Effets des oméga 3 en cas de COVID?

[Nutrimuscle-Conseils]

Omega-3 fatty acids in the psychological and physiological resilience against COVID-19
Jane Pei-Chen Chang Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids September 24, 2020

Highlights
• This is the first review on Omega-3 and COVID-19.
• Increased mood disorders during COVID-19.
• Omega-3 may improve COVID-19 associated mood symptoms via immunomodulation.

As the infected cases of COVID-19 reach more than 20 million with more than 778,000 deaths globally, an increase in psychiatric disorders including anxiety and depression has been reported. Scientists globally have been searching for novel therapies and vaccines to fight against COVID-19. Improving innate immunity has been suggested to block progression of COVID-19 at early stages, while omega-3 polyunsaturated fatty acids (n-3 PUFAs) have been shown to have immunomodulation effects. Moreover, n-3 PUFAs have also been shown to improve mood disorders, thus, future research is warranted to test if n-3 PUFAs may have the potential to improve our immunity to counteract both physical and mental impact of COVID-19.

1. Introduction
Omega-3 polyunsaturated fatty acids (n-3 PUFAs), including docosahexaenoic acid (DHA) and eicosapentaenoic acid (EPA), are essential fatty acids for our brain and immune system, and can only be obtained from diet. There have been several studies showing that deficiency of n-3 PUFAs have been associated with several psychiatric disorders including major depressive disorder (MDD) [1], perinatal depression [2], attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) [3], and dementia [4]. On the other hand, interventional studies with n-3 PUFAs supplementation have been show potential to improve the clinical outcome of MDD [5], perinatal depression [6], ADHD [7], anxiety disorder [8] and mild cognitive impairment [9]; and even prevent interferon-induced depression [10]. Moreover, a recent practice guideline on n-3 PUFAs on MDD has also been published by the International Society for Nutritional Psychiatry Research (ISNPR) [11]. The guideline suggested a clinical interview is recommended to validate the clinical diagnoses prior to the prescription of n-3 PUFAs, the ratio of EPA/DHA in the formula should be greater than 2, and the dosage should be 1-2 g of net EPA. The guideline further emphasized that quality of the supplementation will affect the therapeutic activity and that potential adverse effects such as gastrointestinal and dermatological conditions should be closely monitored along with metabolic profiles. Thus, in the current Pandemic, n-3 PUFAs may perhaps serve as a potential nutraceutical to prevent COVID-19 associated neuropsychiatric sequelae such as depression and anxiety or the relapse of MDE in those with pre-pandemic MDD.

2. COVID-19 and Psychiatric Disorders
COVID-19, up until now, has infected more than 20 million people and took 778,219 lives globally (18th of August, 2020) (https://www.worldometers.info/coronavirus/). Individuals of older age, smoking habits, chronic medical conditions, and immunocompromised status are more susceptible for contracting COVID-19 and resulting in fatal complications [12]. Moreover, those who survived the Pandemic, regardless COVID-19 infection, may have an increase in anxiety and mood disorders [13]. This brief review aims to discuss the potential role and application of n-3 PUFAs in fighting against COVID-19 both mentally and physically via immunomodulation [14] (Fig. 1).


3. COVID-19, Immune Reactions, Mood Disorders
The first two weeks after infection of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV2, the virus causing COVID-19) are crucial. Whether the patient will develop serious complications such as acute respiratory distress syndrome (ARDS) or other organ failure depends on the individual's innate immunity and the exposure to the viral load [15]. If the virus is successfully blocked at the upper airway and does not reach the lungs, then the individual has a greater chance of having a milder form of COVID-19 [15]. However, if the SARS-Cov-2 do reach alveoli, it will have more replications, active the specific adaptive immune response. This may result in interleukin (IL)-6 cytokine storm and disseminated intravascular coagulation (DIC), both are common causes of death in COVID-19 infection [15]. On the other hand, IL-6 has been associated with mood disorders [16], and has been investigated as a potential treatment for mood disorders [5].

The innate immune system recognizes the pathogen‐associated molecular patterns (PAMPs) produced during SARS‐CoV‐2 infection, and will activate signaling pathways and transcription factors including nuclear factor κB (NF‐κB), activator protein 1 (AP‐1), interferon response factor 3 (IRF3), and IRF7. NF‐κB and AP‐1 will then induce genetic expression of proinflammatory cytokines including tumor necrosis factor (TNF) and IL‐1 and chemokines including CCL2 and CXCL8. However, the mechanism where interferon (IFN)‐α and IFN‐β are used to suppress viral replication at early stages appeared to be bypassed during SARS-Cov-2 infection, which may result in uncontrolled viral replication [17]. Thus, strengthening innate immunity is a crucial step to block the progression of COVID-19. Furthermore, the proinflammatory cytokines will recruit other innate immune cells including macrophages, neutrophils, and natural killer (NK) cells, and lead to the activation of adaptive immunity, where T helper (Th)1/Th17 cells may cause immunopathologic lung injury that leads to pneumonia [18]; while B cells may produce specific antibodies that may help neutralize SARS‐CoV‐2 [18]. In addition, impaired lymphocyte function has been suggested to contribute to the development of mood disorders [19], which has increased global incidence during the Pandemic [13].

4. N-3 PUFAs, Immune Reaction, Mood Disorders
N-3 PUFAs and its metabolites, pro-resolvin mediators (SPMs) including prostaglandins, leukotrienes, thromboxanes, maresins, protectins and resolvins (Fig. 1), have been shown to have immunomodulatory functions [20]. N-3 PUFAs help to modulate the migration, increase the phagocytotic capacity, decreases the cytokine production and the reactive oxidative species (ROS) of innate immune cells including macrophages and neutrophils [14]. Moreover, n-3 PUFAs and its metabolites also promote activation of NK cells and modulate the T cell activation by altering activation of antigen-presenting cells (APCs, such as macrophages or dendritic cells) and prevent the differentiation of CD4+ cells to Th1 cells [14]. In addition, n-3 PUFAs also increase innate-like B cells, B1 cells, and immunoglobulin (Ig)M production by B cells, by increasing the number of APCs [14], which may altogether strengthen the innate immunity. Moreover, n-3 PUFAs, especially EPA, have shown effect in treating mood disorders via reduction of pro-inflammatory cytokines, alteration of hypothalamus-pituitary-adrenal (HPA axis), and modulation of neurotransmission via lipid rafts [21]. (Fig. 1).

