
L'analyse protéomique révèle un remodelage induit par l'entraînement physique de la sécrétion d'hépatokines et découvre le syndécan-4 en tant que régulateur du métabolisme des lipides hépatiques
William DeNardo Molecular Metabolism Disponible en ligne le 2 avril 2022, 101491
• L'entraînement physique remodèle la sécrétion d'hépatokines.
• Les facteurs sécrétés régulés par l'exercice améliorent l'action de l'insuline dans le muscle squelettique.
• Syndecan-4 (SDC4) est une nouvelle hépatokine induite par l'exercice.
• SDC4 réduit l'absorption hépatique des acides gras et la stéatose hépatique.
Objectif
La stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) est liée à une altération du métabolisme des lipides et à une résistance systémique à l'insuline, qui est en partie médiée par une altération de la sécrétion de protéines hépatiques appelées hépatokines. Une activité physique régulière peut résoudre la NAFLD et améliorer ses comorbidités métaboliques, cependant, les effets de l'entraînement physique sur la sécrétion d'hépatokines et l'impact métabolique des hépatokines régulées par l'exercice dans la NAFLD restent non résolus. Ici, nous avons examiné l'effet de l'entraînement physique d'endurance sur les protéines sécrétées par les hépatocytes dans le but d'identifier les protéines qui régulent le métabolisme et réduisent la gravité de la NAFLD.
Méthodes
Des souris C57BL/6 ont été nourries avec un régime riche en graisses pendant six semaines pour induire la NAFLD. Les souris ont été entraînées à l'exercice pendant six semaines supplémentaires, tandis que le groupe témoin est resté sédentaire. Les hépatocytes ont été isolés deux jours après le dernier exercice, et les protéines intracellulaires et sécrétées ont été détectées à l'aide de la spectrométrie de masse sans étiquette. Des facteurs sécrétés par les hépatocytes ont été appliqués au muscle squelettique et au foie ex vivo et l'action de l'insuline et le métabolisme des acides gras ont été évalués. Syndecan-4 (SDC4), identifié comme une hépatokine sensible à l'exercice, a été surexprimé dans le foie de souris utilisant un virus adéno-associé. L'homéostasie énergétique du corps entier a été évaluée par calorimétrie indirecte et le métabolisme du muscle squelettique et du foie a été évalué à l'aide de techniques radiométriques.
Résultats
L'analyse protéomique a détecté 2657 protéines intracellulaires et 1593 protéines sécrétées à partir d'hépatocytes de souris. L'entraînement physique a remodelé le protéome des hépatocytes, avec des différences dans 137 protéines intracellulaires et 35 protéines sécrétées. L'analyse de l'enrichissement des protéines sécrétées par les hépatocytes a révélé un enrichissement des protéines suppressives de tumeurs et des protéines impliquées dans le métabolisme des lipides et la fonction mitochondriale, ainsi que la suppression des oncogènes et des régulateurs du stress oxydatif. Les facteurs sécrétés par les hépatocytes de souris entraînées à l'exercice ont amélioré l'action de l'insuline dans le muscle squelettique et augmenté l'oxydation des acides gras hépatiques. La surexpression spécifique des hépatocytes de SDC4 a réduit la stéatose hépatique, qui était associée à une absorption réduite d'acides gras hépatiques, et a atténué l'expression des gènes pro-inflammatoires et pro-fibrotiques. Le traitement des hépatocytes avec l'ectodomaine recombinant de SDC4 (forme sécrétée) a récapitulé ces effets avec une réduction de l'absorption des acides gras, du stockage des lipides et de la surface des gouttelettes lipidiques.
conclusion
Le remodelage de la sécrétion d'hépatokines est une adaptation à un entraînement physique régulier qui est associée à des modifications du métabolisme dans le foie et les muscles squelettiques. SDC4 est une nouvelle hépatokine sensible à l'exercice qui diminue l'absorption des acides gras et réduit la stéatose dans le foie. En comprenant les changements protéomiques dans les hépatocytes avec l'exercice, ces résultats ont un potentiel pour la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques pour la NAFLD.