Le point sur la vitamine D contre le cancer?

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Traduction de l'étude

Vitamine D à haute dose pour la gestion de l'érythème toxique de la chimiothérapie chez les patients hospitalisés
Cuong V. Nguyen, JAMA Dermatol. Publié en ligne le 21 décembre 2022.

L'érythème toxique de la chimiothérapie (TEC) est un terme unificateur pour le large spectre de réactions cytotoxiques cutanées dépendantes de la dose qui peuvent survenir lors de la réception d'agents chimiothérapeutiques.1 Dans les cas aigus de TEC, les patients peuvent développer un érythème sévère, des douleurs, un gonflement et / ou des cloques, qui peuvent nécessiter une prise en charge hospitalière. Cependant, les options thérapeutiques pour TEC sont limitées. L'arrêt, le report ou la modification de la dose de la chimiothérapie sont les seules méthodes fiables de résolution de la TEC. Les agents de soutien, tels que les corticostéroïdes topiques puissants, les kératolytiques topiques, les soins des plaies et le contrôle de la douleur, ont une réponse variable. Ces agents sont associés à une amélioration relativement lente, impliquant 2 à 4 semaines de récupération après l'interruption de la chimiothérapie.1

Dans cette série de cas, nous avons décrit 6 patients vus au service de consultation de dermatologie hospitalière pour l'évaluation et la prise en charge des TEC. Les patients ont reçu de la vitamine D à forte dose avec une amélioration rapide des symptômes cutanés.

Méthodes
Les patients qui ont été évalués pour la TEC par le service consultatif de dermatologie d'un centre médical universitaire et qui ont reçu de la vitamine D à forte dose de janvier 2019 à juillet 2022 ont été examinés. Les antécédents oncologiques et les caractéristiques cliniques ont été extraits des dossiers de santé électroniques. Le comité d'examen institutionnel de la Northwestern University a approuvé cette série de cas rétrospectifs et a renoncé à l'exigence de consentement éclairé car des données anonymisées ont été utilisées. Nous avons suivi la directive de déclaration AJO.

Résultats
Six patients hospitalisés (âge moyen [intervalle], 54,5 [36-68] ans) atteints de TEC ont reçu une dose élevée de vitamine D (caractéristiques cliniques résumées dans le tableau). Cinq patients avaient une affection hématologique (4 avec une leucémie myéloïde aiguë ; 1 avec une anémie aplasique) nécessitant une chimiothérapie d'induction avant la greffe de cellules souches hématopoïétiques. Un patient a développé une TEC secondaire au régorafénib pour le traitement du glioblastome multiforme. Le diagnostic de TEC a été établi par la présentation clinique, avec 5 des 6 patients subissant une biopsie. Les résultats de la biopsie chez 3 patients étaient compatibles avec un diagnostic de TEC, tandis que les résultats chez 2 patients ont montré une dermatite périvasculaire non spécifique. Le début de la TEC s'est produit après une moyenne (intervalle) de 8,5 (5-16) jours après l'administration du médicament coupable. La vitamine D, 50000 UI (pour 1 patient) à 100000 UI (pour 5 patients), a été administrée une fois avec une administration répétée en 7 jours (délai moyen [intervalle] jusqu'à la première administration depuis l'apparition de l'éruption cutanée, 4,3 [1-7] jours ). Des corticostéroïdes topiques avec triamcinolone, 0,1 %, ou clobétasol, 0,05 %, des pommades ont également été prescrits.

Tous les patients ont présenté une amélioration symptomatique de la douleur, du prurit ou de l'enflure le lendemain et une amélioration de la rougeur en 1 à 4 jours. La figure fournit des images cliniques représentatives avant et après un traitement à haute dose de vitamine D.

Discussion
La vitamine D à forte dose a été utilisée hors AMM pour traiter les lésions cutanées aiguës dues aux rayons UV liés au soleil.2 Administrée en doses uniques de 50 000 à 200 000 UI, la vitamine D a une réponse anti-inflammatoire dose-dépendante, réduisant rougeur et gonflement dans les 24 à 48 heures suivant la prise sans augmentation substantielle des taux sériques de vitamine D ou de calcium.2 L'amélioration de la régénération épidermique et de la suppression inflammatoire est probablement secondaire à une régulation positive de l'autophagie des macrophages M2.3

