Quels bénéfices santé de la vitamine K?

[Nutrimuscle-Conseils]

Vitamin K and osteoporosis: Myth or reality?
Andrea Palermoa Metabolism Volume 70, May 2017, Pages 57–71

Vitamin K is a liposoluble vitamin. The predominant dietary form, phylloquinone or vitamin K1, is found in plants and green vegetables; whereas menaquinone, or vitamin K2, is endogenously synthesized by intestinal bacteria and includes several subtypes that differ in side chain length. Aside from its established role in blood clotting, several studies now support a critical function of vitamin K in improving bone health. Vitamin K is in fact required for osteocalcin carboxylation that in turn regulates bone mineral accretion; it seems to promote the transition of osteoblasts to osteocytes and also limits the process of osteoclastogenesis. Several observational and interventional studies have examined the relationship between vitamin K and bone metabolism, but findings are conflicting and unclear. This systematic review aims to investigate the impact of vitamin K (plasma levels, dietary intake, and oral supplementation) on bone health with a particular interest in bone remodeling, mineral density and fragility fractures.

[Nutrimuscle-Diététique]

Traduction de l’étude

La vitamine K et l'ostéoporose: Mythe ou réalité?
Andrea Palermoa Metabolism Volume 70, mai 2017, Pages 57-71

La vitamine K est une vitamine liposoluble. La forme diététique prédominante, la phylloquinone ou la vitamine K1 se retrouve dans les plantes et les légumes verts; Tandis que la menaquinone, ou la vitamine K2, est synthétisée de manière endogène par des bactéries intestinales et comprend plusieurs sous-types qui diffèrent dans la longueur de chaîne latérale. Mis à part son rôle établi dans la coagulation du sang, plusieurs études appuient maintenant une fonction critique de la vitamine K dans l'amélioration de la santé des os. La vitamine K est en fait requise pour la carboxylation par ostéocalcine qui, à son tour, régule l'accumulation de minerai osseux; Il semble favoriser la transition des ostéoblastes aux ostéocytes et limite également le processus d'ostéoclastogénèse. Plusieurs études d'observation et d'intervention ont examiné la relation entre la vitamine K et le métabolisme osseux, mais les résultats sont contradictoires et peu clairs. Cet examen systématique vise à étudier l'impact de la vitamine K (niveaux plasmatiques, apport alimentaire et supplémentation orale) sur la santé des os avec un intérêt particulier dans le remodelage osseux, la densité minérale et les fractures.

[Nutrimuscle-Conseils]

Vitamin K2 (menaquinone-7) increases plasma adiponectin but does not affect insulin sensitivity in postmenopausal women: a randomized controlled trial
Sofie Hertz Rønn, European Journal of Clinical Nutrition volume 75, pages1661–1667 (2021)

Background/Objectives
Vitamin K is a co-factor in the carboxylation of the bone matrix protein osteocalcin (OC), and thus decreases the concentration of undercarboxylated osteocalcin (ucOC). Animal and in vitro studies suggest that ucOC increases insulin sensitivity. However, epidemiological studies find positive associations between vitamin K intake and insulin sensitivity. We aimed to investigate the effect of vitamin K2 in the form of menaquinone-7 (MK-7) on serum ucOC, bone mass, and insulin sensitivity in postmenopausal women.

Subjects/Methods
This was a randomized placebo-controlled trial. One hundred forty-eight postmenopausal women received MK-7 375 µg daily or placebo, as an add-on to calcium (800 mg) and vitamin D (38 µg) for 12 months. We measured serum ucOC, insulin sensitivity by HOMA-IR, and plasma adiponectin and leptin at baseline and after 12 months.

Results
S-ucOC decreased in the MK-7 group (−70.3 (−75.6; −63. %) compared to the placebo group (−7.2 (−15.9; 2.0) %) after 12 months (p < 0.01). P-adiponectin increased in the MK-7 group (6.1 ± 20.1%) (mean ± SD) compared to the placebo group (−0.7 ± 15.5%) after 12 months (p = 0.03). HOMA-IR and p-leptin did not change in the two groups.

Conclusion
Treatment with MK-7 for 12 months decreased p-ucOC, increased p-adiponectin, but did not change insulin sensitivity suggesting that ucOC does not affect insulin sensitivity in healthy postmenopausal women.

[Nutrimuscle-Diététique]

Traduction de l'étude

La vitamine K2 (ménaquinone-7) augmente l'adiponectine plasmatique mais n'affecte pas la sensibilité à l'insuline chez les femmes ménopausées : un essai contrôlé randomisé
Sofie Hertz Rønn, Journal européen de nutrition clinique, volume 75, pages 1661–1667 (2021)

Contexte/Objectifs
La vitamine K est un cofacteur de la carboxylation de l'ostéocalcine (OC), protéine de la matrice osseuse, et diminue ainsi la concentration d'ostéocalcine sous-carboxylée (ucOC). Des études animales et in vitro suggèrent que l'ucOC augmente la sensibilité à l'insuline. Cependant, des études épidémiologiques trouvent des associations positives entre l'apport en vitamine K et la sensibilité à l'insuline. Nous avons cherché à étudier l'effet de la vitamine K2 sous forme de ménaquinone-7 (MK-7) sur l'UCOC sérique, la masse osseuse et la sensibilité à l'insuline chez les femmes ménopausées.

Sujets/Méthodes
Il s'agissait d'un essai randomisé contrôlé par placebo. Cent quarante-huit femmes ménopausées ont reçu du MK-7 375 µg par jour ou un placebo, en complément du calcium (800 µmg) et de la vitamine D (38 µg) pendant 12 mois. Nous avons mesuré l'ucOC sérique, la sensibilité à l'insuline par HOMA-IR et l'adiponectine et la leptine plasmatiques au départ et après 12 mois.

Résultats
Le S-ucOC a diminué dans le groupe MK-7 (−70,3 (−75,6 ; −63,8 ) %) par rapport au groupe placebo (−7,2 (−15,9 ; 2,0) %) après 12 mois (p < 0,01). La P-adiponectine a augmenté dans le groupe MK-7 (6,1 ± 20,1%) (moyenne ± SD) par rapport au groupe placebo (-0,7 ± 15,5%) après 12 mois (p = 0,03). HOMA-IR et p-leptine n'ont pas changé dans les deux groupes.

Conclusion
Le traitement par MK-7 pendant 12 mois a diminué la p-ucOC, augmenté la p-adiponectine, mais n'a pas modifié la sensibilité à l'insuline, ce qui suggère que l'ucOC n'affecte pas la sensibilité à l'insuline chez les femmes ménopausées en bonne santé.

[Nutrimuscle-Conseils]

Vitamin K
M Kyla Shea, Advances in Nutrition, Volume 13, Issue 1, January 2022, Pages 350–351,

The term vitamin K describes a class of fat-soluble vitamers, each of which function as a cofactor for the γ-carboxylase enzyme. Carboxylation of specific glutamic acid residues enables vitamin K–dependent proteins to bind calcium, which confers their function. Vitamin K is required for normal coagulation because several proteins in the coagulation cascade are vitamin K dependent. Additional vitamin K–dependent proteins have been identified in other tissues, such as cartilage, bone, and vascular tissue, suggesting that vitamin K is involved in multiple aspects of human health and disease.

Deficiency
Newborns are given vitamin K at birth to prevent vitamin K–deficient bleeding, which can otherwise occur because vitamin K does not cross the placenta (1). Beyond the neonatal period, vitamin K deficiency is rare. A recent analysis of the 2011–2012 NHANES indicated that vitamin K intakes have overall declined in the last 2 decades and, indeed, over half of adults >70 y old do not meet vitamin K dietary recommendations (2). Although this does not manifest as overt vitamin K deficiency, low vitamin K intakes and status have been linked to increased risk of certain age-related comorbidities, such as cardiovascular disease. However, results of vitamin K supplementation trials have been equivocal (3).

Dietary Recommendations
There is >1 naturally occurring form of vitamin K. Phylloquinone (vitamin K1) is plant-based, and menaquinones (collectively referred to as vitamin K2) are mostly synthesized by bacteria. Menaquinones differ structurally from phylloquinone in the saturation and length of their side chain, with the side chain length differentiating the menaquinone forms. Menaquinone-4 (MK4), for example, has an unsaturated side chain containing 4 isoprenoid units. The current Adequate Intakes (AIs) for vitamin K are based on the median phylloquinone intakes reported in NHANES III (1988–1994) and have not been revisited since 2001. The current AIs expressed as micrograms phylloquinone per day are: infants 0–6 mo, 2.0 μg/d; 7–12 mo, 2.5 μg/d, 1–3 y, 30 μg/d; 4–8 y, 55 μg/d; 9–13 y, 60 μg/d; 14–18 y, 75 μg/d; ≥19-y females, 90 μg/d; and ≥19-y males, 120 μg/d (4, 5). There are no increases during pregnancy or lactation. Some have recently suggested there should be a separate dietary requirement for menaquinones (6), claiming some menaquinones have unique beneficial properties. However, this claim is not well supported by the scientific literature (3). Some menaquinones are now being incorporated into food composition databases, including the USDA's Food Data Central, but the overall menaquinone content of the food supply has not yet been comprehensively analyzed, which is necessary to better understand the contribution of these forms to total vitamin K intakes and ultimately, overall health.