5. Potential Role of N-3 PUFAs in COVID-19
In sum, by strengthening baseline immunity may help prevent fatal outcomes and psychiatric sequelae in those individuals infected with COVID-19 or prevent the relapse of pre-pandemic psychiatric disorders. Thus, a healthy and balanced diet may be what we need to improve our immunity, and future research are warranted to test if n-3 PUFAs may be the potential nutraceutical to help maintain both our mental and physical wellbeing during this Pandemic.

[Nutrimuscle-Conseils]

[Nutrimuscle-Conseils]

Polyunsaturated fatty acid biosynthesis pathway and genetics. Implications for interindividual variability in prothrombotic, inflammatory conditions such as COVID-19
Kumar S.D. Kothapalli Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids Articles in Press E-mail Alert - October 1, 2020

Highlights
• Severe COVID-19 is mediated by both a cytokine storm and a thrombotic storm
• HUFA balance in part determines inflammatory and thrombotic potential
• Genetic polymorphisms in the HUFA synthetic pathway define arachidonic acid levels
• HUFA diet/supplements may be particularly important for fast desaturators


COVID-19 symptoms vary from silence to rapid death, the latter mediated by both a cytokine storm and a thrombotic storm. SARS-CoV (2003) induces Cox-2 catalyzing the synthesis, from highly unsaturated fatty acids (HUFA), of eicosanoids and docosanoids that mediate both inflammation and thrombosis. HUFA balance between arachidonic acid (AA) and other HUFA is a likely determinant of net signaling to induce a healthy or runaway physiological response. AA levels are determined by non-protein coding regulatory polymorphisms that mostly affect the expression of FADS1, located in the FADS gene cluster on chromosome 11. Major and minor haplotypes in Europeans, and a specific functional insertion-deletion (Indel), rs66698963, consistently show major differences in circulating AA (>50%) and in the balance between AA and other HUFA (47-84%) in free living humans; the indel is evolutionarily selective, probably based on diet. The pattern of fatty acid responses is fully consistent with specific genetic modulation of desaturation at the FADS1-mediated 20:3→20:4 step. Well established principles of net tissue HUFA levels indicate that the high linoleic acid and low alpha-linoleic acid in populations drive the net balance of HUFA for any individual.

We predict that fast desaturators (insertion allele at rs66698963; major haplotype in Europeans) are predisposed to higher risk and pathological responses to SARS-CoV-2 could be reduced with high dose omega-3 HUFA.

[Nutrimuscle-Diététique]

Traduction de l'étude

Acides gras oméga-3 dans la résilience psychologique et physiologique contre COVID-19
Jane Pei-Chen Chang Prostaglandines, leucotriènes et acides gras essentiels 24 septembre 2020

Points forts
• Ceci est le premier examen sur Omega-3 et COVID-19.
• Augmentation des troubles de l'humeur pendant le COVID-19.
• Les oméga-3 peuvent améliorer les symptômes de l'humeur associés au COVID-19 par immunomodulation.

Alors que les cas infectés de COVID-19 atteignent plus de 20 millions avec plus de 778 000 décès dans le monde, une augmentation des troubles psychiatriques, notamment l'anxiété et la dépression, a été signalée. Les scientifiques du monde entier recherchent de nouvelles thérapies et vaccins pour lutter contre le COVID-19. Il a été suggéré que l'amélioration de l'immunité innée bloque la progression du COVID-19 à des stades précoces, tandis que les acides gras oméga-3 polyinsaturés (AGPI n-3) se sont avérés avoir des effets d'immunomodulation. De plus, il a également été démontré que les AGPI n-3 améliorent les troubles de l'humeur.Par conséquent, de futures recherches sont justifiées pour tester si les AGPI n-3 peuvent avoir le potentiel d'améliorer notre immunité pour contrer l'impact physique et mental du COVID-19.

1. Introduction
Les acides gras polyinsaturés oméga-3 (AGPI n-3), y compris l'acide docosahexaénoïque (DHA) et l'acide eicosapentaénoïque (EPA), sont des acides gras essentiels pour notre cerveau et notre système immunitaire, et ne peuvent être obtenus que par l'alimentation. Plusieurs études ont montré que la carence en AGPI n-3 était associée à plusieurs troubles psychiatriques, notamment le trouble dépressif majeur (TDM) [1], la dépression périnatale [2], le trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité (TDAH) [3] et la démence. [4]. D'autre part, les études interventionnelles avec la supplémentation en AGPI n-3 ont montré le potentiel d'améliorer les résultats cliniques du TDM [5], de la dépression périnatale [6], du TDAH [7], du trouble anxieux [8] et des troubles cognitifs légers [9]. ]; et même prévenir la dépression induite par l'interféron [10]. De plus, un guide pratique récent sur les AGPI n-3 sur le TDM a également été publié par l'International Society for Nutritional Psychiatry Research (ISNPR) [11]. La directive suggérait qu'un entretien clinique est recommandé pour valider les diagnostics cliniques avant la prescription d'AGPI n-3, le rapport EPA / DHA dans la formule doit être supérieur à 2 et la posologie doit être de 1 à 2 g d'EPA net . La directive a en outre souligné que la qualité de la supplémentation affectera l'activité thérapeutique et que les effets indésirables potentiels tels que les affections gastro-intestinales et dermatologiques doivent être étroitement surveillés ainsi que les profils métaboliques. Ainsi, dans la pandémie actuelle, les AGPI n-3 peuvent peut-être servir de nutraceutique potentiel pour prévenir les séquelles neuropsychiatriques associées au COVID-19 telles que la dépression et l'anxiété ou la rechute de la MDE chez les personnes atteintes de TDM pré-pandémique.