L'administration de doses élevées de vitamine D à des doses uniques de 200 000 à 600 000 UI chez des patients atteints d'une maladie grave semble être sans danger, sans conséquences néfastes sur la mortalité à 90 jours et la durée du séjour à l'hôpital ni risque accru d'événements indésirables graves.4, 5 De même, l'utilisation de doses élevées de vitamine D chez les patients atteints d'un cancer avancé ou métastatique n'augmente pas le risque de progression du cancer ni ne diminue la réponse au traitement du cancer.6

Cette étude a trouvé une réduction du temps d'amélioration du TEC de 2 à 4 semaines à 1 à 4 jours. Ces résultats suggèrent que la vitamine D à haute dose fournit une nouvelle stratégie de traitement en milieu hospitalier pour soulager les lésions épidermiques aiguës associées aux TEC. Les limites de l'étude comprennent la petite taille de la cohorte, la conception rétrospective, le manque de suivi à long terme et la source de données monocentrique. Une enquête plus approfondie est nécessaire pour identifier le dosage optimal de vitamine D à haute dose, délimiter les problèmes de sécurité et le rôle potentiel dans le traitement du cancer, et établir si une réponse durable chez les patients sous chimiothérapie continue, comme en ambulatoire, est possible.

La supplémentation en vitamine D3 favorise les cellules T régulatrices pour maintenir l'homéostasie immunitaire après la chirurgie pour les premiers stades du cancer colorectal
PATNAPA SRICHOMCHEY, In Vivo janvier 2023, 37 (1) 286-293 ;

Contexte/objectif : La vitamine D3 (VD3) affecte la régulation du système immunitaire, y compris la différenciation et la fonction des cellules T régulatrices (Tregs). Les Tregs jouent un rôle important dans le maintien de l'homéostasie immunitaire chez les patients atteints d'un cancer colorectal (CCR). Les effets de VD3 sur Tregfonction immunitaire associée ont été étudiées chez des patients thaïlandais aux premiers stades du CCR.

Matériels et méthodes : Vingt-huit patients ont été randomisés dans l'un des deux groupes : non traités ou traités par VD3 pendant 3 mois. Des échantillons de sang total ont été prélevés au départ, puis à 1 et 3 mois. Les cellules mononucléaires du sang périphérique ont été isolées et les populations de cellules Treg positives pour la boîte de forkhead P3 ont été analysées par cytométrie en flux. Les niveaux de cytokines associées aux Treg, l'interleukine 10 (IL-10) et le facteur de croissance transformant bêta 1 (TGF-β1), ont été mesurés par des dosages immuno-enzymatiques.

Résultats : les taux sériques de VD3 du groupe traité par VD3 ont été significativement augmentés à 1 (p=0,017) et 3 mois (p<0,001) par rapport au groupe témoin non traité. Le pourcentage moyen de Tregs s'est maintenu entre 1 et 3 mois dans le groupe traité par VD3. À 3 mois, le groupe non traité avait des taux de Treg significativement inférieurs à ceux du groupe traité au VD3 (p = 0,043). Les taux sériques d'IL-10 du groupe traité au VD3 ont été statistiquement augmentés à 1 mois par rapport au groupe témoin (p = 0,032). Aucune différence significative dans les taux sériques de TGF-β1 n'a été observée entre les deux groupes. Cependant, le niveau de TGF-β1 dans le groupe traité au VD3 à 1 mois était inférieur à celui du groupe témoin.

Conclusion : Nos résultats suggèrent que la supplémentation en VD3 peut maintenir les réponses immunitaires dans les premiers stades du CCR, aidant à contrôler la fonction Treg. Par conséquent, le VD3 doit être complété pour maintenir l'homéostasie immunitaire, en particulier chez les patients présentant une carence en vitamine D

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Regular use of vitamin D supplement is associated with fewer melanoma cases compared to non-use: a cross-sectional study in 498 adult subjects at risk of skin cancers
Kanasuo, Emilia; Melanoma Research December 28, 2022.