Food Sources
Green leafy vegetables and vegetable oils are the main dietary sources of phylloquinone. Mixed dishes and convenience foods were also recently identified as important contributors to phylloquinone intake in the United States, presumably from the addition of oils during food preparation, which challenges the assumption that phylloquinone intake is a marker of a healthy diet (2). MK4 is found in some animal-based foods, and phylloquinone is converted to MK4 in certain tissues (7). Menaquinones 5 to 13 are synthesized by some bacteria and are present in some fermented dairy products, meat, and vegetables (7–9). Menaquinones are also synthesized by bacteria in the colon, but their contribution to vitamin K nutritional status is not substantial because their absorption from the colon is poor (10).

Clinical Uses
With the exception of vitamin K being given to newborns prophylactically to prevent vitamin K–deficient bleeding (1), vitamin K is not used for clinical purposes.

Toxicity
There are no known toxicities associated with vitamin K in healthy individuals. People taking the vitamin K antagonist Coumadin (warfarin) should work with their health care provider to monitor their vitamin K intakes.

Recent Research
The same menaquinones that are produced by gut bacteria are also abundant in the food supply. However, little is known about how dietary vitamin K influences the gut microbiota. Mice fed a low-vitamin-K diet had a significantly different cecal microbial composition compared with mice fed diets supplemented with phylloquinone or different menaquinone forms. Surprisingly, the form of vitamin K in the diet did not influence the cecal microbial composition, suggesting the amount of vitamin K in the diet is more influential than the form consumed because the gut bacteria remodel what is absorbed (10). A similar pattern is emerging with respect to composition and distribution of vitamin K metabolites in nonhepatic tissues. Through use of stable isotopes in mouse models, it was determined that intakes of phylloquinone and various menaquinones, individually and in combination, had equivalent conversion to MK4 in nonhepatic tissues, such as brain (11). Through use of CRISPR/Cas9 (clustered regularly interspaced short palindromic repeats/CRISPR-associated protein 9) technology, it has been established that UbiA prenyltransferase domain containing 1 (UBIAD1) is the sole enzyme responsible for the conversion of various quinones to MK4 (12). UBIAD1 is a critical enzyme in the cholesterol biosynthesis pathway, and UBIAD1-deficient mice fail to thrive. However, these UBIAD1-deficient mice do not develop signs of overt vitamin K deficiency, which has been interpreted as an indication that these animals obtain sufficient vitamin K to support carboxylation of the hepatic vitamin K–dependent coagulation protein but that MK4 is involved in nonrelated physiological roles that influence these animals’ ability to thrive. The UBAID1-deficient mouse model offers a unique opportunity to elucidate the roles of MK4 beyond that of carboxylation of vitamin K-dependent proteins (12).

Joint tissues contain multiple vitamin K–dependent proteins, including matrix Gla protein (MGP). Calcium deposition in cartilage can be characteristic of osteoarthritis (13), and MGP inhibits soft tissue calcification when it is carboxylated, which requires vitamin K. In recent population-based studies, warfarin use was associated with a 2–3-fold higher risk of knee and hip osteoarthritis development and progression, and with a 1.6-fold higher risk of joint replacement, compared with treatment with anticoagulants that are not vitamin K antagonists (14, 15). Higher vitamin K intakes and vitamin K status have also been associated with a lower prevalence (16) and progression (17) of osteoarthritis. Randomized clinical trials designed to evaluate the effect of vitamin K supplementation on osteoarthritis are needed.

[Nutrimuscle-Diététique]

Traduction de l'étude

Vitamine K
M Kyla Shea, Advances in Nutrition, volume 13, numéro 1, janvier 2022, pages 350–351,

Le terme vitamine K décrit une classe de vitamères liposolubles, dont chacun fonctionne comme un cofacteur pour l'enzyme γ-carboxylase. La carboxylation de résidus spécifiques d'acide glutamique permet aux protéines dépendantes de la vitamine K de se lier au calcium, ce qui leur confère leur fonction. La vitamine K est nécessaire pour une coagulation normale car plusieurs protéines de la cascade de la coagulation dépendent de la vitamine K. Des protéines supplémentaires dépendantes de la vitamine K ont été identifiées dans d'autres tissus, tels que le cartilage, les os et les tissus vasculaires, ce qui suggère que la vitamine K est impliquée dans de multiples aspects de la santé et des maladies humaines.

Carence
Les nouveau-nés reçoivent de la vitamine K à la naissance pour prévenir les saignements déficients en vitamine K, qui peuvent autrement se produire car la vitamine K ne traverse pas le placenta (1). Au-delà de la période néonatale, la carence en vitamine K est rare. Une analyse récente de la NHANES 2011-2012 a indiqué que les apports en vitamine K ont globalement diminué au cours des 2 dernières décennies et, en effet, plus de la moitié des adultes de plus de 70 ans ne respectent pas les recommandations alimentaires en vitamine K (2). Bien que cela ne se manifeste pas par une carence manifeste en vitamine K, des apports et un statut faibles en vitamine K ont été associés à un risque accru de certaines comorbidités liées à l'âge, telles que les maladies cardiovasculaires. Cependant, les résultats des essais de supplémentation en vitamine K ont été équivoques (3).

Recommandations diététiques
Il existe plus d'une forme naturelle de vitamine K. La phylloquinone (vitamine K1) est d'origine végétale et les ménaquinones (collectivement appelées vitamine K2) sont principalement synthétisées par des bactéries. Les ménaquinones diffèrent structurellement de la phylloquinone par la saturation et la longueur de leur chaîne latérale, la longueur de la chaîne latérale différenciant les formes de ménaquinone. La ménaquinone-4 (MK4), par exemple, a une chaîne latérale insaturée contenant 4 unités isoprénoïdes. Les apports adéquats (AI) actuels pour la vitamine K sont basés sur les apports médians en phylloquinone rapportés dans la NHANES III (1988–1994) et n'ont pas été revus depuis 2001. Les AI actuels exprimés en microgrammes de phylloquinone par jour sont les suivants : nourrissons de 0 à 6 mois , 2,0 μg/j ; 7–12 mois, 2,5 μg/j, 1–3 ans, 30 μg/j ; 4 à 8 ans, 55 μg/j ; 9–13 ans, 60 μg/j ; 14–18 ans, 75 μg/j ; femmes ≥19 ans, 90 μg/j ; et hommes ≥ 19 ans, 120 μg/j (4, 5). Il n'y a pas d'augmentation pendant la grossesse ou l'allaitement. Certains ont récemment suggéré qu'il devrait y avoir un besoin alimentaire distinct pour les ménaquinones (6), affirmant que certaines ménaquinones ont des propriétés bénéfiques uniques. Cependant, cette affirmation n'est pas bien étayée par la littérature scientifique (3). Certaines ménaquinones sont désormais intégrées dans les bases de données sur la composition des aliments, y compris le Food Data Central de l'USDA, mais la teneur globale en ménaquinone de l'approvisionnement alimentaire n'a pas encore été analysée de manière approfondie, ce qui est nécessaire pour mieux comprendre la contribution de ces formes aux apports totaux en vitamine K. et finalement, la santé globale.

Sources de nourriture
Les légumes à feuilles vertes et les huiles végétales sont les principales sources alimentaires de phylloquinone. Les plats composés et les plats cuisinés ont également été récemment identifiés comme des contributeurs importants à l'apport en phylloquinone aux États-Unis, vraisemblablement à cause de l'ajout d'huiles lors de la préparation des aliments, ce qui remet en question l'hypothèse selon laquelle l'apport en phylloquinone est un marqueur d'une alimentation saine (2). MK4 se trouve dans certains aliments d'origine animale et la phylloquinone est convertie en MK4 dans certains tissus (7). Les ménaquinones 5 à 13 sont synthétisées par certaines bactéries et sont présentes dans certains produits laitiers fermentés, viandes et légumes (7–9). Les ménaquinones sont également synthétisées par des bactéries dans le côlon, mais leur contribution à l'état nutritionnel en vitamine K n'est pas substantielle car leur absorption par le côlon est faible (10).

Utilisations cliniques
À l'exception de la vitamine K administrée aux nouveau-nés à titre prophylactique pour prévenir les saignements déficients en vitamine K (1), la vitamine K n'est pas utilisée à des fins cliniques.

Toxicité
Il n'y a aucune toxicité connue associée à la vitamine K chez les individus en bonne santé. Les personnes prenant l'antagoniste de la vitamine K Coumadin (warfarine) doivent travailler avec leur fournisseur de soins de santé pour surveiller leurs apports en vitamine K.

