La glucosamine pour allonger la longévité?

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Relationship between glucosamine use and the risk of lung cancer: data from a nationwide prospective cohort study
Guowei Li Eur Respir J. 2022 Mar 10;59(3):2101399.

Background: Research on glucosamine shows anti-inflammatory and anti-cancer benefits with minimal adverse effects. We aimed to explore the relationship between use of glucosamine and risk of lung cancer and lung cancer mortality based on data from the large-scale nationwide prospective UK Biobank cohort study.

Methods: Participants were enrolled between 2006 and 2010 and followed-up to 2020. The Cox proportional hazards model was used to assess the relationship between glucosamine use and risk of lung cancer and lung cancer mortality. Subgroup analyses and sensitivity analyses were performed to explore the potential effect modifications and the robustness of the main findings.

Results: 439 393 participants (mean age 56 years; 53% females) with a mean follow-up of 11 years were included for analyses. 82 603 (18.80%) participants reported regular use of glucosamine at baseline. During follow-up, 1971 (0.45%) lung cancer events were documented. Glucosamine use was significantly associated with a decreased risk of lung cancer (hazard ratio (HR) 0.84, 95% CI 0.75-0.92; p<0.001) and lung cancer mortality (HR 0.88, 95% CI 0.81-0.96; p=0.002) in fully adjusted models. A stronger association between glucosamine use and decreased lung cancer risk was observed in participants with a family history of lung cancer when compared with those without a family history.

Conclusion: Regular use of glucosamine was significantly related with decreased risk of lung cancer and lung cancer mortality, based on data from this nationwide prospective cohort study.

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Traduction de l'étude

Relation entre l'utilisation de glucosamine et le risque de cancer du poumon : données d'une étude de cohorte prospective à l'échelle nationale
Guowei Li Eur Respir J. 2022 Mar 10;59(3):2101399.

Contexte : La recherche sur la glucosamine montre des avantages anti-inflammatoires et anticancéreux avec des effets indésirables minimes. Notre objectif était d'explorer la relation entre l'utilisation de la glucosamine et le risque de cancer du poumon et de mortalité par cancer du poumon sur la base des données de l'étude de cohorte prospective à grande échelle de la UK Biobank à l'échelle nationale.

Méthodes : Les participants ont été recrutés entre 2006 et 2010 et suivis jusqu'en 2020. Le modèle à risques proportionnels de Cox a été utilisé pour évaluer la relation entre l'utilisation de glucosamine et le risque de cancer du poumon et de mortalité par cancer du poumon. Des analyses de sous-groupes et des analyses de sensibilité ont été réalisées pour explorer les modifications potentielles des effets et la robustesse des principaux résultats.

Résultats : 439 393 participants (âge moyen 56 ans ; 53 % de femmes) avec un suivi moyen de 11 ans ont été inclus pour les analyses. 82 603 (18,80 %) participants ont déclaré utiliser régulièrement de la glucosamine au départ. Au cours du suivi, 1971 (0,45 %) événements de cancer du poumon ont été documentés. L'utilisation de glucosamine était significativement associée à une diminution du risque de cancer du poumon (rapport de risque (HR) 0,84, IC à 95 % 0,75-0,92 ; p<0,001) et de mortalité par cancer du poumon (HR 0,88, IC à 95 % 0,81-0,96 ; p = 0,002) dans des modèles entièrement ajustés. Une association plus forte entre l'utilisation de glucosamine et la diminution du risque de cancer du poumon a été observée chez les participants ayant des antécédents familiaux de cancer du poumon par rapport à ceux sans antécédents familiaux.

Conclusion : L'utilisation régulière de glucosamine était significativement liée à une diminution du risque de cancer du poumon et de la mortalité par cancer du poumon, d'après les données de cette étude de cohorte prospective à l'échelle nationale.

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Glucosamine Use and Risk of Colorectal Cancer: Results from UK Biobank
Elizabeth D Kantor Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2022 Mar 1;31(3):647-653.