2. COVID-19 et troubles psychiatriques
Le COVID-19, jusqu'à présent, a infecté plus de 20 millions de personnes et fait 778219 morts dans le monde (18 août 2020) (https://www.worldometer.info/coronavirus/). Les personnes plus âgées, les habitudes tabagiques, les conditions médicales chroniques et le statut immunodéprimé sont plus susceptibles de contracter le COVID-19 et d'entraîner des complications mortelles [12]. De plus, ceux qui ont survécu à la pandémie, quelle que soit l'infection au COVID-19, peuvent avoir une augmentation de l'anxiété et des troubles de l'humeur [13]. Cette brève revue vise à discuter du rôle potentiel et de l'application des AGPI n-3 dans la lutte contre le COVID-19 à la fois mentalement et physiquement par immunomodulation [14] (Fig. 1).

3. COVID-19, réactions immunitaires, troubles de l'humeur
Les deux premières semaines après l'infection du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV2, le virus responsable du COVID-19) sont cruciales. Le fait que le patient développe des complications graves telles qu'un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) ou une autre défaillance d'organe dépend de l'immunité innée de l'individu et de l'exposition à la charge virale [15]. Si le virus est bloqué avec succès dans les voies respiratoires supérieures et n'atteint pas les poumons, alors l'individu a plus de chance d'avoir une forme plus douce de COVID-19 [15]. Cependant, si le SRAS-Cov-2 atteint les alvéoles, il aura plus de réplications, active la réponse immunitaire adaptative spécifique. Cela peut entraîner une tempête de cytokines interleukine (IL) -6 et une coagulation intravasculaire disséminée (CID), deux causes courantes de décès dans l'infection à COVID-19 [15]. D'autre part, l'IL-6 a été associée à des troubles de l'humeur [16] et a été étudiée comme traitement potentiel des troubles de l'humeur [5].

Le système immunitaire inné reconnaît les modèles moléculaires associés aux agents pathogènes (PAMP) produits lors de l'infection par le SRAS-CoV-2 et activera les voies de signalisation et les facteurs de transcription, y compris le facteur nucléaire κB (NF-κB), la protéine activatrice 1 (AP-1), facteur de réponse à l'interféron 3 (IRF3) et IRF7. NF-κB et AP-1 induiront alors l'expression génétique des cytokines pro-inflammatoires, y compris le facteur de nécrose tumorale (TNF) et IL-1 et des chimiokines, y compris CCL2 et CXCL8. Cependant, le mécanisme dans lequel l'interféron (IFN) -α et l'IFN-β sont utilisés pour supprimer la réplication virale à des stades précoces semble avoir été contourné lors de l'infection par le SRAS-Cov-2, ce qui peut entraîner une réplication virale incontrôlée [17]. Ainsi, le renforcement de l'immunité innée est une étape cruciale pour bloquer la progression du COVID-19. En outre, les cytokines pro-inflammatoires recruteront d'autres cellules immunitaires innées, y compris les macrophages, les neutrophiles et les cellules tueuses naturelles (NK), et conduiront à l'activation de l'immunité adaptative, où les cellules T helper (Th) 1 / Th17 peuvent provoquer des lésions pulmonaires immunopathologiques qui conduisent à la pneumonie [18]; tandis que les cellules B peuvent produire des anticorps spécifiques qui peuvent aider à neutraliser le SRAS-CoV-2 [18]. De plus, il a été suggéré que la fonction lymphocytaire altérée contribue au développement de troubles de l'humeur [19], ce qui a augmenté l'incidence globale pendant la pandémie [13].

4. AGPI N-3, réaction immunitaire, troubles de l'humeur
Les AGPI N-3 et ses métabolites, les médiateurs pro-résolvine (SPM) comprenant les prostaglandines, les leucotriènes, les thromboxanes, les marésines, les protectines et les résolvines (Fig. 1), se sont avérés avoir des fonctions immunomodulatrices [20]. Les AGPI N-3 aident à moduler la migration, augmentent la capacité phagocytotique, diminuent la production de cytokines et les espèces oxydantes réactives (ROS) des cellules immunitaires innées, y compris les macrophages et les neutrophiles [14]. De plus, les AGPI n-3 et ses métabolites favorisent également l'activation des cellules NK et modulent l'activation des cellules T en modifiant l'activation des cellules présentatrices d'antigène (APC, telles que les macrophages ou les cellules dendritiques) et empêchent la différenciation des cellules CD4 + en cellules Th1 [ 14]. En outre, les AGPI n-3 augmentent également la production de cellules B innées, de cellules B1 et d'immunoglobulines (Ig) M par les cellules B, en augmentant le nombre d'APC [14], ce qui peut tout à fait renforcer l'immunité innée. De plus, les AGPI n-3, en particulier l'EPA, ont montré un effet dans le traitement des troubles de l'humeur via la réduction des cytokines pro-inflammatoires, l'altération de l'hypothalamus-hypophyse-surrénalienne (axe HPA) et la modulation de la neurotransmission via des radeaux lipidiques [21]. (Fig. 1).

5. Rôle potentiel des AGPI N-3 dans COVID-19
En résumé, le renforcement de l'immunité de base peut aider à prévenir les issues fatales et les séquelles psychiatriques chez les personnes infectées par le COVID-19 ou à prévenir la rechute de troubles psychiatriques pré-pandémiques. Ainsi, une alimentation saine et équilibrée peut être ce dont nous avons besoin pour améliorer notre immunité, et de futures recherches sont nécessaires pour tester si les AGPI n-3 peuvent être le nutraceutique potentiel pour aider à maintenir notre bien-être mental et physique pendant cette pandémie.