There are conflicting results on the role of vitamin D system in cutaneous carcinogenesis. Therefore, it was investigated whether the use of oral vitamin D supplements associates with photoaging, actinic keratoses, pigment cell nevi, and skin cancers. In this cross-sectional study, 498 adults (aged 21–79 years, 253 males, 245 females, 96 with immunosuppression) subjects at risk of any type of skin cancer were examined, and possible confounding factors were evaluated. The subjects were divided into three groups based on their self-reported use of oral vitamin D supplements: non-use, occasional use, or regular use. The serum level of 25-hydroxyvitamin-D3 was analyzed in 260 subjects. In 402 immunocompetent subjects, vitamin D use did not associate with photoaging, actinic keratoses, nevi, basal, and squamous cell carcinoma. In contrast, there were lower percentages of subjects with a history of past or present melanoma (32/177, 18.1% versus 32/99, 32.3%, P = 0.021) or any type of skin cancer (110/177, 62.1% versus 74/99, 74.7%, P = 0.027) among regular users compared to non-users. In the logistic regression analysis, the odds ratio for melanoma was 0.447 (P = 0.016, 95% confidence interval, 0.231–0.862) among regular users. Furthermore, the investigator-estimated risk class of skin cancers was significantly lower among regular users. Serum 25-hydroxyvitamin-D3 did not show marked associations with skin-related parameters. The results on 96 immunosuppressed subjects were somewhat similar, although the number of subjects was low.

In conclusion, regular use of vitamin D associates with fewer melanoma cases, when compared to non-use, but the causality between them is obscure.

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Traduction de l'étude

L'utilisation régulière de suppléments de vitamine D est associée à moins de cas de mélanome par rapport à la non-utilisation : une étude transversale menée auprès de 498 sujets adultes à risque de cancers de la peau
Kanasuo, Émilie ; Recherche sur le mélanome 28 décembre 2022.

Il existe des résultats contradictoires sur le rôle du système de la vitamine D dans la carcinogenèse cutanée. Par conséquent, il a été étudié si l'utilisation de suppléments oraux de vitamine D était associée au photovieillissement, aux kératoses actiniques, aux naevus pigmentaires et aux cancers de la peau. Dans cette étude transversale, 498 adultes (âgés de 21 à 79 ans, 253 hommes, 245 femmes, 96 immunosupprimés) sujets à risque de tout type de cancer de la peau ont été examinés et les éventuels facteurs de confusion ont été évalués. Les sujets ont été divisés en trois groupes en fonction de leur utilisation autodéclarée de suppléments oraux de vitamine D : non-utilisation, utilisation occasionnelle ou utilisation régulière. Le taux sérique de 25-hydroxyvitamine-D3 a été analysé chez 260 sujets. Chez 402 sujets immunocompétents, l'utilisation de la vitamine D n'était pas associée au photovieillissement, aux kératoses actiniques, aux naevus, aux carcinomes basaux et épidermoïdes. En revanche, il y avait des pourcentages plus faibles de sujets ayant des antécédents de mélanome passé ou présent (32/177, 18,1 % contre 32/99, 32,3 %, P = 0,021) ou de tout type de cancer de la peau (110/177, 62,1 % contre 74/99, 74,7 %, P = 0,027) parmi les utilisateurs réguliers par rapport aux non-utilisateurs. Dans l'analyse de régression logistique, l'odds ratio pour le mélanome était de 0,447 (P = 0,016, intervalle de confiance à 95 %, 0,231-0,862) chez les utilisateurs réguliers. De plus, la classe de risque de cancers de la peau estimée par l'investigateur était significativement plus faible chez les utilisateurs réguliers. La 25-hydroxyvitamine-D3 sérique n'a pas montré d'associations marquées avec les paramètres liés à la peau. Les résultats sur 96 sujets immunodéprimés étaient quelque peu similaires, même si le nombre de sujets était faible.

En conclusion, l'utilisation régulière de vitamine D est associée à moins de cas de mélanome, par rapport à la non-utilisation, mais la causalité entre eux est obscure.

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Serum 25-Hydroxyvitamin D and Cancer Risk: A Systematic Review of Mendelian Randomization Studies
by Thomas Lawler Nutrients 2023, 15(2), 422;