Recherche récente
Les mêmes ménaquinones produites par les bactéries intestinales sont également abondantes dans l'approvisionnement alimentaire. Cependant, on sait peu de choses sur l'influence de la vitamine K alimentaire sur le microbiote intestinal. Les souris nourries avec un régime pauvre en vitamine K avaient une composition microbienne caecale significativement différente de celle des souris nourries avec des régimes supplémentés en phylloquinone ou différentes formes de ménaquinone. Étonnamment, la forme de vitamine K dans l'alimentation n'a pas influencé la composition microbienne cæcale, ce qui suggère que la quantité de vitamine K dans l'alimentation a plus d'influence que la forme consommée car les bactéries intestinales remodèlent ce qui est absorbé (10). Une tendance similaire émerge en ce qui concerne la composition et la distribution des métabolites de la vitamine K dans les tissus non hépatiques. Grâce à l'utilisation d'isotopes stables dans des modèles de souris, il a été déterminé que les apports de phylloquinone et vDiverses ménaquinones, individuellement et en combinaison, avaient une conversion équivalente en MK4 dans les tissus non hépatiques, tels que le cerveau (11). Grâce à l'utilisation de la technologie CRISPR/Cas9 (répétition palindromique courte régulièrement espacée/CRISPR-associated protein 9), il a été établi que le domaine UbiA prényltransférase contenant 1 (UBIAD1) est la seule enzyme responsable de la conversion de diverses quinones en MK4 (12 ). UBIAD1 est une enzyme essentielle dans la voie de biosynthèse du cholestérol, et les souris déficientes en UBIAD1 ne se développent pas. Cependant, ces souris déficientes en UBIAD1 ne développent pas de signes de carence manifeste en vitamine K, ce qui a été interprété comme une indication que ces animaux obtiennent suffisamment de vitamine K pour soutenir la carboxylation de la protéine de coagulation hépatique dépendante de la vitamine K, mais que MK4 est impliqué dans des troubles non apparentés. rôles physiologiques qui influencent la capacité de ces animaux à prospérer. Le modèle de souris déficient en UBAID1 offre une opportunité unique d'élucider les rôles de MK4 au-delà de celui de la carboxylation des protéines dépendantes de la vitamine K (12).

Les tissus articulaires contiennent plusieurs protéines dépendantes de la vitamine K, dont la protéine matricielle Gla (MGP). Le dépôt de calcium dans le cartilage peut être caractéristique de l'arthrose (13), et le MGP inhibe la calcification des tissus mous lorsqu'il est carboxylé, ce qui nécessite de la vitamine K. Dans des études récentes basées sur la population, l'utilisation de warfarine a été associée à un risque 2 à 3 fois plus élevé de développement et progression de l'arthrose du genou et de la hanche, et avec un risque 1,6 fois plus élevé de remplacement articulaire, par rapport au traitement avec des anticoagulants qui ne sont pas des antagonistes de la vitamine K (14, 15). Des apports plus élevés en vitamine K et un statut en vitamine K ont également été associés à une prévalence (16) et à une progression (17) plus faibles de l'arthrose. Des essais cliniques randomisés visant à évaluer l'effet de la supplémentation en vitamine K sur l'arthrose sont nécessaires.

[Nutrimuscle-Conseils]

Issues related to the research on vitamin K supplementation and bone mineral density
Yijia Zhang, European Journal of Clinical Nutrition volume 76, pages335–339 (2022)

Introduction
Osteoporosis is a debilitating aging-related skeletal disease that is characterized by deterioration of bone structure and function, resulting in increased susceptibility to fractures [1]. The role of nutritional factors such as calcium and vitamin D for maintaining skeletal health and reducing risk for osteoporotic fractures has been recognized [2].

[b]Vitamin K is another nutrient that has been implicated in skeletal health.[/b] Vitamin K is a group of molecules that share a common methylated naphthoquinone ring but with different side chains [3], all of which function as an enzymatic co-factor in the γ-carboxylation of vitamin K-dependent (VKD) proteins. Vitamin K1 (phylloquinone) and vitamin K2 (menaquinones) are the two major subtypes of vitamin K [3]. Vitamin K2, which differs from phylloquinone in that it has an unsaturated side chain, is further categorized into 10 subtypes (menaquinone-4 (MK-4) to menaquinone-13) based on the length of its side chain. In addition to vitamin K1, MK-4, and menaquinone-7 (MK-7) have been the most studied in relation to osteoporosis and bone loss.

Osteocalcin, the predominate non-collagenous protein in bone, is a VKD protein. Once carboxylated (vitamin K-dependent), osteocalcin has high affinity to calcium and participates in the formation of hydroxyapatite molecule, the main inorganic constituent of the bone [3]. In addition, vitamin K, in particularly MK-4 can suppress cyclooxygenase-2 expression and prostaglandin E2 production during osteoclast development, potentially contributing to the inhibition of bone resorption [4]. Moreover, MK-4 may function as a transcription regulating factor for the genes that participate in the formation of collagen matrix and bone homeostasis [5].

Findings from current literature
Although there is consensus that osteoporotic fracture is the primary endpoint in clinical trials [6], bone mineral density (BMD) is by far the most widely used indicator to diagnose osteoporosis [7], predict the risk of fracture [7], and to measure intervention efficacy [6], presumably due to the convenience of assessment. It is reasonable to draw the connection between vitamin K and BMD owing to the potential mechanisms connecting vitamin K and skeletal health. Also, vitamin K intake has been shown to inversely associated with the risk of fracture [8, 9], and BMD is a strong predictor for fracture at various sites [10]. Several randomized controlled trials (RCTs) have assessed the effect of vitamin K1, MK-4, and MK-7 on bone health outcomes, particularly BMD. The findings of these RCTs were mixed and have been summarized systematically in four meta-analyses [11,12,13,14] (Table 1).

In an updated meta-analysis by Mott et al., pooling results totaling 8035 participants from nine RCTs showed that vitamin K supplements may reduce the risks of clinical fractures, but not vertebral fractures [13]. Evidence was also inconsistent regarding the efficacy of supplements on BMD improvement of any sites (lumbar spine, femur, radius, and hip) [13]. When restricting the studies with low risk of bias, the overall effects were statistically non-significant for all three outcome measures, i.e., clinical fractures, vertebral fractures, and BMD [13].

Because beneficial effects are more seen in studies that exclusively used vitamin K2, two meta-analyses targeted RCTs that evaluated the effect of vitamin K2 (both MK-4 and MK-7) on BMD [12, 14]. The findings from one study suggested that daily MK-4 supplementation of 45 mg could potentially improve vertebrae BMD status (4 RCTs, n = 381) and prevent fractures (4 RCTs, n = 415) in Asian postmenopausal women with osteoporosis [12]. However, the similar effect of MK-4 supplementation was not seen in postmenopausal women without osteoporosis [12]. Another meta-analysis included studies in both English and Chinese languages [14]. The pooling results of five Asian RCTs with a total sample size of 371 indicated that MK-4 at a daily dose of 45 mg could significantly improve BMD by 2.11% (95% CI: 0.91–3.32%) at lumbar spine, although no beneficial effect on vertebral fracture was observed [14].

Of note, the conflicting conclusions from these two meta-analyses of vitamin K2 may have been driven by two large-scale RCTs conducted by Inoue et al. [15]. and by Tanaka et al. [16]. The pooled protective effect of vitamin K2 on incident fracture was significant only when these two studies were not included. However, the quality of these two RCTs was deemed high by using Cochrane Risk of Bias tool. Therefore, the findings from the meta-analysis that excluded these two studies should be interpreted with caution [12].

Over the years, the research to evaluate the effects of vitamin K on BMD/fractures has remained equivocal and controversial, greatly due to a scientific misconduct involving data fabrication [17]. The ripple effect is huge. Many clinical trials implemented in other countries were based on the initial evidence supplied by this single research [17]. In addition, vitamin K2 was included in the guidelines for treating osteoporotic patients in Japan because the meta-analyses conducted prior to the revelation of the scandal suggested that menatetrenone (a form of Vitamin K2) increased lumbar BMD and reduced both vertebral and non-vertebral fractures [18].

In summary, with a few exceptions, the results of available studies generally do not support a protective effect of vitamin K supplementation on BMD. However, there are issues related to study design and interpretation that merit consideration when interpreting the results of research in this area conducted to date.