Abstract
Background: Use of the dietary supplement glucosamine has been associated with reduced risk of colorectal cancer; however, it remains unclear if the association varies by screening status, time, and other factors.

Methods: We therefore evaluated these questions in UK Biobank. Multivariable-adjusted HRs and 95% confidence intervals (95% CI) were estimated using Cox proportional hazards regression.

Results: No association was observed between use of glucosamine and risk of colorectal cancer overall (HR = 0.94; 95% CI, 0.85-1.04). However, the association varied by screening status (Pinteraction = 0.05), with an inverse association observed only among never-screened individuals (HR = 0.86; 95% CI, 0.76-0.98). When stratified by study time, an inverse association was observed in early follow-up among those entering the cohort in early years (2006-2008; HR = 0.80; 95% CI, 0.67-0.95). No heterogeneity was observed by age, sex, body mass index, smoking status, or use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs.

Conclusions: While there was no association between glucosamine use and colorectal cancer overall, the inverse association among never-screened individuals mirrors our observations in prior exploratory analyses of U.S. cohorts. The National Health Service Bowel Cancer Screening Program started in 2006 in England and was more widely implemented across the UK by 2009/2010. In line with this, we observed an inverse association limited to early follow-up in those surveyed from 2006 to 2008, before screening was widely implemented.

Impact: These data suggest that unscreened individuals may benefit from use of glucosamine; however, further studies are needed to confirm the interplay of screening and timing.

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Utilisation de la glucosamine et risque de cancer colorectal : résultats de la biobanque britannique
Elizabeth D Kantor Cancer Epidemiol Biomarkers Préc. 1 mars 2022;31(3):647-653.

Abstrait
Contexte : L'utilisation du complément alimentaire glucosamine a été associée à un risque réduit de cancer colorectal ; cependant, on ne sait pas si l'association varie selon le statut de dépistage, le temps et d'autres facteurs.

Méthodes : Nous avons donc évalué ces questions dans UK Biobank. Les HR ajustés à plusieurs variables et les intervalles de confiance à 95 % (IC à 95 %) ont été estimés à l'aide de la régression des risques proportionnels de Cox.

Résultats : Aucune association n'a été observée entre l'utilisation de glucosamine et le risque global de cancer colorectal (HR = 0,94 ; IC à 95 %, 0,85-1,04). Cependant, l'association variait selon le statut de dépistage (Pinteraction = 0,05), avec une association inverse observée uniquement chez les individus jamais dépistés (HR = 0,86 ; IC à 95 %, 0,76-0,98). Une fois stratifiée selon la durée de l'étude, une association inverse a été observée dans le suivi précoce parmi les personnes entrant dans la cohorte au cours des premières années (2006-2008 ; RR = 0,80 ; IC à 95 %, 0,67-0,95). Aucune hétérogénéité n'a été observée selon l'âge, le sexe, l'indice de masse corporelle, le statut tabagique ou l'utilisation d'anti-inflammatoires non stéroïdiens.

Conclusions : Bien qu'il n'y ait eu aucune association entre l'utilisation de glucosamine et le cancer colorectal dans l'ensemble, l'association inverse chez les individus jamais dépistés reflète nos observations dans les analyses exploratoires antérieures des cohortes américaines. Le programme de dépistage du cancer de l'intestin du National Health Service a débuté en 2006 en Angleterre et a été plus largement mis en œuvre dans tout le Royaume-Uni en 2009/2010. Dans cette optique, nous avons observé une association inverse limitée à un suivi précoce chez les personnes interrogées de 2006 à 2008, avant que le dépistage ne soit largement mis en œuvre.

Impact : Ces données suggèrent que les personnes non testées peuvent bénéficier de l'utilisation de la glucosamine ; cependant, d'autres études sont nécessaires pour confirmer l'interaction du dépistage et du moment.