Voie de biosynthèse et génétique des acides gras polyinsaturés. Implications pour la variabilité interindividuelle dans les conditions prothrombotiques et inflammatoires telles que COVID-19
Kumar S.D. Articles sur les prostaglandines, leucotriènes et acides gras essentiels de Kothapalli dans la presse Alerte par courriel - 1er octobre 2020

Points forts
• Le COVID-19 sévère est médié à la fois par une tempête de cytokines et une tempête thrombotique
• L'équilibre HUFA détermine en partie le potentiel inflammatoire et thrombotique
• Les polymorphismes génétiques dans la voie de synthèse HUFA définissent les niveaux d'acide arachidonique
• Le régime alimentaire / les suppléments HUFA peuvent être particulièrement importants pour les désaturateurs rapides


Les symptômes du COVID-19 varient du silence à la mort rapide, cette dernière étant médiée à la fois par une tempête de cytokines et une tempête thrombotique. SARS-CoV (2003) induit Cox-2 catalysant la synthèse, à partir d'acides gras hautement insaturés (HUFA), d'eicosanoïdes et de docosanoïdes qui interviennent à la fois dans l'inflammation et la thrombose. L'équilibre HUFA entre l'acide arachidonique (AA) et d'autres HUFA est un déterminant probable de la signalisation nette pour induire une réponse physiologique saine ou incontrôlable. Les niveaux d'AA sont déterminés par des polymorphismes régulateurs codants non protéiques qui affectent principalement l'expression de FADS1, localisés dans le groupe de gènes FADS sur le chromosome 11. Les haplotypes majeurs et mineurs chez les Européens, et une insertion-délétion fonctionnelle spécifique (Indel), rs66698963, systématiquement montrent des différences majeures dans les AA circulants (> 50%) et dans l'équilibre entre les AA et les autres HUFA (47-84%) chez les humains libres; l'indel est évolutif sélectif, probablement basé sur l'alimentation. Le schéma des réponses des acides gras est parfaitement compatible avec la modulation génétique spécifique de la désaturation à l'étape 20: 3 → 20: 4 médiée par FADS1. Les principes bien établis des niveaux nets de HUFA dans les tissus indiquent que l'acide linoléique élevé et l'acide alpha-linoléique bas dans les populations déterminent l'équilibre net de HUFA pour tout individu.

Nous prévoyons que les désaturateurs rapides (allèle d'insertion à rs66698963; haplotype majeur chez les Européens) sont prédisposés à un risque plus élevé et que les réponses pathologiques au SRAS-CoV-2 pourraient être réduites avec une dose élevée d'oméga-3 HUFA.

[Nutrimuscle-Conseils]

Essential fatty acids and their metabolites in the pathobiology of COVID-19
Undurti ND Nutrition 11 November 2020,

The pandemic of COVID-19 (coronavirus disease 2019) caused by SARS-CoV-2 (Severe acute respiratory syndrome caused by coronary virus-2) could be lethal due to damage to the pulmonary vascular endothelial cells and of other vessels (termed as endotheliopathy), alveolar exudative inflammation and interstitial inflammation, alveolar epithelium proliferation and hyaline membrane formation resulting in respiratory failure due to ARDS. COVID-19 is associated with excess production of pro-inflammatory cytokines interleukin-6 (IL-6), tumor necrosis factor-α (TNF-α) and possibly, other cytokines. COVID-19 affects almost all vital organs in the body.

SARS-CoV-2 virus targets nasal, and bronchial epithelial cells and pneumocytes by the binding of its spike(S) protein to the angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) receptor. SARS-CoV-2 virus uptake is promoted by the type 2 transmembrane serine protease (TMPRSS2) of the host cell that cleaves ACE2 and activates the S protein that assists the coronavirus entry into the host cells [1]. Both ACE2 and TMPRSS2 are expressed by the host target cells. SARS-CoV-2 infects pulmonary capillary endothelial cells inducing inflammatory reaction (endothelialitis) that triggers thrombotic events in various blood vessels.

COVID-19 induces apoptosis of T lymphocytes to cause severe lymphopenia, impairs lymphopoiesis due to a reduction in Bcl-6+ germinal center B cells that correlated with aberrant extrafollicular TNF-α accumulation in the spleen and lymph nodes [2]. Thus high TNF-α levels seen in severe COVID-19 not only causes ‘cytokine storm’ but also suppresses immune response [3, 4]. In this context, the proposals made by Torrinhas et al [5] and Sukkar and Bassetti [6] suggesting the potential beneficial action of parenteral fish oil and induction of ketosis respectively in COVID-19 are rather interesting.

Metabolism of essential fatty acids (EFAs)
Dietary EFAs cis-linoleic acid (LA, 18:2 n-6) and α-linolenic acid (ALA, 18:3 n-3) are metabolized by delta-6-desaturase and delta-5-desaturase and elongases to form γ-linoleic acid (GLA, 18:3 n-6), dihomo-GLA (DGLA, 20:3 n-6) and arachidonic acid (AA, 20:4 n-6) and eicosapentaenoic acid (EPA, 20:5 -3) and docosahexaenoic acid (DHA, 22:6 n-3) respectively. DGLA is the precursor of 1 series prostaglandins (PGs) such as PGE1, whereas AA is the precursor of 2 series of PGs, thromboxanes (TXs) and 4 series leukotrienes (LTs). EPA is the precursor of 3 series PGs, TXs and 5 series LTs. Most of these PGs, TXs and LTs are pro-inflammatory in nature except that 2 series PGs, TXs and 4 series LTs are more potent compared to 3 series PGs, TXs and 5 series LTs with regard to their pro-inflammatory action. Thus, PGE2 is more potent compared to PGE3 in inducing inflammatory events [7].

AA is also the precursor of lipoxin A4 (LXA4), a potent anti-inflammatory compound, whereas anti-inflammatory resolvins of E series are derived from EPA and resolvins of D series, protectins and maresins from DHA. LXA4 inhibits the production of PGE2 and LTs. GLA, DGLA, AA, EPA, DHA, PGE1, PGE2, LXA4, resolvins, protectins and maresins inhibit the production of IL-6 and TNF-α[7]. PGE2 has both a pro- and anti-inflammatory actions. Adequate formation of PGE2 is necessary for optimal amount of inflammation to occur that, in turn, initiates anti-inflammatory events by augmenting LXA4 formation[8], [9]. Thus, AA metabolism is crucial to the inflammatory process. PGE2 and LTs facilitate generation of M1 macrophages (which are pro-inflammatory in nature) whereas GLA, DGLA, AA, EPA, DHA, PGE1, LXA, resolvins, protectins and maresins favor generation of M2 macrophages[10], [11] (which are anti-inflammatory in nature).