Issues related to current research
BMD as the outcome measure
Results of rodent experiments indicate that osteocalcin is important for maintaining bone material properties and structure [19], which are not necessarily related to BMD [20, 21]. This suggests vitamin K may influence bone health through mechanisms not reflected by BMD, which has been the primary outcome of most rigorously designed RCTs to date [22,23,24,25]. In a trial conducted among 325 Dutch women, those randomized to receive daily 45 mg MK-4 improved the measure of femoral neck width (FNW), as well as bone mineral content (BMC) independent of BMD [26]. FNW is a measure of bone geometry that when combined with BMC is indicative of bone strength. In a trial conducted among 148 Danish women, daily 375 µg MK-7 supplementation provided better outcome of trabecular bone structure in tibia, although there was no improvement of BMD at any sites including total hip, femoral neck, and lumbar spine [27]. In a 2-year RCT conducted in 440 postmenopausal Canadian women, the incidence of clinical fracture was significantly lower in women randomized to receive 5 mg of daily vitamin K1 supplementation compared to placebo [24]. However, there was no difference in BMD at any sites including lumbar spine, total hip, femoral neck, or ultradistal radius, between the two groups [24]. Since non-traumatic fractures occur in older adults without osteoporosis defined according to BMD, these findings may collectively suggest vitamin K may be important for bone properties that are independent of BMD [28]. However, this potential role needs to be clarified in future studies.

Forms and dosages of vitamin K
Results of meta-analyses suggest that vitamin K2, especially MK-4, may be better than vitamin K1 in terms of improving bone measures. However, when comparing treatment effects of MK-4 to other forms of vitamin K, it is imperative to consider dosing differences. The doses in studies of MK-4 were all 45 mg, which is 500 times more than the recommended adequate intake of vitamin K for women [29]. This dose of MK-4 is commonly used as a pharmacological treatment for osteoporosis in Japan. Vitamin K1 has been tested at doses ≤5 mg [23,24,25, 30, 31] and MK-7 has been tested at the doses of 100 and 375 µg/day [27, 31]. Therefore, it might not be appropriate to pool studies with different forms of vitamin K together in a meta-analysis because the daily doses for vitamin K1, MK-4, and MK-7 used in clinical trials are substantially different. Currently no RCT has evaluated the effects of comparable doses of various forms of vitamin K on skeletal outcomes. Thus, future trials with comparable doses are warranted to test the efficacy of all three forms of vitamin K.

Most trials have not considered baseline vitamin K status. For the studies that reported participants’ serum vitamin K concentration [24, 32, 33], participants were not deficient comparing to the reference level of plasma vitamin K1 (a primary circulating form of vitamin K), which is 0.10–2.20 ng/mL [34]. Therefore, when the participants had already reached the adequate status for vitamin K, additional vitamin K supplementation may not provide further benefits.

An additional consideration is that most studies that evaluated vitamin K1, did so in the setting of vitamin D and calcium sufficiency while the majority of MK-4 trials did not consider vitamin D or calcium status. In a RCT comparing the effect of 1 mg/d vitamin K1 and 45 mg/d MK-4 to placebo that was evaluated in calcium and vitamin D replete postmenopausal women, there was no effect of either form of vitamin K on change in BMD [23]. This could suggest vitamin K does not demonstrate any beneficial effect on BMD when calcium and vitamin D status are adequate.

Scientific rigor
The results of two meta-analyses show that pharmaceutical doses of MK-4 may have encouraging effects in Asian postmenopausal women [12, 14]. However, the use of MK-4 as the treatment for osteoporosis remains questionable for reasons related to scientific rigor.

One of the biggest limitations of this area of research is that a large portion of RCTs was of low quality in terms of study design. Quality assessments conducted by previous meta-analyses suggested that many studies did not follow the guidelines for RCTs and potentially suffered from a variety of biases [11,12,13]. In the updated meta-analysis by Mott et al., using Cochrane risk of bias tool, the investigators categorized 19 trials out of a total of 36 as high risk [13, 35]. In addition, when the investigators restricted the studies to those with low risk or high quality, the effects of vitamin K on lumbar spine BMD and clinical fractures became statistically non-significant [13].

If the key methodologic feature of RCTs was not rigorously implemented, the findings are prone to bias and cannot be corrected at the analytic phase. Proper randomization and blinding are vital steps to reduce confounding, selection bias, and other unforeseen biases with sufficient sample size [36, 37]. However, about half of the clinical trials included in the meta-analyses did not perform standard randomization technique, including random sequence generation and allocation concealment, whereas many studies did not report the proper blinding of group assignment to the participants or staff members [12, 13].

Moreover, a number of studies may have engaged in selective reporting [13]. One example involved a 6-month trial of 78 Korean women [38]. In this study, the change of BMD in the group supplemented with daily 10 µg vitamin D3, 630 mg calcium carbonate, and 45 mg MK-4 was marginally significantly (p = 0.049) higher than that of group without MK-4 supplementation at L3 of the lumbar spine, but not any other sites [38]. This statistical significance may be largely explained by measurement error given the changes in BMD were minimal in both groups (0.01 ± 0.03 g/cm2 in the treatment group vs. −0.008 ± 0.04 g/cm2 in the control group). Also, typically lumbar spine BMD is measured from the second to the fourth vertebrae (L2-L4) [39]. Singling out L3 in the outcome reporting may be of little biological or clinical significance.

Implications for future studies
To date, most vitamin K trials that used BMD to indicate bone health did not show a protective effect of this nutrient. However, BMD is not the only predictor of fracture. Properties such as bone strength, bone microarchitecture, and bone turnover have linked to vitamin K [40] and maybe more appropriate skeletal outcomes than BMD to demonstrate the efficacy of vitamin K. In addition, it has been shown that vitamin K may have an impact on bone flexibility by functioning as a transcription regulating factor for the formation of collagen matrix [41, 42]. Finally, single nucleotide polymorphisms (SNPs) or miRNA identified from sequencing or microarray studies may serve as novel biomarkers to indicate participants’ bone and mineral metabolism.

Furthermore, clinical trials should comply with current guidelines and design with high scientific rigor. Only in this way, can the scientific community provide solid evidence to assist the clinical decision-making process. Finally, vitamin K and bone health research may benefit from an international collaboration. Because bone metabolism and turnover and the response to osteoporotic treatment may vary by genetic backgrounds (e.g., race and ethnicity) and lifestyle factors (e.g., diet), a multinational project will enable us to investigate whether more positive results observed in Asian population are explained by genotypes or caused by physiological factors.

Summary
In summary, the potential effect of vitamin K on skeletal health has been investigated for decades. Most RCTs focused on BMD and the findings were inconsistent and inconclusive. This perspective discussed the issues associated with this area of research from various angles: the selections of outcome and exposure factors, scientific rigor, and scientific integrity. Future rigorously designed studies should: (1) focus on the clinical endpoint, i.e., risk of fracture, or a combination of biomarkers for bone structure, bone strength, and bone turnover; (2) implement the concept of precision nutrition and engage in development and use of genetic biomarkers such as SNPs or miRNAs; (3) examine the comparable dosages among various forms of vitamin K to determine the optimal dose and type of vitamin K with respect to skeletal health; (4) target individuals with low vitamin K status.

[Nutrimuscle-Diététique]

Traduction de l'étude

Enjeux liés à la recherche sur la supplémentation en vitamine K et la densité minérale osseuse
Yijia Zhang, Journal européen de nutrition clinique volume 76, pages 335–339 (2022)

introduction
L'ostéoporose est une maladie squelettique débilitante liée au vieillissement qui se caractérise par une détérioration de la structure et de la fonction osseuses, entraînant une susceptibilité accrue aux fractures [1]. Le rôle des facteurs nutritionnels tels que le calcium et la vitamine D pour maintenir la santé du squelette et réduire le risque de fractures ostéoporotiques a été reconnu [2].

La vitamine K est un autre nutriment qui a été impliqué dans la santé du squelette. La vitamine K est un groupe de molécules qui partagent un anneau naphtoquinone méthylé commun mais avec des chaînes latérales différentes [3], qui fonctionnent toutes comme un enzymatique co-facteur de la γ-carboxylation des protéines vitamine K-dépendantes (VKD). La vitamine K1 (phylloquinone) et la vitamine K2 (ménaquinones) sont les deux principaux sous-types de vitamine K [3]. La vitamine K2, qui diffère de la phylloquinone en ce qu'elle possède une chaîne latérale insaturée, est en outre classée en 10 sous-types (ménaquinone-4 (MK-4) à ménaquinone-13) en fonction de la longueur de sa chaîne latérale. En plus de la vitamine K1, MK-4 et la ménaquinone-7 (MK-7) ont été les plus étudiées en relation avec l'ostéoporose et la perte osseuse.

L'ostéocalcine, la protéine non collagène prédominante dans les os, est une protéine VKD. Une fois carboxylée (vitamine K-dépendante), l'ostéocalcine a une forte affinité pour le calcium et participe à la formation de la molécule d'hydroxyapatite, principal constituant inorganique de l'os [3]. De plus, la vitamine K, en particulier la MK-4, peut supprimer l'expression de la cyclooxygénase-2 et la production de prostaglandine E2 au cours du développement des ostéoclastes, contribuant potentiellement à l'inhibition de la résorption osseuse [4]. De plus, MK-4 peut fonctionner comme un facteur de régulation de la transcription pour les gènes qui participent à la formation de la matrice de collagène et à l'homéostasie osseuse [5].