Epidemiological studies suggest that higher serum 25-hydroxyvitamin D is associated with lower risk for several cancers, including breast, prostate, colorectal, and lung cancers. To mitigate confounding, genetic instrumental variables (IVs) have been used to estimate causal associations between 25-hydroxivtamin D and cancer risk via Mendelian randomization (MR). We provide a systematic review of 31 MR studies concerning 25-hydroxyvitamin D and cancer incidence and mortality identified from biomedical databases. MR analyses were conducted almost exclusively in European-ancestry populations and identified no statistically significant associations between higher genetically predicted 25-hydroxyvitamin D and lower risk for total cancer or colorectal, breast, prostate, lung, or pancreatic cancers. In recent studies including ≥80 genetic IVs for 25-hydroxyvitamin D, null associations were reported for total cancer (odds ratio [95% confidence interval] per 1-standard deviation increase: 0.98 [0.93–1.04]), breast (1.00 [0.98–1.02]), colorectal (0.97 [0.88–1.07]), prostate (0.99 [0.98–1.01]), and lung cancer (1.00 [0.93–1.03]). A protective association was observed for ovarian cancer in the Ovarian Cancer Association Consortium (0.78 [0.63–0.96] per 20 nmol/L increase, p-trend = 0.03), but not in the UK Biobank (1.10 [0.80–1.51]). Null associations were reported for other tumor sites (bladder, endometrium, uterus, esophagus, oral cavity and pharynx, kidney, liver, thyroid, or neural cells). An inconsistent protective association for cancer-specific mortality was also observed.

Results from MR analyses do not support causal associations between 25-hydroxyvitamin D and risk for cancer incidence or mortality. Studies including non-White populations may be valuable to understand low 25-hydroxyvitamin D as a modifiable risk factor in populations with a higher risk of common cancers, including African ancestry individuals.

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Traduction de l'étude

25-hydroxyvitamine D sérique et risque de cancer : une revue systématique des études de randomisation mendélienne
par Thomas Lawler Nutriments 2023, 15(2), 422;

Des études épidémiologiques suggèrent qu'une 25-hydroxyvitamine D sérique plus élevée est associée à un risque plus faible de plusieurs cancers, notamment les cancers du sein, de la prostate, colorectal et du poumon. Pour atténuer la confusion, des variables génétiques instrumentales (VI) ont été utilisées pour estimer les associations causales entre la 25-hydroxytamine D et le risque de cancer via la randomisation mendélienne (MR). Nous fournissons une revue systématique de 31 études MR concernant la 25-hydroxyvitamine D et l'incidence et la mortalité par cancer identifiées à partir de bases de données biomédicales. Les analyses RM ont été menées presque exclusivement dans des populations d'ascendance européenne et n'ont identifié aucune association statistiquement significative entre une 25-hydroxyvitamine D plus élevée prédite génétiquement et un risque plus faible de cancer total ou de cancer colorectal, du sein, de la prostate, du poumon ou du pancréas. Dans des études récentes incluant ≥ 80 IV génétiques pour la 25-hydroxyvitamine D, des associations nulles ont été rapportées pour le cancer total (odds ratio [intervalle de confiance à 95 %] par augmentation d'un écart type : 0,98 [0,93–1,04]), le sein (1,00 [0,98 –1,02]), colorectal (0,97 [0,88–1,07]), cancer de la prostate (0,99 [0,98–1,01]) et cancer du poumon (1,00 [0,93–1,03]). Une association protectrice a été observée pour le cancer de l'ovaire dans l'Ovarian Cancer Association Consortium (0,78 [0,63–0,96] par augmentation de 20 nmol/L, tendance p = 0,03), mais pas dans la UK Biobank (1,10 [0,80–1,51]). Des associations nulles ont été signalées pour d'autres sites tumoraux (vessie, endomètre, utérus, œsophage, cavité buccale et pharynx, rein, foie, thyroïde ou cellules neurales). Une association protectrice incohérente pour la mortalité spécifique au cancer a également été observée.

Les résultats des analyses RM n'étayent pas les associations causales entre la 25-hydroxyvitamine D et le risque d'incidence du cancer ou de mortalité. Des études incluant des populations non blanches peuvent être utiles pour comprendre une faible teneur en 25-hydroxyvitamine D en tant que facteur de risque modifiable dans les populations présentant un risque plus élevé de cancers courants, y compris les personnes d'ascendance africaine.

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Impact of Common Vitamin D–Binding Protein Isoforms on Supplemental Vitamin D3 and/or Calcium Effects on Colorectal Adenoma Recurrence Risk
A Secondary Analysis of a Randomized Clinical Trial
David Corley Gibbs JAMA Oncol. Published online January 26, 2023.

Key Points
Question Do functional missense variants encoding common vitamin D–binding protein (DBP) isoforms (DBP1s, DBP1f, and DBP2) modify vitamin D3 and/or calcium supplementation effects on colorectal adenoma recurrence risk?

Findings In this secondary analysis of a randomized clinical trial that included 1604 patients, the presence of the DBP2-encoding GC rs4588*A allele modified the effects of vitamin D3 and/or calcium supplementation on adenoma recurrence. Vitamin D3 plus calcium supplementation relative to placebo statistically significantly reduced adenoma risk (by 24%) among participants with DBP2 but not among participants without DBP2.