Ketogenic diet and its clinical implications
The keto diet is a high-fat, moderate-protein, low-carbohydrate regimen. Keto diet results in production of ketones, which are used as fuel by the body. Keto diet results in faster metabolism, decreased hunger, and more efficient weight loss.

Initially, keto diet was recommended for children with intractable epilepsy though why it is effective is not clear. Ketogenic diet is beneficial for those with type 2 diabetes mellitus, hypertension, and obesity. Sukkar and Bassetti6 proposed that keto diet inhibits M1 macrophages, activates M2 macrophages, enhance type 1 IFN production that is mediated by augmented lactate production and thus, suppresses ‘cytokine storm’ seen in COVID-19.

EFAs and their metabolites in COVID-19
PGE3 and LTs of 5 series formed from EPA are less pro-inflammatory compared to PGE2 and LTs of 4 series formed from AA implying that PGE3 and LTs of 5 series do not trigger inflammation of sufficient degree to initiate inflammation resolution process. Hence, resolvins, protectins and maresins may be inadequate to trigger efficient inflammation resolution process even though they are anti-inflammatory compounds. It is noteworthy that LXA4 generation is enhanced by resolvins[12], [13]. This implies that resolvins, protectins and maresins may enhance the formation of LXA4 to resolve inflammation. This is supported by our studies which showed that LXA4 is more potent than resolvins and protectins in preventing the cytotoxic action of benzo(a)pyrene, streptozotocin and doxorubicin14, 15, 16. AA and LXA4 have potent anti-inflammatory actions by suppressing IL-6 and TNF-α, and expression of NF-κB14, 15, 16, whereas AA enhances LXA4 formation to bring about its anti-inflammatory action.

PGE2 and LXA4 interact with each other to regulate inflammation and its resolution
AA supplementation to animals and humans enhanced its tissue content with no change in PGE2 levels but increased LXA4 formation17, 18, 19. PGE2 suppresses IL-6 and TNF-α production and alters macrophage polarization induced by mesenchymal stem cells (MSCs)[20], [21]. At low concentrations, PGE2 binds to EP4, a high affinity receptor, and enhances the production of IL-23, whereas high PGE2 amounts bind to EP2 receptor to inhibit IL-23 production[22]. Furthermore, PGE2 triggers the production of LXA4 and inhibits LTB4 synthesis by modulating the expression of 5- and 15-lipoxygenases and thus, induces resolution of inflammation[23], [24].

AA is critical for inflammation resolution
A delicate balance is maintained between TH1 (IL-2, IFN-γ) and TH2 cytokines (IL-4, IL-5, IL-10, IL-13) to regulate inflammation. IFN-γ-producing CD4+ TH1 cells and PGE2 are needed to control invading microbial inflammatory stimuli to initiate and maintain the mononuclear inflammatory response. IL-17 (TH17), a pro-inflammatory cytokine, formation is dependent upon IL-23 and PGE2 which induces chemokine expression and recruitment of cells[11]. Once the purpose of inflammatory response is achieved, IL-10, IL-4 and LXA4 are produced to initiate and induce resolution of inflammation[25]. Thus, PGE2 and LXA4 are crucial to initiate and resolve inflammation, respectively.

Resolvin E1 has actions similar to LXA4 and suppresses IL-23 and IL-17 production in addition to its ability to inhibit IL-6 and TNF-α. Resolvin E1 promotes LXA4 production[13], [25] suggesting that a crosstalk occurs between n-3 and n-6 fatty acids’ metabolism.

Conclusions and therapeutic implications
The proposal by Torrinhas et al[5] is interesting but fails to consider the critical role of AA and its products PGE2 and LXA4 in inflammation and its resolution. Resolvins, protectins and maresins are certainly important in the resolution of inflammation11, 12, 13, 14, 15, 16. But the resolution of inflammation would not occur without optimal inflammation in the first place. This is so since PGE2 triggers the production of LXA4 and inhibits LTB4 synthesis by modulating the expression of 5- and 15-lipoxygenases to induce resolution of inflammation23, 24, 25. Furthermore, resolvins enhance the synthesis of LXA412, 13.

Inhibition of 15-PGDH–(15-prostaglandin dehydrogenase, a prostaglandin degrading enzyme) not only enhances PGE2 levels but also increases hematopoietic capacity[26]. Hence, administration of AA, the precursor of PGE2, is expected to augment hematopoiesis in those with COVID-19 who are known to have lymphopenia[27]. This implies that administration of appropriate amounts of AA/PGE2/LXA4 in a timely fashion could be of significant benefit in COVID-19.

Human cells exposed to SARS-Co-V-2 and/or human coronavirus 229E (HCoV-229E), release significant amounts of AA and LA which inactivate the viruses[28], [29]. These results support of our previous proposal30, 31, 32, 33 that AA and other fatty acids may inactivate SARS-CoV-2. Hence, it can be argued that release of inadequate amounts of AA and other fatty acids by infected cells may render SARS-CoV-2 to survive, proliferate and cause COVID-19. Mann et al[34] showed that in severe COVID-19 poor induction of the COX-2 enzyme occurs that may result in suboptimal PGE2 production whereas those with mild COVID-19 showed higher TNF-α and COX-2 expression. COX-2 expression remained low in severe COVID-19 patients throughout intensive care, but levels were restored to normal upon recovery in mild patients. These results suggest that supplementation of AA may enhance COX-2 expression and PGE2 formation that may be of benefit in severe COVID-19. On the other hand, supplementation of EPA/DHA in those with severe COVID-19 may further suppress PGE2 formation that may be unwarranted. Hence, caution need to be exercised in recommending parenteral fish oil as an adjuvant pharmacotherapy in severe COVID-19.

It is known that calorie restriction enhances the activity of desaturases especially delta-6-desaturase and thus, increases the formation of GLA, DGLA, AA, EPA and DHA that may lead to increased formation of LXA4, resolvins, protectins and maresins[35]. But whether such a change occurs with keto diet needs to be confirmed. One of the concerns about employing keto diet in those with COVID-19 is whether there is enough time to see the potential benefits of this diet (since COVID-19 progresses within 10-14 days from mild to severe form) and induction of ketosis that may have some unintended adverse consequences.