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Utilization of glycosaminoglycans by the human gut microbiota: participating bacteria and their enzymatic machineries
Parkash Singh Rawat Gut Microbes Volume 14, 2022 - Issue 1

Glycosaminoglycans (GAGs) are consistently present in the human colon in free forms and as part of proteoglycans. Their utilization is critical for the colonization and proliferation of gut bacteria and also the health of hosts. Hence, it is essential to determine the GAG-degrading members of the gut bacteria and their enzymatic machinery for GAG depolymerization. In this review, we have summarized the reported GAG utilizers from Bacteroides and presented their polysaccharide utilization loci (PUL) and related enzymatic machineries for the degradation of chondroitin and heparin/heparan sulfate. Although similar comprehensive knowledge of GAG degradation is not available for other gut phyla, we have specified recently isolated GAG degraders from gut Firmicutes and Proteobacteria, and analyzed their genomes for the presence of putative GAG PULs. Deciphering the precise GAG utilization mechanism for various phyla will augment our understanding of their effects on human health.

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Furthermore, Lee et al., 2009 demonstrated that CS and hyaluronic acid (HA) degradation by the mice gut microbiome might be linked to the induction and propagation of colitis.

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Traduction de l'étude

Utilisation des glycosaminoglycanes par le microbiote intestinal humain : les bactéries participantes et leurs machineries enzymatiques
Parkash Singh Rawat Gut Microbes Volume 14, 2022 - Numéro 1

Les glycosaminoglycanes (GAG) sont constamment présents dans le côlon humain sous des formes libres et dans le cadre des protéoglycanes. Leur utilisation est essentielle pour la colonisation et la prolifération des bactéries intestinales ainsi que pour la santé des hôtes. Par conséquent, il est essentiel de déterminer les membres dégradant les GAG des bactéries intestinales et leur machinerie enzymatique pour la dépolymérisation des GAG. Dans cette revue, nous avons résumé les utilisateurs de GAG ​​rapportés de Bacteroides et présenté leurs loci d'utilisation des polysaccharides (PUL) et les machineries enzymatiques associées pour la dégradation de la chondroïtine et de l'héparine/héparane sulfate. Bien qu'une connaissance complète similaire de la dégradation des GAG ne soit pas disponible pour d'autres phylums intestinaux, nous avons spécifié des dégradeurs de GAG ​​récemment isolés à partir de Firmicutes et de Protéobactéries intestinales, et analysé leurs génomes pour la présence de GAG ​​PUL putatifs. Déchiffrer le mécanisme d'utilisation précis des GAG pour divers phylums augmentera notre compréhension de leurs effets sur la santé humaine
De plus, Lee et al., 2009 ont démontré que la dégradation du CS et de l'acide hyaluronique (HA) par le microbiome intestinal des souris pourrait être liée à l'induction et à la propagation de la colite.

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The Regulatory Network of Sturgeon Chondroitin Sulfate on Colorectal Cancer Inhibition by Transcriptomic and Proteomic Analysis
Ruiyun Wu Int J Mol Sci. 2021 Aug 30;22(17):9395.

Chondroitin sulfate (CS) is a food-derived bioactive substance with multiple biological functions, which exists in animal cartilage and/or bone. Sturgeon, a type of cartilaginous fish, is rich in CS. Our recent study demonstrated the effect of sturgeon chondroitin sulfate (SCS) on reducing colorectal cancer cell proliferation and tumor formation. However, the molecular mechanisms of its anticancer activity remain unknown. In this study, the cell proliferation assay and flow cytometric analysis were used to examine the cell viability and apoptosis of colon cancer cell HT-29 cells and normal colonic epithelial cell NCM460 cells. Transcriptomic and proteomic studies were used to identify the main targets of SCS. SCS showed little effect on the genes/proteins expression profile of NCM460 cells but more sensitive to HT-29, in which 188 genes and 10 proteins were differentially expressed after SCS treatment. Enrichment analysis of those genes/proteins showed that the majority of them are involved in DNA replication, cell cycle progression and apoptosis. Quantitative RT-PCR and Western blot were used to determine essential genes/proteins and networks targeted by SCS to exert inhibiting the development of colorectal cancer function. This study provided great insights into developing food-derived novel therapeutics for colorectal cancer treatment.