Meaning These findings suggest that individuals who inherit the DBP2-encoding rs4588*A allele may particularly benefit from vitamin D3 and/or calcium supplementation for colorectal adenoma prevention.

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Traduction de l'étude

Impact des isoformes communes de la protéine de liaison de la vitamine D sur les effets supplémentaires de la vitamine D3 et/ou du calcium sur le risque de récidive de l'adénome colorectal
Une analyse secondaire d'un essai clinique randomisé
David Corley Gibbs JAMA Oncol. Publié en ligne le 26 janvier 2023.

Points clés
Question Les variants fonctionnels faux-sens codant pour les isoformes communes de la protéine de liaison à la vitamine D (DBP) (DBP1s, DBP1f et DBP2) modifient-ils les effets de la supplémentation en vitamine D3 et/ou en calcium sur le risque de récidive de l'adénome colorectal ?

Résultats Dans cette analyse secondaire d'un essai clinique randomisé qui a inclus 1604 patients, la présence de l'allèle GC rs4588*A codant DBP2 a modifié les effets de la supplémentation en vitamine D3 et/ou en calcium sur la récidive de l'adénome. La supplémentation en vitamine D3 et en calcium par rapport au placebo a réduit de manière statistiquement significative le risque d'adénome (de 24 %) chez les participants atteints de DBP2, mais pas chez les participants sans DBP2.

Signification Ces résultats suggèrent que les personnes qui héritent de l'allèle rs4588*A codant DBP2 peuvent particulièrement bénéficier d'une supplémentation en vitamine D3 et/ou en calcium pour la prévention de l'adénome colorectal.

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Vitamin D Supplementation: Does It Have a Preventative or Therapeutic Role in Cancer?
Michael J. Duffy Nutrition and Cancer Volume 75, 2023 - Issue 2 Pages 450-460

Although best known for its role in skeletal health, a deficiency of vitamin D has also been implicated in cancer formation and progression. The aim of this article was to review the relationship between circulating levels of vitamin D {25(OH)D} and both the risk of developing cancer and outcome from cancer. We also reviewed the effects of vitamin D supplementation on cancer risk and outcome. Our primary focus was on patients with colorectal and breast cancer, as these are two of the cancer types best investigated with respect to the effects of vitamin D on cancer risk and outcome.

Based on our review of the literature, we conclude that although low circulating levels of 25(OH)D appears to be associated with an increased risk of developing breast and colorectal cancer, the available evidence suggests that supplementation of healthy subjects with vitamin D does not decrease cancer risk.

Supplementation may however, improve outcomes in patients who develop cancer, but this finding remains to be confirmed in an appropriately powered randomized clinical trial.

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Vitamin D-Binding Protein and Acute Myeloid Leukemia: A Genetic Association Analysis in Combination with Vitamin D Levels
Saeedeh Ghazaey Zidanloo Nutrition and Cancer Volume 75, 2023 - Issue 2Pages 470-481

Genetic variations in the vitamin D-binding protein (VDBP) may be associated with the plasma level of serum 25-hydroxyvitamin D. Furthermore, vitamin D deficiency increases the risk of acute myeloid leukemia (AML). This study aimed to examine the potential association of VDBP genetic variants (rs7041 and rs4588) with AML susceptibility. The polymorphisms in the VDBP gene and serum 25-hydroxyvitamin D levels were analyzed in 227 AML patients and 240 healthy controls enrolled in this study. Our data revealed that rs4588 CA and AA genotypes were significantly associated with AML susceptibility (OR = 1.483, p = 0.046; OR = 2.154, p = 0.013, respectively) and also with 61.59% vitamin D deficiency in the total group of AML patients. Under the TG co-dominant and dominant models, however, the rs7041 genotypes were significantly associated with AML protection (OR < 0.6; p < 0.05). In addition, vitamin D deficiency was prevalent in vitamin-D-deficient vs. sufficient AML patients who carried rs7041 and rs4588 mutant alleles (OR ≥ 2.2). Indeed, vitamin D deficiency and its interaction with the genetic variants of VDBP could change the risk of AML. Thus, vitamin D deficiency could be considered an important molecular factor in AML risk assessment.