Résultats de la littérature actuelle
Bien qu'il existe un consensus sur le fait que la fracture ostéoporotique est le principal critère d'évaluation dans les essais cliniques [6], la densité minérale osseuse (DMO) est de loin l'indicateur le plus largement utilisé pour diagnostiquer l'ostéoporose [7], prédire le risque de fracture [7] et pour mesurer l'efficacité de l'intervention [6], vraisemblablement en raison de la commodité de l'évaluation. Il est raisonnable d'établir le lien entre la vitamine K et la DMO en raison des mécanismes potentiels reliant la vitamine K et la santé du squelette. En outre, il a été démontré que l'apport en vitamine K est inversement associé au risque de fracture [8, 9], et la DMO est un puissant prédicteur de fracture à divers sites [10]. Plusieurs essais contrôlés randomisés (ECR) ont évalué l'effet de la vitamine K1, MK-4 et MK-7 sur les résultats en matière de santé osseuse, en particulier la DMO. Les résultats de ces ECR étaient mitigés et ont été résumés systématiquement dans quatre méta-analyses [11, 12, 13, 14] (Tableau 1).

Dans une méta-analyse mise à jour par Mott et al., le regroupement des résultats totalisant 8035 participants de neuf ECR ​​a montré que les suppléments de vitamine K peuvent réduire les risques de fractures cliniques, mais pas les fractures vertébrales [13]. Les preuves étaient également incohérentes concernant l'efficacité des suppléments sur l'amélioration de la DMO de tous les sites (colonne lombaire, fémur, radius et hanche) [13]. En restreignant les études à faible risque de biais, les effets globaux étaient statistiquement non significatifs pour les trois critères de jugement, à savoir les fractures cliniques, les fractures vertébrales et la DMO [13].

Étant donné que les effets bénéfiques sont davantage observés dans les études utilisant exclusivement la vitamine K2, deux méta-analyses ont ciblé des ECR évaluant l'effet de la vitamine K2 (à la fois MK-4 et MK-7) sur la DMO [12, 14]. Les résultats d'une étude suggèrent qu'une supplémentation quotidienne en MK-4 de 45 mg pourrait potentiellement améliorer l'état de la DMO des vertèbres (4 ECR, n = 381) et prévenir les fractures (4 ECR, n = 415) chez les femmes ménopausées asiatiques atteintes d'ostéoporose [12]. Cependant, l'effet similaire de la supplémentation en MK-4 n'a pas été observé chez les femmes ménopausées sans ostéoporose [12]. Une autre méta-analyse comprenait des études en anglais et en chinois [14]. Les résultats de la mise en commun de cinq ECR asiatiques avec une taille d'échantillon totale de 371 ont indiqué que le MK-4 à une dose quotidienne de 45 mg pouvait améliorer significativement la DMO de 2,11 % (IC à 95 % : 0,91 à 3,32 %) au niveau de la colonne lombaire, bien qu'aucun effet bénéfique effet sur la fracture vertébrale a été observé [14].

Il convient de noter que les conclusions contradictoires de ces deux méta-analyses de la vitamine K2 peuvent avoir été motivées par deux ECR à grande échelle menés par Inoue et al. [15]. et par Tanaka et al. [16]. L'effet protecteur combiné de la vitamine K2 sur l'incident de fracture n'était significatif que lorsque ces deux études n'étaient pas incluses. Cependant, la qualité de ces deux ECR a été jugée élevée en utilisant l'outil Cochrane Risk of Bias. Par conséquent, les résultats de la méta-analyse qui ont exclu ces deux études doivent être interprétés avec prudence [12].

Au fil des ans, les recherches pour évaluer les effets de la vitamine K sur la DMO/fractures sont restées équivoques et controversées, en grande partie grâce à une scientific inconduite impliquant la fabrication de données [17]. L'effet d'entraînement est énorme. De nombreux essais cliniques mis en œuvre dans d'autres pays étaient basés sur les preuves initiales fournies par cette seule recherche [17]. De plus, la vitamine K2 a été incluse dans les lignes directrices pour le traitement des patients ostéoporotiques au Japon parce que les méta-analyses menées avant la révélation du scandale suggéraient que la ménatetrénone (une forme de vitamine K2) augmentait la DMO lombaire et réduisait la DMO vertébrale et non vertébrale. fracture [18].

En résumé, à quelques exceptions près, les résultats des études disponibles ne soutiennent généralement pas un effet protecteur de la supplémentation en vitamine K sur la DMO. Cependant, certaines questions liées à la conception et à l'interprétation de l'étude méritent d'être prises en compte lors de l'interprétation des résultats de la recherche dans ce domaine menée à ce jour.

Problèmes liés à la recherche actuelle
La DMO comme critère de jugement
Les résultats d'expériences sur des rongeurs indiquent que l'ostéocalcine est importante pour le maintien des propriétés et de la structure du matériau osseux [19], qui ne sont pas nécessairement liées à la DMO [20, 21]. Cela suggère que la vitamine K peut influencer la santé osseuse par des mécanismes non reflétés par la DMO, ce qui a été le principal résultat des ECR les plus rigoureusement conçus à ce jour [22,23,24,25]. Dans un essai mené auprès de 325 femmes néerlandaises, celles randomisées pour recevoir quotidiennement 45 mg de MK-4 ont amélioré la mesure de la largeur du col fémoral (FNW), ainsi que la teneur en minéraux osseux (BMC) indépendamment de la DMO [26]. FNW est une mesure de la géométrie osseuse qui, lorsqu'elle est combinée avec BMC, indique la résistance osseuse. Dans un essai mené auprès de 148 femmes danoises, une supplémentation quotidienne de 375 µg de MK-7 a fourni un meilleur résultat de la structure osseuse trabéculaire du tibia, bien qu'il n'y ait eu aucune amélioration de la DMO sur aucun site, y compris la hanche totale, le col fémoral et la colonne lombaire [27]. Dans un ECR de 2 ans mené auprès de 440 femmes canadiennes ménopausées, l'incidence des fractures cliniques était significativement plus faible chez les femmes randomisées pour recevoir 5 mg de supplémentation quotidienne en vitamine K1 par rapport au placebo [24]. Cependant, il n'y avait aucune différence de DMO au niveau des sites, y compris le rachis lombaire, la hanche totale, le col fémoral ou le rayon ultradistal, entre les deux groupes [24]. Étant donné que les fractures non traumatiques surviennent chez les personnes âgées sans ostéoporose définie selon la DMO, ces résultats peuvent suggérer collectivement que la vitamine K peut être importante pour les propriétés osseuses indépendantes de la DMO [28]. Cependant, ce rôle potentiel doit être clarifié dans les études futures.

Formes et dosages de la vitamine K
Les résultats des méta-analyses suggèrent que la vitamine K2, en particulier la MK-4, pourrait être meilleure que la vitamine K1 en termes d'amélioration des mesures osseuses. Cependant, lorsque l'on compare les effets du traitement de MK-4 à d'autres formes de vitamine K, il est impératif de tenir compte des différences de dosage. Les doses dans les études de MK-4 étaient toutes de 45 mg, soit 500 fois plus que l'apport adéquat recommandé en vitamine K pour les femmes [29]. Cette dose de MK-4 est couramment utilisée comme traitement pharmacologique de l'ostéoporose au Japon. La vitamine K1 a été testée à des doses ≤5 mg [23,24,25, 30, 31] et la MK-7 a été testée à des doses de 100 et 375 µg/jour [27, 31]. Par conséquent, il pourrait ne pas être approprié de regrouper les études avec différentes formes de vitamine K dans une méta-analyse, car les doses quotidiennes de vitamine K1, MK-4 et MK-7 utilisées dans les essais cliniques sont sensiblement différentes. Actuellement, aucun ECR n'a évalué les effets de doses comparables de diverses formes de vitamine K sur les résultats osseux. Ainsi, de futurs essais avec des doses comparables sont justifiés pour tester l'efficacité des trois formes de vitamine K.

La plupart des essais n'ont pas pris en compte le statut initial en vitamine K. Pour les études qui ont rapporté la concentration sérique de vitamine K des participants [24, 32, 33], les participants n'étaient pas déficients par rapport au niveau de référence de vitamine K1 plasmatique (une forme primaire de vitamine K en circulation), qui est de 0,10 à 2,20 ng/mL [34]. Par conséquent, lorsque les participants ont déjà atteint le statut adéquat pour la vitamine K, une supplémentation supplémentaire en vitamine K peut ne pas apporter d'avantages supplémentaires.