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Traduction de l'étude

Le réseau réglementaire du sulfate de chondroïtine d'esturgeon sur l'inhibition du cancer colorectal par analyse transcriptomique et protéomique
Ruiyun Wu Int J Mol Sci. 30 août 2021;22(17):9395.

Le sulfate de chondroïtine (CS) est une substance bioactive d'origine alimentaire avec de multiples fonctions biologiques, qui existe dans le cartilage et/ou l'os des animaux. L'esturgeon, un type de poisson cartilagineux, est riche en CS. Notre étude récente a démontré l'effet du sulfate de chondroïtine d'esturgeon (SCS) sur la réduction de la prolifération des cellules cancéreuses colorectales et de la formation de tumeurs. Cependant, les mécanismes moléculaires de son activité anticancéreuse restent inconnus. Dans cette étude, le test de prolifération cellulaire et l'analyse par cytométrie en flux ont été utilisés pour examiner la viabilité cellulaire et l'apoptose des cellules cancéreuses du côlon HT-29 et des cellules épithéliales coliques normales NCM460. Des études transcriptomiques et protéomiques ont été utilisées pour identifier les principales cibles du SCS. SCS a montré peu d'effet sur le profil d'expression des gènes/protéines des cellules NCM460 mais plus sensible à HT-29, dans lequel 188 gènes et 10 protéines ont été exprimés de manière différentielle après traitement SCS. L'analyse d'enrichissement de ces gènes/protéines a montré que la majorité d'entre eux sont impliqués dans la réplication de l'ADN, la progression du cycle cellulaire et l'apoptose. La RT-PCR quantitative et le Western blot ont été utilisés pour déterminer les gènes/protéines essentiels et les réseaux ciblés par le SCS pour inhiber le développement de la fonction du cancer colorectal. Cette étude a fourni d'excellentes informations sur le développement de nouvelles thérapies dérivées des aliments pour le traitement du cancer colorectal.

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Risk of ischaemic stroke among new users of glucosamine and chondroitin sulphate: a nested case–control study
Ramón Mazzucchelli Therapeutic Advances in Musculoskeletal Disease July 26, 2022

Background:
Several studies have reported that the use of chondroitin sulphate (CS) and glucosamine may reduce the risk of acute myocardial infarction. Although it is thought that this potential benefit could be extended to ischaemic stroke (IS), the evidence is scarce.

Objective:
To test the hypothesis that the use of prescription glucosamine or CS reduces the risk of IS.

Design:
Case–control study nested in an open cohort.

Methods:
Patients aged 40–99 years registered in a Spanish primary healthcare database (BIFAP) during the 2002–2015 study period. From this cohort, we identified incident cases of IS, applying a case-finding algorithm and specific validation procedures, and randomly sampled five controls per case, individually matched with cases by exact age, gender and index date. Adjusted odds ratios (AORs) and 95% confidence interval (CI) were computed through a conditional logistic regression. Only new users of glucosamine or CS were considered.