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Traduction de l'étude

Protéine de liaison à la vitamine D et leucémie myéloïde aiguë : une analyse d'association génétique en combinaison avec les niveaux de vitamine D
Saeedeh Ghazaey Zidanloo Nutrition et Cancer Volume 75, 2023 - Numéro 2Pages 470-481

Des variations génétiques de la protéine de liaison à la vitamine D (VDBP) peuvent être associées au taux plasmatique de 25-hydroxyvitamine D sérique. De plus, une carence en vitamine D augmente le risque de leucémie myéloïde aiguë (LAM). Cette étude visait à examiner l'association potentielle des variants génétiques VDBP (rs7041 et rs4588) avec la susceptibilité à la LAM. Les polymorphismes du gène VDBP et les taux sériques de 25-hydroxyvitamine D ont été analysés chez 227 patients atteints de LAM et 240 témoins sains inscrits à cette étude. Nos données ont révélé que les génotypes rs4588 CA et AA étaient significativement associés à la sensibilité à la LAM (OR = 1,483, p = 0,046 ; OR = 2,154, p = 0,013, respectivement) et également à une carence en vitamine D de 61,59 % dans le groupe total de patients atteints de LAM. Dans les modèles co-dominant et dominant TG, cependant, les génotypes rs7041 étaient significativement associés à la protection contre la LAM (OR < 0,6 ; p < 0,05). De plus, la carence en vitamine D était prévalente chez les patients déficients en vitamine D par rapport aux patients atteints de LAM en quantité suffisante qui portaient les allèles mutants rs7041 et rs4588 (OR ≥ 2,2). En effet, la carence en vitamine D et son interaction avec les variants génétiques du VDBP pourraient modifier le risque de LAM. Ainsi, la carence en vitamine D pourrait être considérée comme un facteur moléculaire important dans l'évaluation du risque de LAM.

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The impact of vitamin D on cancer: A mini review
Gerbenn Seraphin J Steroid Biochem Mol Biol . 2023 Apr 11;231:106308.

In this review, we summarize the most recent advances in vitamin D cancer research to provide molecular clarity, as well as its translational trajectory across the cancer landscape. Vitamin D is well known for its role in regulating mineral homeostasis; however, vitamin D deficiency has also been linked to the development and progression of a number of cancer types. Recent epigenomic, transcriptomic, and proteomic studies have revealed novel vitamin D-mediated biological mechanisms that regulate cancer cell self-renewal, differentiation, proliferation, transformation, and death. Tumor microenvironmental studies have also revealed dynamic relationships between the immune system and vitamin D's anti-neoplastic properties.

These findings help to explain the large number of population-based studies that show clinicopathological correlations between circulating vitamin D levels and risk of cancer development and death. The majority of evidence suggests that low circulating vitamin D levels are associated with an increased risk of cancers, whereas supplementation alone or in combination with other chemo/immunotherapeutic drugs may improve clinical outcomes even further. These promising results still necessitate further research and development into novel approaches that target vitamin D signaling and metabolic systems to improve cancer outcomes.

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1,25(OH)2 D3 induced vitamin D receptor signaling negatively regulates endoplasmic reticulum-associated degradation (ERAD) and androgen receptor signaling in human prostate cancer cells
Yalcin Erzurumlu Cell Signal. 2023 Mar;103:110577.

Steroid hormone signaling is critical in the tumor progression and the regulation of physiological mechanisms such as endoplasmic reticulum-associated degradation (ERAD) and unfolded protein response (UPR) in prostate cancer. 1,25(OH)2 D3 is an active metabolite of vitamin D classified as a steroid hormone. It exhibits anti-tumor effects, including angiogenesis and suppression of cell cycle progression. Moreover, progressively reducing expression levels of vitamin D receptor (VDR) are observed in many cancer types, including the prostate.

In the present study, we investigated the molecular action of 1,25(OH)2 D3 on ERAD, UPR and androgenic signaling. We found that 1,25(OH)2 D3 negatively regulated the expression level of ERAD components and divergently controlled the inositol-requiring enzyme 1⍺ (IRE1⍺) and protein kinase RNA-like ER kinase (PERK) branches of UPR in LNCaP human prostate cancer cells. Also, similar results were obtained with another human prostate cancer cell line, 22Rv1. More strikingly, we found that androgenic signaling is negatively regulated by VDR signaling. Also, molecular docking supported the inhibitory effect of 1,25(OH)2 D3 on AR signaling. Moreover, we found VDR signaling suppressed tumor progression by decreasing c-Myc expression and reducing the epithelial-mesenchymal transition (EMT). Additionally, 1,25(OH)2 D3 treatment significantly inhibited the 3D-tumor formation of LNCaP cells.