Une considération supplémentaire est que la plupart des études qui ont évalué la vitamine K1 l'ont fait dans le cadre de la suffisance en vitamine D et en calcium, tandis que la majorité des essais MK-4 n'ont pas pris en compte le statut en vitamine D ou en calcium. Dans un ECR comparant l'effet de 1 mg/j de vitamine K1 et 45 mg/j de MK-4 à un placebo qui a été évalué chez des femmes ménopausées remplies de calcium et de vitamine D, il n'y avait aucun effet de l'une ou l'autre forme de vitamine K sur la modification de la DMO [ 23]. Cela pourrait suggérer que la vitamine K ne démontre aucun effet bénéfique sur la DMO lorsque le statut en calcium et en vitamine D est adéquat.

Rigueur scientifique
Les résultats de deux méta-analyses montrent que des doses pharmaceutiques de MK-4 peuvent avoir des effets encourageants chez les femmes ménopausées asiatiques [12, 14]. Cependant, l'utilisation du MK-4 comme traitement de l'ostéoporose reste discutable pour des raisons liées à la rigueur scientifique.

L'une des plus grandes limites de ce domaine de recherche est qu'une grande partie des ECR étaient de faible qualité à terme. s de la conception de l'étude. Les évaluations de la qualité menées par les méta-analyses précédentes ont suggéré que de nombreuses études ne suivaient pas les lignes directrices pour les ECR et souffraient potentiellement de divers biais [11,12,13]. Dans la méta-analyse mise à jour de Mott et al., à l'aide de l'outil de risque de biais Cochrane, les chercheurs ont classé 19 essais sur un total de 36 comme étant à haut risque [13, 35]. De plus, lorsque les chercheurs ont limité les études à celles à faible risque ou de haute qualité, les effets de la vitamine K sur la DMO du rachis lombaire et les fractures cliniques sont devenus statistiquement non significatifs [13].

Si la principale caractéristique méthodologique des ECR n'a pas été rigoureusement mise en œuvre, les résultats sont sujets à des biais et ne peuvent pas être corrigés lors de la phase analytique. Une randomisation et une mise en aveugle appropriées sont des étapes essentielles pour réduire la confusion, le biais de sélection et d'autres biais imprévus avec une taille d'échantillon suffisante [36, 37]. Cependant, environ la moitié des essais cliniques inclus dans les méta-analyses n'ont pas utilisé la technique de randomisation standard, y compris la génération de séquences aléatoires et l'assignation secrète, alors que de nombreuses études n'ont pas signalé la mise en aveugle appropriée de l'assignation des groupes aux participants ou aux membres du personnel [12, 13].

De plus, un certain nombre d'études peuvent s'être engagées dans des rapports sélectifs [13]. Un exemple concernait un essai de 6 mois sur 78 femmes coréennes [38]. Dans cette étude, le changement de la DMO dans le groupe supplémenté avec 10 µg de vitamine D3 par jour, 630 mg de carbonate de calcium et 45 mg de MK-4 était légèrement plus élevé (p = 0,049) que celui du groupe sans MK-4 supplémentation à L3 du rachis lombaire, mais pas d'autres sites [38]. Cette signification statistique peut s'expliquer en grande partie par une erreur de mesure étant donné que les modifications de la DMO étaient minimes dans les deux groupes (0,01 ± 0,03 g/cm2 dans le groupe de traitement contre −0,008 ± 0,04 g/cm2 dans le groupe témoin). De plus, la DMO de la colonne lombaire est généralement mesurée de la deuxième à la quatrième vertèbre (L2-L4) [39]. Le fait de distinguer L3 dans le rapport sur les résultats peut avoir peu de signification biologique ou clinique.

Implications pour les études futures
À ce jour, la plupart des essais sur la vitamine K qui utilisaient la DMO pour indiquer la santé des os n'ont pas montré d'effet protecteur de ce nutriment. Cependant, la DMO n'est pas le seul prédicteur de fracture. Des propriétés telles que la résistance osseuse, la microarchitecture osseuse et le renouvellement osseux sont liées à la vitamine K [40] et peuvent être des résultats squelettiques plus appropriés que la DMO pour démontrer l'efficacité de la vitamine K. De plus, il a été démontré que la vitamine K peut avoir un impact sur la flexibilité osseuse en agissant comme un facteur de régulation de la transcription pour la formation de la matrice de collagène [41, 42]. Enfin, les polymorphismes mononucléotidiques (SNP) ou les miARN identifiés à partir d'études de séquençage ou de micropuces peuvent servir de nouveaux biomarqueurs pour indiquer le métabolisme osseux et minéral des participants.

De plus, les essais cliniques doivent être conformes aux lignes directrices en vigueur et être conçus avec une grande rigueur scientifique. Ce n'est qu'ainsi que la communauté scientifique pourra fournir des preuves solides pour aider le processus de prise de décision clinique. Enfin, la recherche sur la vitamine K et la santé osseuse pourrait bénéficier d'une collaboration internationale. Étant donné que le métabolisme et le renouvellement osseux et la réponse au traitement ostéoporotique peuvent varier en fonction des antécédents génétiques (par exemple, la race et l'origine ethnique) et des facteurs liés au mode de vie (par exemple, l'alimentation), un projet multinational nous permettra d'étudier si les résultats plus positifs observés dans la population asiatique sont expliqués par des génotypes ou causées par des facteurs physiologiques.

Sommaire
En résumé, l'effet potentiel de la vitamine K sur la santé du squelette a été étudié pendant des décennies. La plupart des ECR se concentraient sur la DMO et les résultats étaient incohérents et non concluants. Cette perspective a abordé les enjeux associés à ce domaine de recherche sous divers angles : la sélection des facteurs de résultats et d'exposition, la rigueur scientifique et l'intégrité scientifique. Les futures études rigoureusement conçues devraient : (1) se concentrer sur le critère d'évaluation clinique, c'est-à-dire le risque de fracture ou une combinaison de biomarqueurs pour la structure osseuse, la résistance osseuse et le remodelage osseux ; (2) mettre en œuvre le concept de nutrition de précision et s'engager dans le développement et l'utilisation de biomarqueurs génétiques tels que les SNP ou les miARN ; (3) examiner les dosages comparables entre diverses formes de vitamine K pour déterminer la dose optimale et le type de vitamine K en ce qui concerne la santé du squelette ; (4) cibler les personnes ayant un faible statut en vitamine K

[Nutrimuscle-Conseils]

Vitamin K2 Modulates Mitochondrial Dysfunction Induced by 6-Hydroxydopamine in SH-SY5Y Cells via Mitochondrial Quality-Control Loop
by Hengfang Tang Nutrients 2022, 14(7), 1504;

Vitamin K2, a natural fat-soluble vitamin, is a potent neuroprotective molecule, owing to its antioxidant effect, but its mechanism has not been fully elucidated. Therefore, we stimulated SH-SY5Y cells with 6-hydroxydopamine (6-OHDA) in a proper dose-dependent manner, followed by a treatment of vitamin K2. In the presence of 6-OHDA, cell viability was reduced, the mitochondrial membrane potential was decreased, and the accumulation of reactive oxygen species (ROS) was increased. Moreover, the treatment of 6-OHDA promoted mitochondria-mediated apoptosis and abnormal mitochondrial fission and fusion. However, vitamin K2 significantly suppressed 6-OHDA-induced changes. Vitamin K2 played a significant part in apoptosis by upregulating and downregulating Bcl-2 and Bax protein expressions, respectively, which inhibited mitochondrial depolarization, and ROS accumulation to maintain mitochondrial structure and functional stabilities. Additionally, vitamin K2 significantly inhibited the 6-OHDA-induced downregulation of the MFN1/2 level and upregulation of the DRP1 level, respectively, and this enabled cells to maintain the dynamic balance of mitochondrial fusion and fission. Furthermore, vitamin K2 treatments downregulated the expression level of p62 and upregulated the expression level of LC3A in 6-OHDA-treated cells via the PINK1/Parkin signaling pathway, thereby promoting mitophagy. Moreover, it induced mitochondrial biogenesis in 6-OHDA damaged cells by promoting the expression of PGC-1α, NRF1, and TFAM. These indicated that vitamin K2 can release mitochondrial damage, and that this effect is related to the participation of vitamin K2 in the regulation of the mitochondrial quality-control loop, through the maintenance of the mitochondrial quality-control system, and repair mitochondrial dysfunction, thereby alleviating neuronal cell death mediated by mitochondrial damage.