Results:
A total of 13,952 incident cases of IS and 69,199 controls were included. Of them, 106 cases (0.76%) and 803 controls (1.16%) were current users of glucosamine or CS at index date, yielding an AOR of 0.66 (95% CI: 0.54–0.82) (for glucosamine, AOR: 0.55; 95% CI: 0.39–0.77; and for CS, AOR: 0.77; 95% CI: 0.60–0.99). The reduced risk among current users was observed in both sexes (men, AOR: 0.69; 95% CI: 0.49–0.98; women, AOR: 0.65; 95% CI: 0.50–0.85), in individuals above and below 70 years of age (AOR: 0.69; 95% CI: 0.53–0.89 and AOR: 0.59; 95% CI: 0.41–0.85, respectively), in individuals with vascular risk factors (AOR: 0.53; 95% CI: 0.39–0.74) and among current/recent users of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) (AOR: 0.71; 95% CI: 0.55–0.92). Regarding duration, the reduced risk was observed in short-term users (<365 days, AOR: 0.61; 95% CI: 0.48–0.78) while faded and became nonsignificant in long-term users (>364 days AOR: 0.86; 95% CI: 0.57–1.31).

Conclusions:
Our results support a protective effect of prescription CS and glucosamine in IS, which was observed even in patients at vascular risk.

Mini abstract
Our aim was to analyse whether the use of glucosamine or chondroitin sulphate (CS) reduces the risk of ischaemic stroke (IS). We detected a significant decrease.

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Traduction de l'étude

Risque d'AVC ischémique chez les nouveaux utilisateurs de sulfate de glucosamine et de chondroïtine : une étude cas-témoin nichée
Ramón Mazzucchelli Avancées thérapeutiques dans les maladies musculosquelettiques 26 juillet 2022

Arrière plan:
Plusieurs études ont rapporté que l'utilisation de sulfate de chondroïtine (CS) et de glucosamine peut réduire le risque d'infarctus aigu du myocarde. Bien que l'on pense que ce bénéfice potentiel pourrait être étendu à l'AVC ischémique (IS), les preuves sont rares.

Objectif:
Tester l'hypothèse selon laquelle l'utilisation de glucosamine ou de CS sur ordonnance réduit le risque de SI.

Concevoir:
Étude cas-témoin nichée dans une cohorte ouverte.

Méthodes :
Patients âgés de 40 à 99 ans enregistrés dans une base de données espagnole sur les soins de santé primaires (BIFAP) au cours de la période d'étude 2002-2015. À partir de cette cohorte, nous avons identifié des cas incidents de SI, en appliquant un algorithme de recherche de cas et des procédures de validation spécifiques, et avons échantillonné au hasard cinq témoins par cas, appariés individuellement avec des cas par âge exact, sexe et date index. Les rapports de cotes ajustés (RCA) et l'intervalle de confiance (IC) à 95 % ont été calculés par une régression logistique conditionnelle. Seuls les nouveaux utilisateurs de glucosamine ou de CS ont été pris en compte.

Résultats:
Au total, 13 952 cas incidents de SI et 69 199 témoins ont été inclus. Parmi eux, 106 cas (0,76 %) et 803 témoins (1,16 %) étaient des utilisateurs actuels de glucosamine ou de CS à la date index, ce qui donne un AOR de 0,66 (IC à 95 % : 0,54-0,82) (pour la glucosamine, AOR : 0,55 ; 95 % IC : 0,39-0,77 ; et pour CS, AOR : 0,77 ; IC à 95 % : 0,60-0,99). Le risque réduit chez les utilisateurs actuels a été observé chez les deux sexes (hommes, AOR : 0,69 ; IC à 95 % : 0,49-0,98 ; femmes, AOR : 0,65 ; IC à 95 % : 0,50-0,85), chez les personnes âgées de plus et de moins de 70 ans (AOR : 0,69 ; IC 95 % : 0,53–0,89 et AOR : 0,59 ; IC 95 % : 0,41–0,85, respectivement), chez les personnes présentant des facteurs de risque vasculaire (AOR : 0,53 ; IC 95 % : 0,39–0,74) et parmi les /utilisateurs récents d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (ORA : 0,71 ; IC à 95 % : 0,55 à 0,92). En ce qui concerne la durée, le risque réduit a été observé chez les utilisateurs à court terme (<365 jours, AOR : 0,61 ; IC à 95 % : 0,48–0,78) tandis qu'il s'est estompé et est devenu non significatif chez les utilisateurs à long terme (>364 jours AOR : 0,86 ; 95 % IC : 0,57–1,31).