Our results suggest that further molecular characterization of the action of VDR signaling in other cancer types such as estrogenic signal in breast cancer will provide important contributions to a better understanding of the roles of steroid hormone receptors in carcinogenesis processes.

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Traduction de l'étude

La signalisation du récepteur de la vitamine D induite par la 1,25(OH)2 D3 régule négativement la dégradation associée au réticulum endoplasmique (ERAD) et la signalisation du récepteur des androgènes dans les cellules cancéreuses de la prostate humaine
Signal cellulaire Yalcin Erzurumlu. 2023 mars;103:110577.

La signalisation des hormones stéroïdes est essentielle dans la progression tumorale et la régulation des mécanismes physiologiques tels que la dégradation associée au réticulum endoplasmique (ERAD) et la réponse des protéines dépliées (UPR) dans le cancer de la prostate. La 1,25(OH)2 D3 est un métabolite actif de la vitamine D classée comme hormone stéroïde. Il présente des effets anti-tumoraux, y compris l'angiogenèse et la suppression de la progression du cycle cellulaire. De plus, une réduction progressive des niveaux d'expression du récepteur de la vitamine D (VDR) est observée dans de nombreux types de cancer, y compris celui de la prostate.

Dans la présente étude, nous avons étudié l'action moléculaire de la 1,25(OH)2 D3 sur l'ERAD, l'UPR et la signalisation androgénique. Nous avons constaté que 1,25(OH)2 D3 régulait négativement le niveau d'expression des composants ERAD et contrôlait de manière divergente les branches de l'enzyme nécessitant l'inositol 1⍺ (IRE1⍺) et de la protéine kinase ARN-like ER kinase (PERK) de l'UPR dans le LNCaP humain. cellules cancéreuses de la prostate. En outre, des résultats similaires ont été obtenus avec une autre lignée cellulaire de cancer de la prostate humaine, 22Rv1. Plus frappant encore, nous avons constaté que la signalisation androgénique est régulée négativement par la signalisation VDR. De plus, l'amarrage moléculaire a soutenu l'effet inhibiteur de 1,25(OH)2 D3 sur la signalisation AR. De plus, nous avons constaté que la signalisation VDR supprimait la progression tumorale en diminuant l'expression de c-Myc et en réduisant la transition épithéliale-mésenchymateuse (EMT). De plus, le traitement à la 1,25(OH)2D3 a significativement inhibé la formation de tumeurs 3D des cellules LNCaP.

Nos résultats suggèrent qu'une caractérisation moléculaire plus poussée de l'action de la signalisation VDR dans d'autres types de cancer, tels que le signal œstrogénique dans le cancer du sein, apportera des contributions importantes à une meilleure compréhension des rôles des récepteurs d'hormones stéroïdiennes dans les processus de cancérogenèse.

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Efficacy of vitamin D3 supplementation on cancer mortality: Systematic review and individual patient data meta-analysis of randomised controlled trials
Sabine Kuznia Ageing Research Reviews Volume 87, June 2023, 101923

To evaluate the effect of vitamin D3 supplementation on cancer mortality in the general population and on prognosis in cancer patients, a systematic review and meta-analysis of randomised, placebo-controlled trials (RCTs) and individual patient data (IPD) was conducted.

Overall, 14 RCTs with a total of 104,727 participants (2015 cancer deaths) were identified and 7 RCTs, including 90 % of all study participants (n = 94,068), could be included in the IPD meta-analyses.

The main meta-analysis of the 14 RCTs yielded a statistically non-significant reduction in cancer mortality by 6 % (risk ratio (RR) [95%-confidence interval (95%CI)]: 0.94 [0.86–1.02]).

Subgroup analyses revealed a 12 % lower cancer mortality in the vitamin D3 group compared with the placebo group in 10 trials with a daily dosing regimen (RR [95%CI]: 0.88 [0.78–0.98]), whereas no mortality reduction was seen in 4 trials using a bolus regimen (RR [95%CI]: 1.07 [0.91–1.24]; p-value for interaction: 0.042). The IPD meta-analysis (RR [95%CI]: 0.93 [0.84; 1.02]) confirmed the finding of all trials. The IPD were used to test effect modification by age, sex, body mass index, ethnicity, baseline serum 25-hydroxyvitamin D concentration, adherence and cancer-related factors but no statistically significant findings were obtained in meta-analyses of all trials.