[Nutrimuscle-Diététique]

Traduction de l'étude

La vitamine K2 module le dysfonctionnement mitochondrial induit par la 6-hydroxydopamine dans les cellules SH-SY5Y via une boucle de contrôle de la qualité mitochondriale
par Hengfang Tang Nutrients 2022, 14(7), 1504 ;

La vitamine K2, une vitamine liposoluble naturelle, est une puissante molécule neuroprotectrice, en raison de son effet antioxydant, mais son mécanisme n'a pas été entièrement élucidé. Par conséquent, nous avons stimulé les cellules SH-SY5Y avec de la 6-hydroxydopamine (6-OHDA) d'une manière dépendante de la dose, suivie d'un traitement à la vitamine K2. En présence de 6-OHDA, la viabilité cellulaire a été réduite, le potentiel de membrane mitochondriale a été diminué et l'accumulation d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) a été augmentée. De plus, le traitement de la 6-OHDA a favorisé l'apoptose médiée par les mitochondries et la fission et la fusion mitochondriales anormales. Cependant, la vitamine K2 a significativement supprimé les changements induits par la 6-OHDA. La vitamine K2 a joué un rôle important dans l'apoptose en régulant à la hausse et à la baisse les expressions des protéines Bcl-2 et Bax, respectivement, ce qui a inhibé la dépolarisation mitochondriale et l'accumulation de ROS pour maintenir la structure mitochondriale et les stabilités fonctionnelles. De plus, la vitamine K2 a inhibé de manière significative la régulation à la baisse induite par la 6-OHDA du niveau de MFN1/2 et la régulation à la hausse du niveau de DRP1, respectivement, ce qui a permis aux cellules de maintenir l'équilibre dynamique de la fusion et de la fission mitochondriales. De plus, les traitements à la vitamine K2 ont régulé à la baisse le niveau d'expression de p62 et à la hausse le niveau d'expression de LC3A dans les cellules traitées à la 6-OHDA via la voie de signalisation PINK1/Parkin, favorisant ainsi la mitophagie. De plus, il a induit la biogenèse mitochondriale dans les cellules endommagées par la 6-OHDA en favorisant l'expression de PGC-1α, NRF1 et TFAM. Ceux-ci ont indiqué que la vitamine K2 peut libérer des dommages mitochondriaux et que cet effet est lié à la participation de la vitamine K2 dans la régulation de la boucle de contrôle de la qualité mitochondriale, par le maintien du système de contrôle de la qualité mitochondrial et la réparation du dysfonctionnement mitochondrial, ainsi atténuer la mort des cellules neuronales médiée par les dommages mitochondriaux

[Nutrimuscle-Conseils]

Multiple Dietary Vitamin K Forms Are Converted to Tissue Menaquinone-4 in Mice
Jessie L Ellis, The Journal of Nutrition, Volume 152, Issue 4, April 2022, Pages 981–993,

Background
Vitamin K is a term that comprises a family of structurally related quinones, phylloquinone (PK) and the menaquinones (MKn), that share a common naphthoquinone ring but vary in sidechain length (n) and saturation. Dietary PK is a biosynthetic precursor to tissue menaquinone-4 (MK4), but little is known about the absorption and metabolism of dietary MKn.

Objective
To characterize the absorption and metabolism of dietary MKn relative to PK.

Methods
In the 4-week diet study, 10-week-old male and female C57BL/6 mice were pair-fed a vitamin K deficient diet (control) or a diet supplemented with 5.0 μmol/kg total PK, MK4, and/or MK9 (separately and in combination). In the 1-week stable isotope study, 12-week-old mice were pair-fed diets containing 2.2 μmol/kg PK (unlabeled control), 2H7PK, 13C11MK4, 2H7MK7, or 2H7MK9. Vitamin K tissue content was quantified by HPLC and/or LC-MS, and concentrations were compared by sex and diet group using 2-factor ANOVA.

Results
Regardless of the form(s) of vitamin K provided in the diet, tissue MK4 concentrations did not differ across equimolar supplemented groups in the kidney, adipose, reproductive organ, bone, or pancreas in either males or females in the diet study (all P values > 0.05). Isotopic labeling confirmed the naphthoquinone ring of MK4 in tissues originated from the administered dietary PK or MKn. Despite equimolar supplementation, accumulation of the administered dietary form differed across diet groups in small intestinal segments (all P values < 0.002) and the liver (P < 0.001). Female mice had greater total vitamin K than males in every tissue examined (P < 0.05).

Conclusions
Dietary PK, MK4, MK7, and MK9 all served as precursors to tissue MK4 in mice. This study expands our understanding of vitamin K metabolism and supports a common conversion mechanism of all dietary vitamin K forms to MK4. Further investigation of the metabolism and physiological roles of MK4 that may be independent of classical vitamin K function is warranted.

[Nutrimuscle-Diététique]

Traduction de l'étude

Plusieurs formes de vitamine K alimentaire sont converties en ménaquinone-4 tissulaire chez la souris
Jessie L Ellis, The Journal of Nutrition, volume 152, numéro 4, avril 2022, pages 981–993,

Arrière-plan
La vitamine K est un terme qui comprend une famille de quinones structurellement apparentées, la phylloquinone (PK) et les ménaquinones (MKn), qui partagent un anneau naphtoquinone commun mais varient en longueur de chaîne latérale (n) et en saturation. La PK alimentaire est un précurseur biosynthétique de la ménaquinone-4 tissulaire (MK4), mais on sait peu de choses sur l'absorption et le métabolisme de la MKn alimentaire.

Objectif
Caractériser l'absorption et le métabolisme de la MKn alimentaire par rapport à la PK.

Méthodes
Dans l'étude sur l'alimentation de 4 semaines, des souris C57BL/6 mâles et femelles âgées de 10 semaines ont été nourries par paires avec un régime déficient en vitamine K (témoin) ou un régime complété par 5,0 μmol/kg de PK, MK4 et/ou MK9 totales. (séparément et en combinaison). Dans l'étude sur les isotopes stables d'une semaine, des souris âgées de 12 semaines ont reçu des régimes alimentaires par paires contenant 2,2 μmol/kg de PK (témoin non marqué), 2H7PK, 13C11MK4, 2H7MK7 ou 2H7MK9. La teneur en vitamine K des tissus a été quantifiée par HPLC et/ou LC-MS, et les concentrations ont été comparées par sexe et par groupe de régime à l'aide d'une ANOVA à 2 facteurs.

Résultats
Quelle que soit la ou les formes de vitamine K fournies dans l'alimentation, les concentrations tissulaires de MK4 ne différaient pas entre les groupes équimolaires supplémentés dans les reins, les tissus adipeux, les organes reproducteurs, les os ou le pancréas chez les hommes ou les femmes de l'étude sur l'alimentation (tous les P valeurs > 0,05). Le marquage isotopique a confirmé le cycle naphtoquinone de MK4 dans les tissus provenant de la PK ou MKn alimentaire administrée. Malgré une supplémentation équimolaire, l'accumulation de la forme alimentaire administrée différait selon les groupes de régime dans les segments de l'intestin grêle (toutes les valeurs P < 0,002) et le foie (P < 0,001). Les souris femelles avaient plus de vitamine K totale que les mâles dans chaque tissu examiné (P < 0,05).

conclusion
Les PK, MK4, MK7 et MK9 alimentaires ont tous servi de précurseurs du tissu MK4 chez la souris. Cette étude élargit notre compréhension du métabolisme de la vitamine K et soutient un mécanisme de conversion commun de toutes les formes alimentaires de vitamine K en MK4. Une enquête plus approfondie sur le métabolisme et les rôles physiologiques de MK4 qui peuvent être indépendants de la fonction classique de la vitamine K est justifiée.

[Nutrimuscle-Conseils]

Vitamin K2 Enhances Fat Degradation to Improve the Survival of C. elegans
Zhi Qu Front. Nutr., 15 April 2022

The beneficial effects of vitamin K (VK) on various chronic age-related syndromes have generally been considered dependent on its antioxidant effects. However, due to the distinct bioavailability and biological activities of VKs, exactly which of these activities and by what mechanisms they might act still need to be elucidated.

In this study, we found that VK2 can extend the lifespan of C. elegans and improve the resistance to pathogen infection, heat stress and H2O2-induced inner oxidative stress. Importantly, the roles of VK2 on aging and stress resistance were shown to be dependent on enhanced fat metabolism and not due to its antioxidant effects. Moreover, the genes related to fat metabolism that were up-regulated following VK2 treatment play key roles in improving survival. Obesity is a leading risk factor for developing T2DM, and taking VKs has been previously considered to improve the insulin sensitivity associated with obesity and T2DM risk.

However, our results showed that VK2 can significantly influence the expression of genes related to fat metabolism, including those that regulate fatty acid elongation, desaturation, and synthesis of fatty acid-CoA. VK2 enhanced the fatty acid β-oxidation activity in peroxisome to degrade and digest fatty acid-CoA.

Our study implies that VK2 can enhance fat degradation and digestion to improve survival, supporting the effectiveness of VK2-based medical treatments. VK2 is mainly produced by gut bacteria, suggesting that VK2 might facilitate communication between the gut microbiota and the host intestinal cells to influence fat metabolism.