Conclusion :
Nos résultats confirment un effet protecteur de la prescription de CS et de la glucosamine dans la SI, qui a été observé même chez les patients à risque vasculaire.

Mini-résumé
Notre objectif était d'analyser si l'utilisation de glucosamine ou de sulfate de chondroïtine (CS) réduit le risque d'AVC ischémique (IS). Nous avons détecté une baisse significative.

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Association between glucosamine use and cancer mortality: A large prospective cohort study
Jian Zhou Front. Nutr., 02 November 2022

Objective: Previous studies have shown anti-cancer and anti-inflammatory benefits of glucosamine. This study was performed to prospectively evaluate the association between glucosamine supplementation and the mortality of multiple cancers based on the UK Biobank cohort study.

Materials and methods: A total of 453,645 participants aged 38–73 who had no cancer at baseline were recruited between 2006 and 2010 and followed until March 2021. We used cox and poission proportional hazards models to explore the association between habitual use of glucosamine and cancer mortality. Subgroup analyses were conducted to understand the potential effect modifications of demographics, lifestyle factors, and health outcomes. Sensitivity analyses were performed to determine the robustness of the results.

Results: Of the participants, 88,224 (19.4%) reported habitual glucosamine use at baseline. There were 9,366 cancer deaths during a median follow-up of 12.1 years, and we observed a significant association between the use of glucosamine and lower overall cancer mortality (HR = 0.95, 95% CI = 0.90–1.00, p < 0.05), kidney cancer (IRR = 0.68, 95% CI = 0.49–0.95, p < 0.05), lung cancer mortality (IRR = 0.84, 95% CI = 0.74–0.95, p < 0.05), and rectum cancer (IRR = 0.76, 95% CI = 0.59–0.98, p < 0.05). Subgroup analysis showed that habitual glucosamine supplementation was correlated with lower overall cancer mortality among participants who were aged ≥ 60 years, male, current smoker, without high cholesterol and not obese. Sensitivity analysis showed that the results were stable.

Conclusion: Habitual glucosamine use was significantly related to decreased overall cancer, kidney cancer, lung cancer, and rectum cancer mortality, based on data from the large-scale, nationwide, prospective UK Biobank cohort study.

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Anti-proliferative potential of Glucosamine in renal cancer cells via inducing cell cycle arrest at G0/G1 phase
Long-Sheng Wang BMC Urol. 2017 May 30;17(1):38.

Background: Renal cell carcinoma (RCC) is one of the most common types of cancer in urological system worldwide. Recently, the anticancer role of Glucosamine has been studied in many types of cancer. The aim of this study was to investigate the effects of Glucosamine on RCC.

Methods: The effects of Glucosamine on RCC cell proliferation and apoptosis were investigated by MTT assay and Annexin V-FITC Apoptosis assay, respectively in vitro. Cell cycle was detected by flow cytometry after treatment with Glucosamine. Protein levels of several cell cycle associated markers were examined by Western Blot.

Results: Our data showed that Glucosamine significantly inhibited the proliferation of renal cancer 786-O and Caki-1 cells in a dose-dependent manner. Besides, Glucosamine treatment resulted in cell cycle arrest at G0/G1 phase in both cell lines. Meanwhile, the expression of several regulators that contribute to G1/S phased transition, such as Cyclin D1, CDK4 and CDK6, were significantly down-regulated with the up-regulation of cell cycle inhibitors, p21 and p53, after treatment with glucosamine. However, the apoptosis rate of RCC cells was down-regulated when treatment with Glucosamine at 1 mM and 5 mM, while up-regulated at 10 mM.

Conclusions: Our findings indicated that Glucosamine inhibited the proliferation of RCC cells by promoting cell cycle arrest at G0/G1 phase, but not promoting apoptosis. The present results suggested that Glucosamine might be a potential therapeutic agent in RCC treatment in the future.