It was reported that those who are critically ill due to COVID-19 have much lower levels of cytokines compared to those who have sepsis[36]. In addition, patients with COVID-19 have severe deficiency of vitamin C[37]. Vitamin C enhances PGE1 formation[38], an anti-inflammatory, platelet anti-aggregator and modulator of immune response[39], actions that are remarkably like those of LXA4. Insulin has anti-inflammatory actions[40], [41]. This suggests that administration of adequate amounts of AA/EPA/DHA (in right proportion), vitamin C and insulin may be of significant benefit in COVID-19 and sepsis.

These proposals can be verified by studying whether GLA, DGLA, AA, EPA, DHA, LXA4, resolvins, protectin and maresins can inactivate SARS-CoV-2, measuring activities of desaturases, COX-2 and 5-, 12-, and 15-LOX enzymes and different types of phospholipases in those with COVID-19 and plasma levels of various EFAs and their metabolites in them.

[Nutrimuscle-Conseils]

Parenteral fish oil: An adjuvant pharmacotherapy for coronavirus disease 2019?
Raquel S.Torrinhas Nutrition Volume 81, January 2021, 110900

Highlights
• The death pathway from the coronavirus 2 associated to severe acute respiratory syndrome infection seems to involve a severe inflammatory response.
• ω-3 fatty acids from fish oil have several anti-inflammatory and pro-resolving properties.
• Sole parenteral infusion of pure fish oil emulsion has been proposed as a pharmacotherapy.
• In critically ill patients, this practice was safe and associated with inflammatory relief and better clinical outcomes.
• Here, we suggest this practice be considered as an adjuvant pharmacotherapy for hospitalized patients with coronavirus disease 2019.

The new coronavirus associated with severe acute respiratory syndrome (SARS-CoV-2), surprisingly, does not affect only the lungs. The severe response to SARS-CoV-2 appears to include a “cytokine storm,” which indicates a state of hyperinflammation and subsequent dysfunction of multiple organs and tissues in the most severe cases. This could be the reason why populations at the highest risk for death from the SARS-CoV-2 infection–induced disease (coronavirus disease 2019 [COVID-19]) are those suffering from chronic low-grade inflammation, but prone to hyperinflammation. This includes individuals of advanced age and those with obesity, type 2 diabetes, hypertension, and metabolic syndrome. Inflammation resolution is strongly dependent on lipid mediators, the specialized pro-resolution mediators (SPMs). ω-3 polyunsaturated fatty acids (ω-3 PUFAs) are precursors of very potent SPMs, including resolvins, protectins, and maresins.

Additionally, they are associated with a less aggressive inflammatory initiation, after competing with ω-6 fatty acids for eicosanoid synthesis. Therefore, it makes sense to consider the use of ω-3 PUFAs for clinical management of COVID-19 patients. ω-3 PUFAs may be given by oral, enteral, or parenteral routes; however, the parenteral route favors faster incorporation into plasma phospholipids, blood cells, and tissues.

Here, we discuss these aspects to propose the parenteral infusion of ω-3 PUFAs as adjuvant immunopharmacotherapy for hospitalized patients with COVID-19.

[Nutrimuscle-Diététique]

Traduction de l'étude

Huile de poisson parentérale: une pharmacothérapie adjuvante pour la maladie à coronavirus 2019?
Raquel S.Torrinhas Nutrition Volume 81, janvier 2021, 110900

Points forts
• La voie de la mort du coronavirus 2 associée à une infection du syndrome respiratoire aigu sévère semble impliquer une réponse inflammatoire sévère.
• Les acides gras ω-3 de l'huile de poisson ont plusieurs propriétés anti-inflammatoires et pro-résolvantes.
• L'infusion parentérale unique d'émulsion d'huile de poisson pure a été proposée comme pharmacothérapie.
• Chez les patients gravement malades, cette pratique était sûre et associée à un soulagement inflammatoire et à de meilleurs résultats cliniques.
• Ici, nous suggérons que cette pratique soit considérée comme une pharmacothérapie adjuvante pour les patients hospitalisés atteints de maladie à coronavirus 2019.

Le nouveau coronavirus associé au syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), étonnamment, n'affecte pas uniquement les poumons. La réponse sévère au SRAS-CoV-2 semble inclure une «tempête de cytokines», qui indique un état d'hyperinflammation et un dysfonctionnement ultérieur de plusieurs organes et tissus dans les cas les plus graves. Cela pourrait être la raison pour laquelle les populations les plus exposées au risque de décès par la maladie induite par l'infection par le SRAS-CoV-2 (coronavirus 2019 [COVID-19]) sont celles qui souffrent d'une inflammation chronique de bas grade, mais sujettes à une hyperinflammation. Cela comprend les personnes d'âge avancé et celles souffrant d'obésité, de diabète de type 2, d'hypertension et de syndrome métabolique. La résolution de l'inflammation dépend fortement des médiateurs lipidiques, les médiateurs pro-résolution spécialisés (SPM). Les acides gras polyinsaturés ω-3 (AGPI ω-3) sont des précurseurs de SPM très puissants, y compris les résolvines, les protectines et les juments.

De plus, ils sont associés à une initiation inflammatoire moins agressive, après avoir concurrencé les acides gras ω-6 pour la synthèse des eicosanoïdes. Par conséquent, il est logique d'envisager l'utilisation des AGPI ω-3 pour la prise en charge clinique des patients atteints de COVID-19. Les AGPI ω-3 peuvent être administrés par voie orale, entérale ou parentérale; cependant, la voie parentérale favorise une incorporation plus rapide dans les phospholipides plasmatiques, les cellules sanguines et les tissus.

Ici, nous discutons de ces aspects pour proposer la perfusion parentérale d'AGPI ω-3 comme immunopharmacothérapie adjuvante pour les patients hospitalisés atteints de COVID-19.

[Nutrimuscle-Conseils]

Potential benefits and risks of omega-3 fatty acids supplementation to patients with COVID-19
Marcelo M.Rogero Free Radical Biology and Medicine Volume 156, 20 August 2020, Pages 190-199

Highlights
• Inflammation is critical for COVID-19 patients.
• Omega-3 fatty acids can decrease inflammation.
• Clinical studies must consider omega-3 fatty acids as a co-therapy in COVID-19.

