). Par conséquent, une supplémentation alimentaire en Se peut aider à soulager les symptômes cliniques respiratoires et inflammatoires chez les patients obèses souffrant de COVID-19.

Zinc
Le zinc est un autre oligo-élément important pour améliorer les fonctions immunitaires contre les infections virales (180, 181). Dans les groupes à risque de carence en Zn, y compris le vieillissement, le déficit immunitaire, l'obésité, le diabète et l'athérosclérose, un faible statut en Zn peut être lié à un risque sévère de COVID-19 (182). Le Zn peut exercer son effet antiviral en supprimant la réplication virale, en améliorant la clairance mucociliaire et en augmentant les réponses immunitaires, la prévention des lésions pulmonaires et la régulation de l'immunité antivirale et antibactérienne (73). Le Zn peut fournir un traitement d'appoint peu coûteux et efficace pour certaines maladies virales, y compris les infections respiratoires (183). Par exemple, Mossad et al. (184) ont rapporté que la durée des symptômes du rhume était raccourcie de 7,6 à 4,4 jours avec le gluconate de zinc (contenant 13,3 mg de Zn élémentaire). Des études in vitro ont montré que le Zn présente une activité antivirale en inhibant l'ARN polymérase du SARS-CoV (73). Des données indirectes suggèrent que le Zn peut diminuer l'activité de l'ACE2. L'activité anti-inflammatoire du Zn dépend de l'inhibition de la voie de signalisation NF-κB et de la modulation de la fonction Treg, ce qui peut aider à réduire le risque de tempête de cytokines dans COVID-19 (73). De plus, le Zn s'est révélé vital pour l'épithélium respiratoire, en raison de son activité antioxydante et anti-inflammatoire (185), ainsi que de la régulation des protéines de liaison étroite zonula occludens-1 et Claudin-1, améliorant ainsi les fonctions de barrière (186) . Dans une étude in vitro, il a été démontré que l'administration de Zn (préincubation de 10 μm de Zn) inhibait la réplication du virus respiratoire syncytial par une réduction de plus de 1000 fois (187). L'agent antiviral chloroquine, une ionosphère de Zn utilisée dans le traitement du COVID-19, augmente le transport du Zn dans les cellules (73, 188, 189). Il a récemment été proposé que la gravité de l'infection au COVID-19 puisse être réduite avec un apport quotidien adéquat en Zn (183). Récemment, Finzi (190) a rapporté qu'une supplémentation orale à forte dose de sels de Zn (citrate de zinc, gluconate de zinc ou acétate de zinc) réduisait les symptômes cliniques respiratoires des patients atteints de COVID-19 (190). Conformément à ces informations, il a été suggéré que le Zn pourrait être l'un des micronutriments les plus prometteurs pour la prévention ou le traitement du COVID-19 (191, 192). Les effets du Zn sur l'obésité et les infections virales respiratoires peuvent aider au traitement du COVID-19 chez les patients obèses et en surpoids.

Cuivre
Le cuivre (Cu), un oligo-élément, joue un rôle important dans l'immunité de l'hôte contre les virus, en régulant les réponses inflammatoires et en renforçant l'immunité de l'hôte dans de nombreuses infections (193–198). L'élévation des taux de Cu dans le tissu pulmonaire a été suggérée comme stratégie pour traiter ou prévenir l'inflammation pulmonaire (199). L'apport alimentaire approprié en Cu dans les limites quotidiennes normales augmente probablement le nombre de cellules phagocytaires, l'activité des cellules Natural Killer, la prolifération des cellules Th (200) et, plus important encore, la production d'IL-2 stimulée par Th1, mais pas de TNF- α (75). Dans ce contexte, Cu peut nécessiter le maintien de l'équilibre du profil Th1 / Th2 (74). L'augmentation de la cytokine pro-inflammatoire TNF-α entraîne une diminution des taux de Cu dans les poumons lors d'infections pulmonaires (199). Raha et coll. (201) ont émis l'hypothèse que la supplémentation en Cu pourrait protéger les populations de patients à haut risque COVID-19 présentant une carence en Cu du développement d'un SDRA.

De plus, l'augmentation de la concentration de ROS peut être utilisée pour présenter l'action antivirale du Cu (76). Les complexes Cu-peroxyde pourraient améliorer l'efficacité de cette action (202). Étant donné les propriétés de production de ROS des surfaces contenant du Cu, les virus SARS-CoV et SARS-CoV-2 sont sensibles aux alliages de Cu (203, 204). Cependant, la supplémentation en Cu peut également augmenter le risque de septicémie et de SDRA et ne doit pas être tentée en dehors d'un essai clinique bien contrôlé.