When restricted to trials with daily dosing in a post-hoc analysis, adults aged ≥ 70 years (RR [95%CI]: 0.83 [0.77; 0.98]) and subjects with vitamin D3 therapy initiation before cancer diagnosis (RR [95%CI]: 0.87 [0.69; 0.99]) appeared to benefit most from daily vitamin D3 supplementation. Measurements of baseline 25-hydroxyvitamin D levels and inclusion of other than non-Hispanic White adults were too sparse in the trials to draw conclusions.

Results for all-cause and cancer-specific survival of participants with cancer were comparable to those obtained in the general population for cancer mortality.

In conclusion, vitamin D3 did not reduce cancer mortality in the main meta-analysis of all RCTs because the observed risk reduction by 6 % was not statistically significant. However, a subgroup analysis revealed that vitamin D3 administered daily, in contrast to bolus supplementation, reduced cancer mortality by 12 %.

[Nutrimuscle-Diététique]

Traduction de l'étude

Efficacité de la supplémentation en vitamine D3 sur la mortalité par cancer : examen systématique et méta-analyse des données individuelles des patients d'essais contrôlés randomisés
Sabine Kuznia Revues de recherche sur le vieillissement Volume 87, juin 2023, 101923

Pour évaluer l'effet de la supplémentation en vitamine D3 sur la mortalité par cancer dans la population générale et sur le pronostic chez les patients cancéreux, une revue systématique et une méta-analyse d'essais randomisés contrôlés par placebo (ECR) et de données individuelles sur les patients (IPD) ont été menées.

Dans l'ensemble, 14 ECR avec un total de 104 727 participants (décès par cancer en 2015) ont été identifiés et 7 ECR, incluant 90 % de tous les participants à l'étude (n = 94 068), ont pu être inclus dans les méta-analyses IPD.

La principale méta-analyse des 14 ECR a donné une réduction statistiquement non significative de la mortalité par cancer de 6 % (risque relatif (RR) [intervalle de confiance à 95 % (IC à 95 %)] : 0,94 [0,86–1,02]).

Des analyses de sous-groupes ont révélé une mortalité par cancer inférieure de 12 % dans le groupe vitamine D3 par rapport au groupe placebo dans 10 essais avec un schéma posologique quotidien (RR [IC 95 %] : 0,88 [0,78–0,98]), alors qu'aucune réduction de la mortalité n'a été observée dans 4 essais utilisant un régime bolus (RR [IC à 95 %] : 1,07 [0,91–1,24] ; valeur de p pour l'interaction : 0,042). La méta-analyse IPD (RR [IC à 95 %] : 0,93 [0,84 ; 1,02]) a confirmé les résultats de tous les essais. Les IPD ont été utilisées pour tester la modification des effets en fonction de l'âge, du sexe, de l'indice de masse corporelle, de l'origine ethnique, de la concentration sérique initiale de 25-hydroxyvitamine D, de l'observance et des facteurs liés au cancer, mais aucun résultat statistiquement significatif n'a été obtenu dans les méta-analyses de tous les essais.

Lorsqu'ils sont limités aux essais avec dosage quotidien dans une analyse post-hoc, les adultes âgés de ≥ 70 ans (RR [IC à 95 %] : 0,83 [0,77 ; 0,98]) et les sujets ayant commencé un traitement à la vitamine D3 avant le diagnostic de cancer (RR [IC à 95 %] ] : 0,87 [0,69 ; 0,99]) semblent bénéficier le plus d'une supplémentation quotidienne en vitamine D3. Les mesures des niveaux de base de 25-hydroxyvitamine D et l'inclusion d'adultes blancs autres que non hispaniques étaient trop rares dans les essais pour tirer des conclusions.

Les résultats pour la survie toutes causes confondues et spécifique au cancer des participants atteints de cancer étaient comparables à ceux obtenus dans la population générale pour la mortalité par cancer.

En conclusion, la vitamine D3 n'a pas réduit la mortalité par cancer dans la méta-analyse principale de tous les ECR, car la réduction du risque observée de 6 % n'était pas statistiquement significative. Cependant, une analyse de sous-groupe a révélé que la vitamine D3 administrée quotidiennement, contrairement à la supplémentation en bolus, réduisait la mortalité par cancer de 12 %.