Studies have shown that infection, excessive coagulation, cytokine storm, leukopenia, lymphopenia, hypoxemia and oxidative stress have also been observed in critically ill Severe Acute Respiratory Syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) patients in addition to the onset symptoms. There are still no approved drugs or vaccines. Dietary supplements could possibly improve the patient's recovery. Omega-3 fatty acids, specifically eicosapentaenoic acid (EPA) and docosahexaenoic acid (DHA), present an anti-inflammatory effect that could ameliorate some patients need for intensive care unit (ICU) admission. EPA and DHA replace arachidonic acid (ARA) in the phospholipid membranes. When oxidized by enzymes, EPA and DHA contribute to the synthesis of less inflammatory eicosanoids and specialized pro-resolving lipid mediators (SPMs), such as resolvins, maresins and protectins. This reduces inflammation. In contrast, some studies have reported that EPA and DHA can make cell membranes more susceptible to non-enzymatic oxidation mediated by reactive oxygen species, leading to the formation of potentially toxic oxidation products and increasing the oxidative stress. Although the inflammatory resolution improved by EPA and DHA could contribute to the recovery of patients infected with SARS-CoV-2, Omega-3 fatty acids supplementation cannot be recommended before randomized and controlled trials are carried out.

[Nutrimuscle-Diététique]

Traduction de l'étude

Avantages potentiels et risques de la supplémentation en acides gras oméga-3 chez les patients atteints de COVID-19
Marcelo M.Rogero Free Radical Biology and Medicine Volume 156, 20 août 2020, Pages 190-199

Points forts
• L'inflammation est critique pour les patients atteints de COVID-19.
• Les acides gras oméga-3 peuvent diminuer l'inflammation.
• Les études cliniques doivent considérer les acides gras oméga-3 comme co-thérapie dans le COVID-19.

Des études ont montré qu'une infection, une coagulation excessive, une tempête de cytokines, une leucopénie, une lymphopénie, une hypoxémie et un stress oxydatif ont également été observés chez des patients gravement malades atteints du syndrome respiratoire aigu sévère coronavirus 2 (SRAS-CoV-2) en plus des symptômes d'apparition. Il n'y a toujours pas de médicaments ni de vaccins approuvés. Les compléments alimentaires pourraient éventuellement améliorer le rétablissement du patient. Les acides gras oméga-3, en particulier l'acide eicosapentaénoïque (EPA) et l'acide docosahexaénoïque (DHA), présentent un effet anti-inflammatoire qui pourrait améliorer le besoin d'admission de certains patients en unité de soins intensifs (USI). L'EPA et le DHA remplacent l'acide arachidonique (ARA) dans les membranes phospholipidiques. Lorsqu'ils sont oxydés par des enzymes, l'EPA et le DHA contribuent à la synthèse d'eicosanoïdes moins inflammatoires et de médiateurs lipidiques pro-résolutifs (SPM) spécialisés, tels que les résolvines, les marésines et les protectines. Cela réduit l'inflammation. En revanche, certaines études ont rapporté que l'EPA et le DHA peuvent rendre les membranes cellulaires plus sensibles à l'oxydation non enzymatique médiée par des espèces réactives de l'oxygène, conduisant à la formation de produits d'oxydation potentiellement toxiques et augmentant le stress oxydatif. Bien que la résolution inflammatoire améliorée par l'EPA et le DHA puisse contribuer à la guérison des patients infectés par le SRAS-CoV-2, la supplémentation en acides gras oméga-3 ne peut être recommandée avant la réalisation d'essais randomisés et contrôlés.

[Nutrimuscle-Conseils]

Polyunsaturated fatty acid biosynthesis pathway and genetics. implications for interindividual variability in prothrombotic, inflammatory conditions such as COVID-19
Kumar S.D.Kothapalli Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids Volume 162, November 2020, 102183

Highlights
• Severe COVID-19 is mediated by both a cytokine storm and a thrombotic storm.
• HUFA balance in part determines inflammatory and thrombotic potential.
• Genetic polymorphisms in the HUFA synthetic pathway define arachidonic acid levels.
• HUFA diet/supplements may be particularly important for fast desaturators.

COVID-19 symptoms vary from silence to rapid death, the latter mediated by both a cytokine storm and a thrombotic storm. SARS-CoV (2003) induces Cox-2, catalyzing the synthesis, from highly unsaturated fatty acids (HUFA), of eicosanoids and docosanoids that mediate both inflammation and thrombosis. HUFA balance between arachidonic acid (AA) and other HUFA is a likely determinant of net signaling to induce a healthy or runaway physiological response. AA levels are determined by a non-protein coding regulatory polymorphisms that mostly affect the expression of FADS1, located in the FADS gene cluster on chromosome 11. Major and minor haplotypes in Europeans, and a specific functional insertion-deletion (Indel), rs66698963, consistently show major differences in circulating AA (>50%) and in the balance between AA and other HUFA (47–84%) in free living humans; the indel is evolutionarily selective, probably based on diet. The pattern of fatty acid responses is fully consistent with specific genetic modulation of desaturation at the FADS1-mediated 20:3→20:4 step. Well established principles of net tissue HUFA levels indicate that the high linoleic acid and low alpha-linoleic acid in populations drive the net balance of HUFA for any individual.

We predict that fast desaturators (insertion allele at rs66698963; major haplotype in Europeans) are predisposed to higher risk and pathological responses to SARS-CoV-2 could be reduced with high dose omega-3 HUFA.

[Nutrimuscle-Diététique]

Traduction de l'étude

La voie de biosynthèse et génétique des acides gras olyinsaturés. implications pour la variabilité interindividuelle dans les conditions prothrombotiques et inflammatoires telles que COVID-19
Kumar S.D. Kothapalli Prostaglandines, leucotriènes et acides gras essentiels Volume 162, novembre 2020, 102183

Points forts
• Le COVID-19 grave est médié à la fois par une tempête de cytokines et une tempête thrombotique.
• L'équilibre HUFA détermine en partie le potentiel inflammatoire et thrombotique.
• Les polymorphismes génétiques dans la voie de synthèse HUFA définissent les niveaux d'acide arachidonique.
• Le régime alimentaire / les suppléments HUFA peuvent être particulièrement importants pour les désaturateurs rapides.