Autres nutriments importants du COVID-19
Flavonoïdes
Les flavonoïdes d'origine végétale ayant des activités anti-inflammatoires, antioxydantes et antimicrobiennes (205) ont également un potentiel anti-obésité et anti-diabétique (206). Dans l'obésité et d'autres troubles inflammatoires, les flavonoïdes alimentaires pourraient inhiber la production de cytokines inflammatoires, la sécrétion de leptine, la résistance à l'insuline et améliorer les réponses immunitaires (207). Les polyphénols inhibent le NF-κB et l'activateur de la protéine-1 active le facteur 2 associé au facteur nucléaire érythroïde 2 (Nrf2) et améliore les profils lipidiques en augmentant le cholestérol HDL, tandis que la réduction du cholestérol LDL. Par conséquent, la consommation de régimes riches en polyphénols présente divers effets antioxydants, anti-inflammatoires et réduisant la dyslipidémie (182). Vernarelli et Lambert (208) ont rapporté que la consommation alimentaire de flavonoïdes était inversement corrélée à la gravité de l'obésité et aux taux sériques de CRP. L'inhibition des cytokines inflammatoires par les flavonoïdes (205) dans le contexte d'une infection pulmonaire (209, 210) peut empêcher le développement ou réduire les conséquences négatives de la tempête de cytokines dans COVID-19. De plus, la coagulopathie associée au COVID-19 peut être atténuée par les flavonoïdes grâce à la réduction de la disponibilité du TF endothélial (211). Des études in vitro et in vivo indiquent que les flavonoïdes présentent une activité antivirale contre les virus des voies respiratoires, notamment le SRAS-CoV et la grippe (212). Dans une méta-analyse réalisée par Somerville et al. (213), il a été démontré que les flavonoïdes réduisent potentiellement l'incidence des infections des voies respiratoires supérieures causées par des virus. Des études de criblage informatique virtuel in silico ont démontré que des composés naturels comme les flavonoïdes peuvent inhiber le SARS-CoV-2 en se liant à des protéines S qui ont une affinité pour ACE2 (214). En outre, Adem et al. (215) ont démontré que les flavonoïdes peuvent inhiber le Mpro utilisé par le SARS-CoV-2 pour la réplication virale. En particulier, la quercétine et les catéchines ont une activité antivirale sur le SRAS-CoV (216), et probablement sur le SRAS-CoV 2 (217, 218). De plus, la curcumine (219, 220), l'indométacine et le resvératrol ont été proposés comme suppléments potentiels de soins de soutien contre le COVID-19 (221).

Lactoferrine
La lactoferrine, qui présente une activité antimicrobienne, a des activités anti-inflammatoires et immunomodulatrices (222). En raison de son activité antivirale, de nombreux virus, y compris le SRAS-CoV (223), pourraient être tués par la lactoferrine (224-226). L'action antivirale signalée de la lactoferrine contre le SRAS et le COVID-19 découle très probablement du blocage de l'activité de l'ACE2 et du protéoglycane de sulfate d'héparane, qui sont nécessaires pour l'entrée cellulaire du SRAS-CoV et du SRAS-CoV 2 (227). De plus, une étude clinique réalisée par Serrano et al. (228) ont indiqué que la lactoferrine liposomale bovine associée à la vitamine C et au Zn atténuait les symptômes de l'infection au COVID-19. De même, la lactoferrine peut soulager l'obésité en inhibant la production de leptine et en contrôlant la libération de LPS par le microbiote intestinal (229). Dans ce contexte, les fonctions de réduction de la leptine du Zn et de la vitamine C (230) associées à la lactoferrine peuvent être bénéfiques dans le traitement du COVID-19 chez les personnes obèses.

Acides gras essentiels
Les acides gras polyinsaturés alimentaires (AGPI) et leurs métabolites exercent des effets protecteurs efficaces pendant l'inflammation systémique (231). La supplémentation en AGPI n-3 réduit l'inflammation systémique des patients obèses non diabétiques (232). L'EPA et le DHA peuvent inhiber les voies de signalisation inflammatoires NF-κB et TLR (233). Ces acides gras à longue chaîne diminuent également le rapport des macrophages M1 / M2 dans les tissus adipeux, réduisant ainsi l'état inflammatoire et diminuant la résistance à l'insuline (234). Les AGPI oméga-3 et ses dérivés lipidiques tels que les résolvines et les protectines (protectine D1), lorsqu'ils sont utilisés à des doses appropriées et selon des schémas d'administration rationnels, pourraient être potentiellement utiles pour réduire la production de cytokines pro-inflammatoires qui conduit à une tempête de cytokines dans COVID-19 (235). Surtout, il a été démontré que les AGPI oméga-3 et oméga-6 réduisent l'agrégation plaquettaire et peuvent donc prévenir la thrombose (236) et réduire le risque de complications thromboemboliques chez les patients atteints de COVID-19 qui ont été associés à un mauvais résultat de survie (237).

[Nutrimuscle-Conseils]

Micronutrient deficiencies in patients with COVID-19: how metabolomics can contribute to their prevention and replenishment
Dimitris Tsoukalas BMJ nutr 2020

Reading the recent article by McAuliffe et al,1 we were interested in the approach presented to target the micronutrient deficiencies of the high-risk population for COVID-19 and empower their immune system against the infection.1 The authors present evidence on the central role of selected nutrients on the immune system function against respiratory infections while showing clinical data from studies using prophylactic supplementation.