[Nutrimuscle-Diététique]

Traduction de l'étude

La vitamine K2 améliore la dégradation des graisses pour améliorer la survie de C. elegans
Avant Zhi Qu. Nutr., 15 avril 2022

Les effets bénéfiques de la vitamine K (VK) sur divers syndromes chroniques liés à l'âge ont généralement été considérés comme dépendants de ses effets antioxydants. Cependant, en raison de la biodisponibilité et des activités biologiques distinctes des VK, lesquelles de ces activités et par quels mécanismes elles pourraient agir doivent encore être élucidées.

Dans cette étude, nous avons découvert que VK2 peut prolonger la durée de vie de C. elegans et améliorer la résistance aux infections par des agents pathogènes, au stress thermique et au stress oxydatif interne induit par H2O2. Il est important de noter que les rôles de VK2 sur le vieillissement et la résistance au stress dépendent de l'amélioration du métabolisme des graisses et non de ses effets antioxydants. De plus, les gènes liés au métabolisme des graisses qui ont été régulés après le traitement par VK2 jouent un rôle clé dans l'amélioration de la survie. L'obésité est un facteur de risque majeur pour le développement du DT2, et la prise de VK a déjà été considérée comme améliorant la sensibilité à l'insuline associée à l'obésité et au risque de DT2.

Cependant, nos résultats ont montré que VK2 peut influencer de manière significative l'expression de gènes liés au métabolisme des graisses, y compris ceux qui régulent l'allongement, la désaturation et la synthèse des acides gras-CoA. VK2 a amélioré l'activité de β-oxydation des acides gras dans le peroxysome pour dégrader et digérer l'acide gras-CoA.

Notre étude implique que VK2 peut améliorer la dégradation et la digestion des graisses pour améliorer la survie, soutenant l'efficacité des traitements médicaux à base de VK2. Le VK2 est principalement produit par les bactéries intestinales, ce qui suggère que le VK2 pourrait faciliter la communication entre le microbiote intestinal et les cellules intestinales de l'hôte pour influencer le métabolisme des graisses.

[Nutrimuscle-Conseils]

Editorial for the Special Issue “Vitamin K in Chronic Disease and Human Health”
by Evangelia Dounousi Nutrients 2022, 14(13), 2595;

Vitamin K and its derivatives represent a complex of fat-soluble vitamins, playing a major role in the regulation of a large number of physiologic processes required for optimal homeostasis [1]. Vitamin K was first described as a key factor implicated in blood coagulation nearly a century ago; however, accumulating evidence indicates pleiotropic actions of vitamin K extending well beyond the coagulation cascade [2,3]. Two main natural forms of vitamin K have been described, which differ in terms of not only structure but also kinetics of absorption and tissue distribution, bioavailability, and functional properties [3]. Vitamin K1 is mainly found in green vegetables (phylloquinone) and is also produced as a synthetic form (Phytonadione), whereas vitamin K2 (menaquinone) includes several forms characterized by an isoprenoid side chain of various lengths [1,3]. Meat and dairy products contain Vitamin K2 compounds, and they may also be generated from phylloquinone in the body or synthesized by the gut microbiota [1,3]. Despite the wide availability of vitamin K, a number of challenges remain in determining vitamin K status or body stores, especially with regard to vitamin K2.

The pivotal function of both vitamin K1 and K2 involves the hydroquinone form, serving as a cofactor for the enzyme gamma-glutamylcarboxylase, which catalyzes the generation of gamma-carboxyglutamic acid (Gla) residues in vitamin K-dependent proteins. During this process, hydroquinone is oxidized to vitamin K-epoxide, which is subsequently converted to hydroquinone by the vitamin K-oxidoreductase (VKOR), thus maintaining and perpetuating the vitamin K cycle [4,5].
Among the already identified vitamin K-dependent proteins, the coagulation cascade proteins, including factors VII, IX, X, and prothrombin, together with the regulatory proteins C and S, are the most well-acknowledged [4,5]. In addition, the spectrum of vitamin K-dependent proteins encompasses several proteins involved in the regulation of bone metabolism and vascular remodeling, such as matrix Gla protein (MGP), osteocalcin, and Gla-rich protein (GRP). Their main properties include the regulation of bone mineral deposition, the transition of osteoblasts to osteocytes, the inhibition of osteoclastogenesis, and the prevention of the development of ectopic calcifications in vascular smooth muscle cells and the extracellular matrix of blood vessels. Remarkably, recent research has brought to the forefront additional beneficial properties of vitamin K and specifically vitamin K2, including antioxidative and immunoregulatory effects, associated with the protection of the cellular membrane lipids from peroxidation and suppressed T-cell activation and proliferation. The beneficial physiological roles of vitamin K appear to translate into improved clinical outcomes in various organ systems, including the brain, the liver, the kidneys, and the cardiovascular system, among others [5].

However, despite the growing body of evidence on molecular mechanisms underlying the emerging new roles for vitamin K, there are several pending issues remaining to be elucidated by ongoing clinical research.

2. The Spectrum of Vitamin K and Related Markers—From Bench to Bedside
In light of the great body of evidence described above, the aim of this Special Issue is to present the latest evidence both tackling specifically the coagulation and extrahepatic activity of vitamin K as well as creating a frame by combining available data in order to further shed light on clinical implications of vitamin K and its derivatives.
Accordingly, two clinical studies published in this issue focus on critically ill patients with prolonged prothrombin times and examine the effects of vitamin K1 administration on the activity of vitamin K-dependent clotting factors and thrombin generation, and on vitamin K-dependent proteins unrelated to coagulation. Specifically, the results of the study authored by Dahlberg and colleagues showed that the coagulation status as measured by various assays improved overall in response to vitamin K1 administration in non-bleeding critically ill patients [6]. Interestingly, significant decrease in desphospho-uncarboxylated matrix Gla protein levels (dp-ucMGP) in response to vitamin K1 was observed in these patients. It should be noted that increased levels of -ucMGP have been associated with adverse outcomes in cardiovascular disease or diabetic chronic kidney disease [1,3]. On the other hand, findings from the study by Schött and coworkers indicate an association between vitamin K1 administration and increased levels of the growth arrest-specific gene 6 (Gas6) protein, a member of the extrahepatic vitamin K-dependent proteins [7]. Considering the already known pro-coagulant and anti-apoptotic properties of Gas6 linking it to thromboembolism and tumor growth, as well as the anti-cancer effects of vitamin K2, the question arises whether there are potential risks specifically associated with vitamin K1 treatment, and differences between K1 and K2 should be further clarified.

Rapp et al. performed a post hoc analysis on data of four different cohort studies including patients undergoing hemodialysis, patients with calcific uremic arteriolopathy, patients with atrial fibrillation, and patients with aortic valve stenosis, in order to investigate the reliability of dp-ucMGP and protein induced by vitamin K absence II (PIVKA-II) as representatives of vitamin K status in these patient groups [8]. Furthermore, they assessed the effect of vitamin K antagonist use as well as vitamin K supplementation on vitamin K status and the two aforementioned markers. The results of their study further push the boundaries and challenge available evidence regarding the role of vitamin K in the pathogenesis of vascular calcifications.

Considering the available data on vitamin K implications in arterial calcifications and atherogenesis, the area of research on vitamin K status in chronic kidney disease (CKD) is progressively expanding, and the promise of vitamin K supplementation in CKD is significant. Roumeliotis et al. provided a thorough review of the available evidence on vitamin K supplementation in uremic patients [9]. They cover in great detail the pathophysiology of vascular calcifications in CKD, highlighting relevant implications of vitamin K-dependent proteins in this process. They further present available clinical evidence linking vitamin K status with arterial calcification and adverse outcomes in patients within the whole spectrum of CKD. Next, to present the results of available studies on the effects vitamin K supplementation in patients with CKD, the authors address essential controversial vitamin K-related issues that clinicians may have to encounter in real-life clinical practice. Notably, the study by Rapp et al. showed that vascular vitamin K stores were diminished in dialysis patients, thus accelerating the process of vascular calcifications [8].

Finally, Kremer and coworkers examined the relationship between markers of vitamin K status, such as dephosphorylated uncarboxylated matrix Gla protein (dp-ucMGP) and uc osteocalcin (OC) with kidney function in a cohort of kidney transplant recipients and compared changes in plasma dp-ucMGP before and after kidney transplantation [10]. Taking into consideration the relative paucity of data examining the effect of kidney function on vitamin K-status parameters, the findings of this study further emphasize the fact that adequate adjustment for kidney function, or the use of kidney function-independent markers, such as proportions of uncarboxylated matrix Gla protein or osteocalcin, should be applied in patients with CKD so as to correctly estimate vitamin K status.

3. Conclusions
Ongoing research regarding Vitamin K and its derivatives is continuously trying to shed light on its molecular pathways of action, including a wide range of effects not related to coagulation. Although available evidence indicates promising beneficial effects with clinical implications especially with regard to cardiovascular disease and CKD specifically, pending questions remain regarding differences between different forms of Vitamin K and their therapeutic clinical utilization.