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Glucosamine sulfate suppresses the expression of matrix metalloproteinase-3 in osteosarcoma cells in vitro
Florian Pohlig BMC Complement Altern Med. 2016 Aug 25;16(1):313.

Background: Glucosamine, a common dietary supplement, has a possible anti-sarcoma effect. However, an understanding of the underlying mechanism of such an effect is limited. For this study we hypothesized that glucosamine suppresses the basal level of matrix metalloproteinase expression in human osteosarcoma cell lines.

Methods: We examined the osteosarcoma cell lines, MG-63 and SaOS-2. Cells were exposed to 0, 10, 50 and 100 μg/ml glucosamine sulfate for 48 h and treatment toxicity was determined through measurement of cell viability and proliferation. Relative gene expression of matrix metalloproteinase (MMP)-2, -3 and -9 was quantified by real-time polymerase chain reaction. Protein levels of MMP-2 and -9 were assessed by ELISA.

Results: Administration of 10, 50 or 100 μg/ml glucosamine sulfate had no effect on the cell viability of MG-63 and SaOS-2 cells. A significant reduction of MMP expression in both cell lines was observed only for MMP-3, while a decrease in MMP-9 was seen in SaOS-2 cells. The expression of MMP-2 was not significantly affected in either cell line. Protein level of MMP-3 was reduced in both cell lines upon stimulation with 10 μg/ml glucosamine sulfate whereas for MMP-9 a decrease could only be observed in SaOS-2 cells.

Conclusion: In this study, we found a pronounced suppressive effect of glucosamine sulfate particularly on MMP-3 and also MMP-9 mRNA and protein levels in osteosarcoma cell lines in vitro. The data warrants further investigations into the potential anti-tumor efficacy of glucosamine sulfate in osteosarcoma.

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N-Acetyl-Glucosamine Sensitizes Non-Small Cell Lung Cancer Cells to TRAIL-Induced Apoptosis by Activating Death Receptor 5
Ye Liang Cell Physiol Biochem. 2018;45(5):2054-2070.

Background/aims: Tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) is a potential anti-cancer agent due to its selective toxicity. However, many human non-small cell lung cancer (NSCLC) cells are partially resistant to TRAIL, thereby limiting its clinical application. Therefore, there is a need for the development of novel adjuvant therapeutic agents to be used in combination with TRAIL.

Methods: In this study, the effect of N-acetyl-glucosamine (GlcNAc), a type of monosaccharide derived from chitosan, combined with TRAIL was evaluated in vitro and in vivo. Thirty NSCLC clinical samples were used to detect the expression of death receptor (DR) 4 and 5. After GlcNAc and TRAIL co-treatment, DR expression was determined by real-time PCR and western blotting. Cycloheximide was used to detect the protein half-life to further understand the correlation between GlcNAc and the metabolic rate of DR. Non-reducing sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide gel electrophoresis was used to detect receptor clustering, and the localization of DR was visualized by immunofluorescence under a confocal microscope. Furthermore, a co-immunoprecipitation assay was performed to analyze the formation of death-inducing signaling complex (DISC). O-linked glycan expression levels were evaluated following DR5 overexpression and RNA interference mediated knockdown.

Results: We found that the clinical samples expressed higher levels of DR5 than DR4, and GlcNAc co-treatment improved the effect of TRAIL-induced apoptosis by activating DR5 accumulation and clustering, which in turn recruited the apoptosis-initiating protease caspase-8 to form DISC, and initiated apoptosis. Furthermore, GlcNAc promoted DR5 clustering by improving its O-glycosylation.

Conclusion: These results uncovered the molecular mechanism by which GlcNAc sensitizes cancer cells to TRAIL-induced apoptosis, thereby highlighting a novel effective agent for TRAIL-mediated NSCLC-targeted therapy.