However, clinical studies have not yielded conclusive results on the beneficial role of nutrient supplementation to the support of the immune system that can be translated into clinical practice. The authors report three main reasons that we will elaborate on in this letter: (1) poor study design; (2) lack of an established methodology for the assessment of the micronutrient status; and (3) unstandardised optimal dosing of the nutritional supplements.

Clinical studies are usually designed to assess the role of a single nutrient on the immune system function. Although this approach facilitates close monitoring of the nutrient subtraction/supplementation effect, it does not reflect the biological system complexity. Thus, several interventional studies report no effect of the nutrient supplementation, which contradicts others that demonstrate a positive impact, hampering the validation of results.

It should also be noted that the primary role of nutrients, which is the facilitation of enzymatic reactions, is accomplished via the synergy of multiple nutrients. Thus, a combination of nutrients should be given as intervention instead of single nutrients.3 In addition, a nutrient cocktail could be provided at baseline to cover some of the deficiencies permitting the normal function of metabolic pathways, prior to the administration of a single nutrient in a dose–response manner to assess its effect on health and disease. A control group receiving the nutrient cocktail should also be included in these studies in addition to the no-intake control group. Such study design might also reduce the interindividual differences in response to the intervention, caused by the diverse nutrient requirements within the sample population.

We propose both for human research studies but also for clinical practitioners to shift from single-nutrients assessment to the profiling of multiple nutrients at a given time for each person to have an overview of the micronutrient status and monitor the treatment efficacy. An obstacle towards this direction is that nutrients have markedly different chemical properties requiring other methodological handles for their assessment in human biofluids. To overcome this complexity, we propose an analysis of the metabolic products of nutrients in line with others.4

Recent evidence suggests that metabolomics could be an adjunct tool of identifying people with micronutrient deficiencies, and thus a high risk for COVID-19, and as a tool of monitoring progress after nutritional supplementation.

Metabolomics has attracted the attention of health researchers because it is a sensitive method able to capture metabolic dysfunctions caused by or predicting the presence of a disease.5 Their unique advantage is that it combines the genetic variability of a person and the individual dietary and lifestyle preferences that affect the phenotype, which is metabolites. Significant progress has been made for the identification of metabolic biomarkers in chronic diseases,6 though the application of metabolomics as a tool of nutritional deficiency assessment is limited to few nutrients. Targeted metabolomics, which provides the absolute quantification of metabolites, can capture the functional adequacy of nutrients by measuring the metabolic intermediates of enzymatic reactions regulated by the nutrients. For example, methylmalonic acid, a metabolite produced by methylmalonyl-CoA regulated by the bioavailability of B12, has been established in clinical practice. It requires a multidisciplinary approach, including nutritionists, biologists, biochemists, biostatisticians and physicians, to implement metabolomics into clinical practice.7

Lastly, it is important to note that the optimal dosing of micronutrients has not been established for clinical practice either for human studies. McAuliffe et al1 mention that some groups may require doses higher than the Recommended Dietary Allowance (RDA) to meet the metabolic demands. Indeed, autoimmune diseases have been linked to vitamin D resistance, where higher amounts of that vitamin are required to exert its immunoregulatory effect.8 Again, the profiling of metabolic products of micronutrients will provide a personalised overview of nutrient needs.

Now that we are facing the COVID-19 pandemic, actions must be taken so that practitioners are trained for the evaluation of the nutritional status using current methodologies but also promote measures for the validation of metabolomics nutritional biomarkers.

[Nutrimuscle-Conseils]

Dietary micronutrients in the wake of COVID-19: an appraisal of evidence with a focus on high-risk groups and preventative healthcare
Shane McAuliffe BMJ Nutr 2020

Existing micronutrient deficiencies, even if only a single micronutrient, can impair immune function and increase susceptibility to infectious disease. Certain population groups are more likely to have micronutrient deficiencies, while certain disease pathologies and treatment practices also exacerbate risk, meaning these groups tend to suffer increased morbidity and mortality from infectious diseases. Optimisation of overall nutritional status, including micronutrients, can be effective in reducing incidence of infectious disease. Micronutrient deficiencies are rarely recognised but are prevalent in the UK, as well as much more widely, particularly in high-risk groups susceptible to COVID-19. Practitioners should be aware of this fact and should make it a consideration for the screening process in COVID-19, or when screening may be difficult or impractical, to ensure blanket treatment as per the best practice guidelines. Correction of established micronutrient deficiencies, or in some cases assumed suboptimal status, has the potential to help support immune function and mitigate risk of infection. The effects of and immune response to COVID-19 share common characteristics with more well-characterised severe acute respiratory infections. Correction of micronutrient deficiencies has proven effective in several infectious diseases and has been shown to promote favourable clinical outcomes. Micronutrients appear to play key roles in mediating the inflammatory response and such effects may be enhanced through correction of deficiencies. Many of those at highest risk during the COVID-19 pandemic are also populations at highest risk of micronutrient deficiencies and poorer overall nutrition. Correction of micronutrient deficiencies in established COVID-19 infection may contribute to supporting immune response to infection in those at highest risk. There is a need for further research to establish optimal public health practice and clinical intervention regimens.