Les symptômes du COVID-19 varient du silence à la mort rapide, cette dernière étant à la fois médiée par une tempête de cytokines et une tempête thrombotique. SARS-CoV (2003) induit Cox-2, catalysant la synthèse, à partir d'acides gras hautement insaturés (HUFA), d'eicosanoïdes et de docosanoïdes qui interviennent à la fois dans l'inflammation et la thrombose. L'équilibre HUFA entre l'acide arachidonique (AA) et d'autres HUFA est un déterminant probable de la signalisation nette pour induire une réponse physiologique saine ou incontrôlable. Les niveaux d'AA sont déterminés par des polymorphismes régulateurs codant non protéiques qui affectent principalement l'expression de FADS1, situé dans le groupe de gènes FADS sur le chromosome 11. Les haplotypes majeurs et mineurs chez les Européens, et une insertion-délétion fonctionnelle spécifique (Indel), rs66698963, montrent systématiquement des différences majeures dans les AA circulants (> 50%) et dans l'équilibre entre les AA et les autres HUFA (47–84%) chez les humains libres; l'indel est évolutif sélectif, probablement basé sur l'alimentation. Le schéma des réponses des acides gras est parfaitement compatible avec la modulation génétique spécifique de la désaturation à l'étape 20: 3 → 20: 4 médiée par FADS1. Les principes bien établis des niveaux nets de HUFA dans les tissus indiquent que la teneur élevée en acide linoléique et la faible teneur en acide alpha-linoléique dans les populations déterminent l'équilibre net de HUFA pour tout individu.

Nous prévoyons que les désaturateurs rapides (allèle d'insertion à rs66698963; haplotype majeur chez les Européens) sont prédisposés à un risque plus élevé et que les réponses pathologiques au SRAS-CoV-2 pourraient être réduites avec une dose élevée d'oméga-3 HUFA.

[Nutrimuscle-Conseils]

Blood omega-3 fatty acids and death from COVID-19: A Pilot Study
Nathan L. Tintle, medrxiv January 08, 2021.

Very-long chain omega-3 fatty acids (EPA and DHA) have anti-inflammatory properties that may help reduce morbidity and mortality from COVID-19 infection. We conducted a pilot study in 100 patients to test the hypothesis that RBC EPA+DHA levels (the Omega-3 Index, O3I) would be inversely associated with risk for death by analyzing the O3I in banked blood samples drawn at hospital admission. To have adequate power (>80%) in this pilot study, we pre-specified a significance level of 0.10. Fourteen patients died, one of 25 in quartile 4 (Q4) (O3I ≥5.7%) and 13 of 75 in Q1-3. After adjusting for age and sex, the odds ratio for death in patients with an O3I in Q4 vs Q1-3 was 0.25, p=0.07. Thus, we have suggestive evidence that the risk for death from COVID-19 was lower in those with the highest O3I levels. These preliminary findings need to be confirmed in larger studies.

[Nutrimuscle-Conseils]

[Nutrimuscle-Diététique]

Traduction de l'étude

Acides gras oméga-3 sanguins et mort du COVID-19: une étude pilote
Nathan L. Tintle, medrxiv 8 janvier 2021.

Les acides gras oméga-3 à très longue chaîne (EPA et DHA) ont des propriétés anti-inflammatoires qui peuvent aider à réduire la morbidité et la mortalité dues à l'infection au COVID-19. Nous avons mené une étude pilote chez 100 patients pour tester l'hypothèse selon laquelle les niveaux de RBC EPA + DHA (l'indice oméga-3, O3I) seraient inversement associés au risque de décès en analysant l'O3I dans des échantillons de sang en banque prélevés à l'admission à l'hôpital. Pour avoir une puissance adéquate (> 80%) dans cette étude pilote, nous avons pré-spécifié un niveau de signification de 0,10. Quatorze patients sont décédés, un sur 25 dans le quartile 4 (Q4) (O3I ≥ 5,7%) et 13 sur 75 dans Q1-3. Après ajustement en fonction de l'âge et du sexe, le rapport de cotes de décès chez les patients ayant une O3I au T4 vs Q1-3 était de 0,25, p = 0,07. Ainsi, nous avons des preuves suggérant que le risque de décès par COVID-19 était plus faible chez les personnes ayant les niveaux d'O3I les plus élevés. Ces résultats préliminaires doivent être confirmés dans des études plus larges.

[Nutrimuscle-Conseils]

Blood omega-3 fatty acids and death from COVID-19: A Pilot Study
Arash Asher Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids Articles in Press E-mail Alert - January 21, 2021

HIGHLIGHTS
• Nutrition-based interventions to reduce COVID-19 morbidity/mortality are needed.
• The Omega-3 Index (O3I) was measured in banked blood from 100 COVID-19 patients.
• Risk for death was analyzed as a function of quartiles (Q) of the O3I.
• Patients in Q4 (O3I ≥ 5.7%) vs. Q1-3 were 75% less likely to die (p=0.07).
• These pilot data suggest that a higher O3I may lower risk for death from COVID-19.

Very-long chain omega-3 fatty acids (EPA and DHA) have anti-inflammatory properties that may help reduce morbidity and mortality from COVID-19 infection. We conducted a pilot study in 100 patients to test the hypothesis that RBC EPA+DHA levels (the Omega-3 Index, O3I) would be inversely associated with risk for death by analyzing the O3I in banked blood samples drawn at hospital admission.

Fourteen patients died, one of 25 in quartile 4 (Q4) (O3I ≥5.7%) and 13 of 75 in Q1-3. After adjusting for age and sex, the odds ratio for death in patients with an O3I in Q4 vs Q1-3 was 0.25, p=0.07. Although not meeting the classical criteria for statistical significance, this strong trend suggests that a relationship may indeed exist, but more well-powered studies are clearly needed.